Текст книги "Вот холера! История болезней от сифилиса до проказы"

Не только рак шейки матки

С момента открытия Харальда цур Хаузена прошло уже более 40 лет. Давайте познакомим вас с основными фактами о вирусе папилломы человека, которые известны на сегодняшний день. Эти факты автор главы подсмотрел в докладе «Основные факты о вирусе папилломы человека» сотрудника Международного агентства по изучению рака Виталия Смелова на очередном онкологическом форуме «Белые ночи», который прошел в Санкт-Петербурге летом 2019 года. От себя добавим, что такие вот доклады, когда практикующих врачей знакомят с неким самым свежим срезом знаний, накопленных современной наукой, чрезвычайно нужны и полезны. И жаль, что они пока что так редки в России.

Правильно говорить о папилломавирусах человека. В 1971 году был зарегистрирован единый вид Human papilloma virus, на апрель 2019 года было известно 226 типов вируса (и секвенировано еще 360 предполагаемых типов).

HPV – ДНК-вирусы с двойной цепочкой ДНК (напомним, что вирусы бывают как двуцепочечные, так и одноцепочечные, кроме этого, есть большой массив РНК-вирусов).

Вирус папилломы человека передается преимущественно половым путем. Большинство людей инфицированы или были инфицированы ВПЧ. Однако значительная часть заболеваний преходяща – они длятся от 6 до 24 месяцев.

Пока известно 13 типов высокорисковых в онкологическом плане типов вируса – 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Обращают внимание также на тип 6.

Разные вакцины защищают от разных типов вируса: бивалентная от типов 16 и 18, квадривалентная – от 16, 18, 11 и 6. Существует также нонавалентная вакцина, «покрывающая» девять типов.

Вирусы папилломы человека вызывают не только рак шейки матки. Конечно, практически 100 % рака шейки матки вызвано им, но еще он ответственен за рак ануса у женщин и мужчин, рак влагалища и рак пениса. В последних – не за каждый случай, но иногда за более чем половину.

Девять лет назад удалось доказать связь вируса папилломы человека с развитием плоскоклеточного рака рта и глотки (орофарингеальный рак).

В наиболее изученном случае ВПЧ-рака – рака шейки матки – существует три стадии развития заболевания: ВПЧ-инфекция, предраковое состояние и собственно рак. Только последняя стадия необратима (даже из предрака можно вернуться к состоянию здорового человека).

Нет доказательств того, что ВПЧ-вакцинация предотвращает возникновение орофарингеального рака.

Зато рак шейки матки при помощи вакцинирования можно полностью победить. В мае 2018 года ВОЗ призвала к уничтожению этого заболевания на всей планете. По расчетам ученых, скрининг и должный уровень вакцинации могут привести к исчезновению рака шейки матки уже в этом веке.

Правда, если есть вакцины – появляются и антивакцинаторы. Мы уже подробно писали про историю с аферой Уэйкфилда в главе про краснуху. С прививкой против вируса папилломы человека случилась похожая история. За несколько дней до сдачи книги в издательство пришла очень характерная новость. Из журнала Journal of Toxicology and Environmental Health редакция отозвала статью о связи между распространением вакцины против ВПЧ в США и снижением рождаемости. Причина традиционна – махинации с подборкой данных, проблемы со статистикой, причем, судя по всему – намеренные, поскольку автор, Гейл Делонг, оказалась не только не медиком (она – профессор экономики и финансов в Городском университете Нью-Йорка), но и антипрививочницей – а, значит, предвзятой в своих выводах и суждениях. Неудивительно, что статистика вместо заявленных восьми миллионов американок включала в себя 118 привитых и 582 непривитых женщин, при этом не нормированных на уровень образования, место работы, степень дохода и так далее, то есть не были учтены те факторы, которые тоже весьма влияют на желание и возможность женщины рожать.

Литература

Secher К., The Danish cancer researcher Johannes Fibiger professor in the university of Copenhagen, Cph. – L., 1947

Gluud, C N (1998). “[Centenary of Fibiger’s controlled clinical trial]”. Ugeskrift for Læger (published 14 December 1998). 160 (51): 7407–8.

Hrobjartsson, A.; Gotzsche, P. C; Gluud, C. (1998). “The controlled clinical trial turns 100 years: Fibiger’s trial of serum treatment of diphtheria”. BMJ. 317 (7167): 1243–1245. doi:10.1136/bmj.317.7167.1243

Fibiger, J.; Ditlevsen, H. (1914). “Contributions to the biology and morphology of Spiroptera (Gongylonema) neoplastica n. sp”. Mindeskrift i Anledning af Hundredaaret for Japetus Steenstrups Fødsel. 25 (1–28)

Fibiger, J. (1919). “On Spiroptera carcinomata and their relation to true malignant tumors; with some remarks on cancer age”. The Journal of Cancer Research. 4 (4): 367–387. doi:10.1158/jcr.1919.367

Rous, Peyton (1910). “A Transmissible Avian Neoplasm (Sarcoma of the Common Fowl)”. Journal of Experimental Medicine. 12 (5): 696–705. doi:10.1084/jem.12.5.696

Rous, Peyton (1911). “A Sarcoma of the Fowl Transmissible by an Agent Separable from the Tumor Cells”. Journal of Experimental Medicine. 13 (4): 397–411. doi:10.1084/jem.13.4.397

M Dürst; L Gissmann; H Ikenberg; H zur Hausen (1983-06-01). “A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions”. PNAS. 80 (12): 3812–3815. doi:10.1073/pnas.80.12.3812

Boshart, M; Gissmann, L; Ikenberg, H; Kleinheinz, A; Scheurlen, W; Hausen, H (1984). “A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer” (PDF). EMBO J. 3 (5): 1151–7. doi:10.1002/j.1460–2075.1984.tb01944.x

Gayle DeLong (2018) A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who received a human papillomavirus vaccine injection, Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, 81:14, 661–674, DOI: 10.1080/15287394.2018.1477640

Statement of Retraction: [A lowered probability of pregnancy in females in the USA aged 25–29 who received a human papillomavirus vaccine injection], Journal of Toxicology and Environmental Health, Part A, DOI: 10.1080/15287394.2019.1669991

11.0. Сифилис

Сифилис – хроническое системное венерическое заболевание, которое вызывается спирохетой Treponema pallidum и поражает кожу, слизистые оболочки, кости и нервную систему. Инкубационный период первичного сифилиса длится от нескольких суток до шести недель (средний срок – три недели). Сама болезнь делится на четыре стадии: инкубационный сифилис, первичный, вторичный и третичный. Кроме этого, бывает конгенитальная (врожденная) форма заболевания. Первичная форма характеризуется появлением твердых шанкров, вторичный развивается через 9–10 недель и характеризуется уже характерной сыпью и поражением нервной системы, третичный сифилис возникает при нелеченном вторичном и приводит к поражению костей, внутренних органов и мозга (нейросифилис). Сифилис по-прежнему очень распространен, им болеет примерно полпроцента населения Земли (2012 год).

Фауст

Что там белеет? говори.

Мефистофель

Корабль испанский трехмачтовый,

Пристать в Голландию готовый:

На нем мерзавцев сотни три,

Две обезьяны, бочки злата,

Да груз богатый шоколата,

Да модная болезнь: она

Недавно вам подарена.

Фауст

Все утопить.

Узнали придуманную молодым Александром Пушкиным в 1825 году сцену из Фауста (у Гете ее нет), ее финал? Удивительно, но даже в столь юном возрасте великий русский поэт уже старался соответствовать исторической истине: ведь исторический Фауст, о котором слагались легенды, дошедшие до Гете, родился около 1481 года. И во времена Пушкина все считали, что болезнь Купидона, или сифилис, или люэс, завезли в Европу испанцы из Америки. Но давайте обо всем по порядку.

История люэса

В науке до сих пор борются две теории происхождения сифилиса.

Одна из них бытовала и в науке, и в искусстве давно. Пушкина вы читали выше, а вот вам цитата из вольтеровского «Кандида»: «О мой дорогой Кандид, вы знали Пакету, хорошенькую служанку высокородной баронессы; я вкушал в её объятиях райские наслаждения, и они причинили мне адские страдания, которыми, вы видите, я измучен. Она была заражена; от этого, может быть, она уже умерла. Пакета получила этот подарок от одного очень ученого францисканского монаха, который доискался источника заразы: она у него была от старой графини, а та её получила от кавалерийского капитана, который был обязан ею одной маркизе, та получила её от пажа, а паж от иезуита, который, будучи послушником, получил ее по прямой линии от одного из сотоварищей Колумба».

Другими словами, согласно этой теории, считается, что сифилис зародился в Америке и был привезен оттуда экспедицией Христофора Колумба.

Вторая теория, опираясь на некоторые литературные свидетельства и археологические находки, говорит, что болезнь существовала в Европе еще до нашей эры. Какие-то ученые находят симптомы сифилиса в текстах Гиппократа, кто-то видит повреждения костей, характерные для этой болезни, у погибших жителей Помпеи. Наверное, самым сильным доказательством, стали опубликованные в 2015 году данные об останках шестилетнего ребенка, найденных в 40 милях от Вены. На этих датированных XIV веком костях (в особенности – черепе) действительно видны повреждения, характерные для тех, что оставляет врожденная (конгенитальная) форма сифилиса. Но, конечно, «железное» доказательство – ДНК самой бледной трепонемы доколумбовой эпохи – пока не найдено.

К слову, есть и третья теория, которой мало кто придерживается, но о которой будет справедливо упомянуть. Согласно ей, сифилис вообще вышел из Африки. Так это, или иначе, но до конца XV века в Европе эту болезнь как болезнь не знали, и эпидемий сифилиса, судя по всему, не было. На самом деле, можно увязать все эти три теории: в 2008 году вышла статья, которая показывает родство «наших» трепонем с трепонемами из Америки на основе ДНК-анализа. По мнению авторов этой работы, то, что в средневековье находят скелеты с повреждениями от сифилиса, тоже можно объяснить: эти люди были поражены другой трепонемой, которая не передается половым путем, и как раз пришла из Африки.

…В тот момент, когда в 1495 году Неаполь сдался войскам Карла VIII Любезного из династии Валуа, никто не понимал, что именно этот факт послужил началом первой в истории эпидемии сифилиса в Европе. Захватчик умер через три года, ударившись головой о слишком низкий косяк двери (нет, это не шутка), а сифилис завладел Европой. Поскольку войска, захватившие город, были французскими, название болезнь получила соответствующее. Быстрое распространение болезни было связано с тем, что наемники, служившие в ней, а также проститутки, которые были при армии, жили по всей Европе. После победы они вернулись домой, и… Что было дальше понятно.

К слову, в наших краях (а точнее, на территории бывшего СССР) болезнь появилась уже через два года. Вот что мы читаем в Хронике Быховца: «В лето от сотворения мира семь тысяч пятое, а после рождества Христова тысяча четыреста девяносто седьмое собрал король польский Альбрехт великое множество своего войска и со всеми силами Польского королевства, изготовившись и вооружившись, пошел на конях против молдавского воеводы Стефана… В том же году в Литовской земле был большой голод и стали распространяться среди людей французские болезни».

Что такое «френчь» на Руси узнали весьма быстро. Откуда же появилось современное название?

Виной всему популяризаторы. Точнее – первый популяризатор этой болезни, падуанский поэт, врач и астроном Джироламо Фракасторо, который в 1530 году выпустил свое произведение Syphilis sive morbus gallicus. То есть «Сифилис, или Французская болезнь». Для лучшей доходчивости оно было изложено не в форме научного трактата, а в форме поэмы-пасторали, в которой античный свинопас Сифил (любитель свиней: σῦς – свинья, φίλος – любовь) нахамил богам, заявив, что у земных царей свиней-то побольше будет, да и вообще они покруче. Боги, естественно, обиделись и по-античному извращенно наказали пастушка, наслав на него новую болезнь, которая покрыла его тело язвами. В произведении на самом деле рассказывались все сведения о сифилисе, которыми обладала медицина того времени, и оно ушло «в народ», сделав поэта-медика крайне популярным. К слову, Фракасторо стал одним из теоретиков контагиозности, заразности заболеваний, написав трактат «О контагии, о контагиозных болезнях и лечении».

Знаменитый Лев Африканский посвятил ему свою книгу «Африка – третья часть света» со словами: «В медицине вы открыли причины заразных болезней и наилучшие и превосходные лекарства от них, – я уже не говорю о вашей божественной поэме «De Syphilide», которая хотя и была написана вами в юности и развлечения ради, тем не менее настолько полна прекрасными философскими и медицинскими идеями, так блестяще воплощена в божественных мыслях и так украшена разнообразными поэтическими цветами, что люди нашего времени, не сомневаясь, приравнивают ее к античной поэзии и относят к таким произведениям, которые достойны жизни и чтения в течение бесчисленных столетий».

Второе же «международное» название заболевания, «люэс», указывает на то, что сифилис – это заразное заболевание. Lues на латыни и значит «зараза».

Поскольку сифилис передается половым путем и поначалу никак не проявляет себя, он распространялся очень быстро, и активнее всего (если говорить об известных людях) среди деятелей культуры. Анри Тулуз-Лотрек, Ги де Мопассан, Эрнст Теодор Хоффман, Гюстав Флобер, Фридрих Ницше, Эдуард Мане, Поль Гоген, Людвиг ван Бетховен, Вольфганг Амадей Моцарт, Никола Паганини, Роберт Шуман болели сифилисом или даже умерли от него. Известному гангстеру Аль Капоне сифилис диагностировали в тюрьме, и когда он вышел оттуда, нейросифилис «довел» его до уровня интеллекта 12-летнего ребенка.

Оставил сифилис свой след и в самом искусстве. Уже в 1495 году появилась знаменитая гравюра Альбрехта Дюрера, изображающая человека, изъязвленного люэсом. Правда, тогда полагали, что причина в том, что «так звезды сошлись», поэтому на гравюре много астрологических символов.

Когда мы говорим о врожденном или конгенитальном сифилисе, у нас есть прекрасный наглядный пример, описанный (или, в данном случае, скорее «написанный») великим Рембрандтом.

В 1665 году маститый художник написал портрет 25-летнего юноши, который был вторым сыном известного художника Ренье де Лересса – Герарда, который и сам стал весьма достойным художником. С портрета на нас смотрит человек с уже «проваленным» носом. Да, он уже родился, инфицированный бледной трепонемой. Увы, сифилис отнял у талантливого художника и иллюстратора, блестяще знающего анатомию (к слову, анатомический атлас Anatomia Humani Corporis голландского анатома Годфрида Бидлоо иллюстрировал именно он) способность творить: к 50 годам бледная трепонема добралась до зрительной коры и ослепила художника.

До открытий, сделанных в XX веке, распространение заболевания было огромным. Об его уровне в начале XX века в России (да и, пожалуй, в Европе) может свидетельствовать такая статистика: в армии в 1904 году 9,76 % личного состава болело сифилисом, а в 1907 – 19,79 %!

Но и сейчас люэса очень много. В некоторых регионах – например, в Черной Африке (все то, что южнее Сахары), на врожденный сифилис приходится пятая часть младенческой смертности! С 2000-х годов в Европе, Соединенном Королевстве, Австралии и США снова начинается рост заболеваемости сифилисом.

Но как же человечество узнало, что вызывает сифилис и как его лечить?

В поисках бледной трепонемы

Нужно сказать, что изучение сифилиса надолго затруднил в высшей степени примечательный персонаж – шотландский хирург Джон Хантер. Он действительно был великим хирургом, говорят, что именно он стал прототипом доктора Дулиттла и возможным «дедушкой» доктора Айболита. Но даже великие заблуждаются.

Хантер считал, что сифилис и еще одно заболевание, передающееся половым путем, гонорея (возможно, мы расскажем о ней в продолжении «Чумы» и «Холеры») вызываются одним и тем же возбудителем, и вознамерился доказать это героическим экспериментом: в 1767 году взял больного с гонореей, обмакнул в гонорейный гной иглу, и уколол себя в головку полового члена и в крайнюю плоть. А потом радостно размахивал (мы очень надеемся, что фигурально, а не буквально) перед коллегами результатами этого эксперимента: твердым шанкром на половом члене (по французски chancre – язвочка). Простим азартного ученого, его желание всегда и во всем быть правым наказало его очень давно: Хантер умер от сердечного приступа во время спора со студентами.

Для того чтобы доказать, что пациент Хантера просто-напросто болел сразу двумя заболеваниями (а при распутной половой жизни это ой как бывает, особенно в эпоху без латексных презервативов), французскому венерологу Филиппу Рикору пришлось поставить эксперимент, который ни один комитет по этике сейчас бы не разрешил. В 1830-х годах он заразил 700 приговоренных к смерти сифилисом и 667 – гонореей. И только это смогло показать сторонникам Хантера, что это – разные болезни, и от больного сифилиса можно заразиться только сифилисом и только им. Не самый человечный эксперимент, но, признаемся, по сравнению с «экспериментом Таскиги» и Гватемальским экспериментом, которые провели ученые из США, это был детский лепет. Но об этом чуть позже.

Возбудителя люэса искали долго. Успех улыбнулся в 1905 году двум ученым, микробиологу и дерматологу, работавшим в берлинской клинике Шарите. Более известным и «сильным» ученым был зоолог и микробиолог Фриц Шаудин, немец литовского происхождения. Он к тому времени уже прославился своими работами по сонной болезни, подтверждением работ Рональда Росса и Джованни Баттисты Грасси, а также изучением амебной дизентерии. Эрик Хоффман к тому времени подобной славы не имел. Именно эти специалисты смогли выделить из папулы (вид сыпи, бесполостной узелок на коже) на вульве больной с сифилисом странного микроба в форме спиральки. Они назвали его бледной трепонемой, Treponema pallidum. Это грамотрицательная бактерия из порядка спирохет.

К сожалению, если Хоффман прожил 91 год, скончавшись в 1959 году и пережив обе мировые войны, то Шаудин умер на следующий год – от амебной дизентерии, которую он изучал, и, вероятно, заразился ей во время экспериментов. Ему не было еще и 35. Трагическая ирония судьбы: ученик, друг и научный наследник Шаудина, воспитывавший его детей после смерти учителя, Станислав Провачек откроет возбудителя тифа и погибнет от него же.

Через год после открытия возбудителя, появился и первый способ диагностики. И тоже в Германии. Известные ученые Август Вассерман, Юлиус Цитрон и Альберт Нейссер, работавшие в Институте инфекционных заболеваний Роберта Коха разработали реакцию, как сейчас правильно говорить, на антифосфолипидные антитела к трепонеме. Так появилась знаменитая реакция Вассермана, которая в своем оригинальном виде практически не используется, однако по-прежнему все анализы на сифилис подчас называют именно так.

Соперник Мечникова и «волшебная пуля»

Бороться с сифилисом было очень трудно. И первый ход здесь сделал человек, получивший Нобелевскую премию совсем за другое. В своей книге «Нобелиаты: путь к успеху. 1901–1910» мы писали о том, как соперник Мечникова Пауль Эрлих мечтал о «волшебной пуле» против болезней и получил Нобелевскую премию по физиологии или медицине 1908 года.

Мысль о «волшебной пуле» долго не покидала исследователя. Со своим ассистентом, японцем Сахаширо Хата, он перепробовал более 500 разных красителей, ожидая найти эффективное средство против трипаносомы – возбудителя сонной болезни.

Однажды, листая очередной химический журнал, он наткнулся на интересный препарат против заболевания – атоксил, или (в переводе с латинского) «неядовитый», который, как говорили авторы, прекрасно избавлял больных от их недуга. Самостоятельно изучив препарат, ученые пришли к выводу, что название лгало. Атоксил, содержащий в своем составе мышьяк, обладал колоссальным токсическим действием на зрительный нерв, помогая больным выздоравливать, но отбирая у них при этом зрение. Несколько лет потратили исследователи, прежде чем нашли более-менее эффективный и не такой токсичный аналог – арсенофенилглицин.

А когда Хоффман и Шаудин в 1905 году определили, что сифилис вызывается специфическим микробом, бледной спирохетой, очень похожим по строению на трипаносому, Эрлих начал искать «волшебную пулю» против него. Все это привело к созданию в 1909 году из атоксила вещества № 606 (он и правда оказался 606-м по счету из проверенных мышьякорганических препаратов), которое назвали арсфенамином или сальварсаном. Кстати, подлинную структуру его удалось установить только в следующем тысячелении: Эрлих предполагал, что его структура димерна, но масс-спектрометрические исследования 2005 года показали, что «препарат 606» оказался смесью тримера и пентамера.

В первых же клинических испытаниях, проведенных в Магдебургском госпитале, вещество показало высокую эффективность против сифилиса. Таким образом, сальварсан стал первым в истории медицины препаратом химиотерапии. Об открытии средства от сифилиса Эрлих объявил в 1910 году, и препарат сразу же начал свое путешествие по миру: например, в том же году его уже применяли в России. Впрочем, быстро выяснилось, что если дать пациенту недостаточно сальварсана, то бледная спирохета быстро вырабатывает к нему иммунитет. Так, Эрлих попутно открыл и лекарственную устойчивость, и создал новый препарат, более эффективный, – неосальварсан.

Здесь нужно упомянуть еще об одном открытии, которое Эрлих совершил во время работы над сальварсаном. Оно задало фармакологам задачу, не решенную адекватно до сих пор. Эрлих вводил в лабораторных животных токсичные красители. Вскрывая тела, он видел, что окрашиваются все ткани, кроме мозга. Поначалу он решил, что, поскольку мозг в основном состоит из липидов, они просто не прокрашиваются.

Последующие опыты показали, что если ввести краситель в кровь, то максимум, что он способен окрасить, – это так называемые хориоидальные сосудистые сплетения желудочков головного мозга, но дальше ему путь закрыт. Но если ввести краситель в спинно-мозговую жидкость, выполнив люмбальную пункцию, то мозг окрашивался, а вот остальное тело – нет. Стало ясно, что между кровью и центральной нервной системой существует некая преграда, которую многие вещества преодолеть не могут. Так был открыт гематоэнцефалический барьер, защищающий наш мозг от микроорганизмов и токсинов и ставший головной болью неврологов, которые пытаются лечить рак мозга. Именно гематоэнцефалический барьер не пускает химиотерапию к опухолям в голове.

Однако тут есть свои «но». Дело в том, что Эрлих в своих рассуждениях пошел по правильному пути, но вот привели они его к неправильным выводам. Он решил, что краситель из вен не попадает в мозговую ткань просто потому, что не имеет сродства к венам, и это оказалось в корне неверным. Последующие эксперименты с инъекцией токсинов (например, желчных кислот) прямо вглубь белого вещества, после чего нейротоксическая кома развивалась почти мгновенно, привели к появлению термина Blut-Hirn-Schranke («перегородка между кровью и мозгом»).

До готовой концепции ГЭБ оставалась самая малость, и сделала этот последний шаг Лина Штерн. Она создала уникальную методику по введению веществ прямо в четвертый желудочек мозга крыс, так чтобы при этом они оставались живыми, и можно было наблюдать за диффузией вещества. А в 1918 году вышла статья о защитном барьере между мозгом и кровяным руслом, переросшая к 1921 году в обзор и сообщение в Женевском медицинском обществе, где впервые и прозвучал термин «гематоэнцефалический барьер». Однако, это уже совсем другая история…