Текст книги "Вот холера! История болезней от сифилиса до проказы"

Путь к вакцине

Какой шаг исследователи делают следующим после того, как находят возбудителя? Правильно – пытаются создать лекарство и вакцину. В самом начале XX века после весьма смелого заявления Лёффлера в участии стрептококка все еще сомневались, но появлялось все больше доказательств, что именно этот микроорганизм вызывает столь характерную сыпь и прочие клинические проявления скарлатины. Как часто водится, русская и английская литература расходятся в показаниях о том, кто из ученых стал первым среди «судей», вынесших микробу приговор абсолютной вины.

Иностранные источники упорствуют, что связь между стрептококками и скарлатиной достоверно подтвердила знаменитая супружеская пара Дик, и случилось сие событие в начале 1900-х годов. Однако, если мы внимательно приглядимся к биографиям Джорджа и Глэдис, то заметим, что свои исследования они проводили во время Первой мировой войны и только в 1923 году смогли объяснить причину заболевания, выделив токсин, продуцируемый штаммом бактерий Streptococcus, а чуть позже создать и антитоксин для лечения, а также нетоксичную вакцину для иммунизации.

О Диках мы еще вспомним, а пока обратимся за показаниями к «другой стороне». О русских микробиологах на Западе известно гораздо меньше. Тем не менее нужно отметить, что действительно первым человеком, который реально смог выделить токсин стрептококка (эритротоксин), а затем предложил иммунизировать лошадей для того, чтобы создать антитоксическую сыворотку, стал именно наш соотечественник Иван Савченко.

Возможно, мы бы не узнали о нем, если бы профессор кафедры общей патологии медицинского факультета Киевского университета Никанор Хржонщевский, между прочим, основатель первой кафедры гистологии на Украине, устроил первокурснику нагоняй, застав того в лаборатории за несанкционированным просмотром гистологических препаратов под микроскопом. Рановато было юному медику интересоваться гистологией. Однако профессор понял все правильно и умел разглядывать звезды на ночном небе. Серьезных санкций в итоге не последовало; более того, талантливый и любопытный молодой человек даже получил хороший микроскоп и проработал в гистологии до окончания университетского курса.

И даже здесь не обошлось без вмешательства Его Величества Случая. Продолжая работать в лаборатории, он попал под влияние харизмы Ильи Мечникова, который посетил с коротким визитом Киевский университет. Речи будущего нобелевского лауреата о современной медицинской науке и прозрачных личинках морских звезд, которые открыли дорогу к теории иммунитета, так вдохновили юного исследователя, что недолго думая он подает заявку на заграничную командировку, намереваясь приехать в Институт Пастера и всему научиться под руководством самого Мечникова. И он ее получает!

Блестящая научная карьера начинается после возвращения в Россию – сразу на место заведующего кафедрой общей патологии Казанского университета. Савченко берется за возвратный тиф (о нем в отдельной главе), который становится его верным союзником и помогает открыть двухфазную природу фагоцитарной иммунной защиты, проходящей по законам физической химии. Кроме того, они с товарищем в лучших традициях увлеченных ученых героически испытывают на себе вакцину против холеры. Per os (через рот) – впервые для кишечных инфекций. И показывают, что подобное введение для этого типа инфекций весьма оправдано.

Скарлатина, как одна из частых, но пока не до конца ясных детских патологий, против которой пока не было иммунизации, привлекла внимание Ивана Григорьевича в 1904 году. Нет, попытки были, еще в 1903 году, когда талантливый мюнхенский ученый Хуго Шоттмюллер продемонстрировал, как патогенные стрептококки разрушили эритроциты (гемолиз) в чашке с питательной средой – кровяным агаром. Тогда же Шоттмюллер разделил их по этому умению на три группы (гемолитические, негемолитические, промежуточные), и в то же время предпринял первую попытку иммунизации против скарлатины, впрочем, не слишком успешную.

Вероятно, неудача постигла исследователя потому, что ему не удалось получить чистый токсин. В отличие от Савченко, который берется разрешить проблему, «достает» эритротоксин и запускает «живые фермы» в виде лошадей по производству антитоксина. Действие первой антитоксической противоскарлатинозной лечебной сыворотки, изготовленной в Казанском бактериологическом институте, он проверил на маленьких пациентах педиатрической клиники университета. Увы, успех оказался переменчивым, а сыворотка – слабой.

Тут стоит ввести в историю еще одного героя. Георгий Норбертович Габричевский – талантливый московский врач и тоже ученик Ильи Мечникова, а еще Роберта Коха, Пауля Эрлиха и Эмиля Ру, о которых наши читатели имели удовольствие узнать из наших других книг, внимательно присматривался к работам своего коллеги. Как разработчик методов серопрофилактики дифтерии, а также создатель противодифтерийной сыворотки, которая начала успешно применяться для лечения в 1894 году, он следил за работами Савченко и был совершенно согласен с коллегой насчет того, какой микроорганизм вызывает скарлатину (не все в то время обвиняли стрептококк). Однако он сомневался, что способ иммунизации, подходящий для дифтерии, будет иметь такой же успех при скарлатине.

В итоге Габричевский придумал испытать другой метод. Он выделил из крови больных людей стрептококки, добился, чтобы они выросли в питательной бульонной среде, а затем убил их, хорошенько прокипятив раствор, и начал испытывать его на людях. Некоторые заболели, но то большинство, которое осталось здоровым, приобрело некоторую устойчивость к действию микроба.

Интересно, что этот опыт на 20 лет опередил наблюдения всех других исследователей, занимающихся инфекционными болезнями! Вакцина на основе убитой культуры привлекла внимание многочисленных европейских ученых, которые, проводя опыты по иммунизации у себя, сообщали о заметном снижении частоты скарлатины у привитых детей по сравнению с «контрольной группой». Однако классификация Шоттмюллера по «разрушающим» способностям гемолитических стрептококков вызывала путаницу в отношении скарлатины, но в то же время помогла разобраться в разнообразных и вездесущих стрептококках.

К 1919 году «подтянулась» иммунологическая классификация микроорганизмов, потому что было очевидно, что одни гемолитические стрептококки могут вызывать жуткую ангину, а другие – нет. Вооружившись проспективными экспериментами на животных и методами серологической агглютинации, исследователи изучили большое количество штаммов и смогли идентифицировать несколько десятков различных антигенных типов среди гемолитических стрептококков, которые только были найдены у человека. Эти методы не дали окончательного ответа насчет скарлатины, но в итоге привели Ребекку Лансфилд, создательницу иммунологической классификации, к более-менее стройной систематике.

Наконец, в начале XX века в сторону иммунных «лошадиных ферм» посмотрел и западный мир. Организм этих благородных животных прекрасно производил антитела ко многим экзотоксинам, особенно к дифтерийному, что уже спасало жизни, поэтому Пауль Мозер и Клеменс фон Пирке испробовали этот способ и против стрептококкового эритротоксина.

Интересно, что получившаяся сыворотка реагировала (агглютинировала) лишь на некоторые штаммы скарлатинных стрептококков, причем, в более высоких титрах, чем гемолитические стрептококки, выделенные, к примеру, из других источников. Лошадиная сыворотка также предотвращала развитие местных и системных реакций, если ее вводили людям до инъекции вакцины Габричевского. Кажется, она даже улучшала течение скарлатины и ослабляла ее симптомы. Однако, поскольку стрептококки все еще не воспринимались всерьез, эта вакцина как-то незаметно покинула сцену медицины.

А теперь вернемся к Джорджу и Глэдис Дик. В 1923–1924 году они все-таки сделали два важнейших открытия в области скарлатины. После очень кропотливой работы они сумели-таки открыть токсин, который вырабатывает стрептококк. А после этого разработать кожный тест на восприимчивость к скарлатине и создать антитоксин.

Нужно отдельно отметить, что тест выявлял не больных, а только тех людей, которые могли заболеть скарлатиной. Он представлял собой инъекции разведенного штамма стрептококка. Местная реакция на коже в месте инъекции появилась у людей, которые были восприимчивы к развитию скарлатины. Эта реакция была наиболее заметна примерно через 24 часа после инъекции, но ее можно было наблюдать уже через 4–6 часов. Если на коже не появлялось никакой реакции, то предполагалось, что у этого человека уже выработался иммунитет к болезни, и он не подвергался риску ее развития.

Супруги показали, что восприимчивых людей можно иммунизировать токсином до тех пор, пока он не перестанет быть восприимчивым. Антитоксин и вакцина Диков просуществовали до 1940-х годов, пока их не вытеснили более надежные антибиотики.

К слову, у супругов Дик были неплохие шансы повторить судьбу супругов Кюри или Кори: их суммарно 50 раз номинировали на Нобелевскую премию, так что их вклад был признан коллегами. Но не срослось.

Литература

Паевский А., Хоружая А. «Вообще чума: истории болезней от лихорадки до Паркинсона». М., 2018

Паевский А. Хоружая А., «Нобелиаты: путь к успеху. 1901–1910». М., 2019

Theresa Lamagni, Rebecca Guy, Meera Chand, Katherine L Henderson, Victoria Chalker, James Lewis et al. Resurgence of scarlet fever in England, 2014–16: a population-based surveillance study. The Lancet, Volume 18, Issue 2, P180-187, February 01, 2018

Schottmuller H. Die Artunterscheidung der fur den Menschen pathogenen Streptokokken durch Blutagar. MMW 1903;1:849–909.

Габричесвский Г.Н. Стрептококковые вакцины и применение их при скарлатине, Рус. врач, т. 4, № 30, с. 941, 1905;

Clement Dukes. On the confusion of two different diseases under the name of Rubella (Rose-Rash). The Lancet, Volume 156, Issue 4011, P89-95, July 14, 1900

Köhler W. Zentralblatt für bakteriologie-100 years ago: first experiments with streptococcal agglutination – Paul Moser and Clemens Frh. von Pirquet, Hans Aronson, Ernest Tavel. International Journal of Medical Microbiology, Volume 290, Issue 8, P643-646, March 2001

Gene H. Stollerman. The Historical Role of the Dick Test. JAMA;250(22):3097–3099. December 9, 1983

Dick, G F; Dick, G H (1983), “Landmark article Jan 26, 1924: The etiology of scarlet fever. By George F. Dick and Gladys Henry Dick”, JAMA (published Dec 9, 1983), 250 (22), pp. 3096–3096

6.0. Столбняк

Столбняк – инфекционное заболевание, которое вызывает токсин, выделяемый живущей в безвоздушных условиях бактерией Clostridium tetani. Болезнь распространена повсеместно, связи с сезонностью не отмечается, однако, более часты заражения в местностях, сильно загрязненных фекалиями человека и животных, потому что микроб в норме обитает в кишечнике млекопитающих и человека, а в почве может сохраняться несколько десятков лет. Болезнь характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями в виде тонического напряжения мышц, судорог, а воздействие токсина на продолговатый мозг может закончиться остановкой дыхания и сердца. Заболевший человек не заразен, поскольку токсин вырабатывается бактериями, попавшими через повреждения кожи в тело. Лечение – обеззараживание места попадания микроба в организм, симптоматическая терапия, снимающая мышечное напряжение, а также нейтрализация токсина противостолбнячной сывороткой, без лечения – летальный исход. После болезни иммунитет не развивается. Профилактика – противостолбнячная вакцина, входящая в национальный календарь прививок.

В марте 2019 года на сайте американского Центра по контролю заболеваемости и профилактике появились не слишком оптимистичные «новости с полей»: коллектив врачей рассказал историю о шестилетнем мальчике, который впервые с середины прошлого века (в штате Орегон и в возрастной группе до 30 лет) заболел столбняком. В один из погожих весенних дней 2017 года маленький сорванец, как обычно, веселился на заднем дворе родительской фермы. Заигравшись, мальчик на бегу оступился и упал, расшибив лоб об острый край камня, торчащего из земли.

Казалось бы, история самая что ни на есть обычная, и наверняка многие из наших читателей, даже сами авторы имели как минимум парочку подобных эпизодов в жизни. Неприятно, но не смертельно и достаточно быстро проходит.

Однако, в американской истории, увы, стоит сделать одно важное замечание – родители мальчика оказались приверженцами антипрививочного движения. Они не сделали своему сыну ни одну из полагающихся для его возраста прививок, включая ту, которая с самых малых лет становится нашим невидимым охранником, защищающим от посягательств настоящей бактерии-оборотня Clostridium tetani. Почему же оборотня? Потому что эта анаэробная палочка из рода Клостридий прекрасно уживается с нами в составе естественной микрофлоры кишечника, но как только попадает в рану, где мало воздуха, оборачивается страшно токсичным монстром, способным увести несчастного на тот свет. Если, конечно, наш иммунитет ее не уничтожит раньше.

К счастью американских родителей, они вовремя поняли, что с их сыном что-то не так. Сразу после происшествия царапину дома промыли, обработали и ушили, потому что она оказалась довольно глубокой. Однако на шестой день мальчик начал беспричинно плакать и жаловаться на то, что не может есть и пить – его челюсти сжимались от непроизвольных мышечных спазмов.

События развивались стремительно, и уже через несколько часов судороги охватили верхние конечности и перекинулись на шею и спину – начался опистотонус (характерное выгибание тела дугой с выпячиванием груди вперед из-за мышечных спазмов). В это же время мальчику стало трудно дышать, и родители связались со службами неотложной медицинской помощи, которые доставили его самолетом прямо в педиатрический медицинский центр.

В диагнозе сомнений не было – перед докторами предстала типичная картина столбняка с генерализованными судорогами. Как на знаменитом полотне 1809 года работы сэра Чарльза Белла «Опистотонус», разве что с несколько менее выраженным изгибанием спины. Во время осмотра ребенок находился в сознании и попросил воды, но не смог сделать и глотка, настолько сильно свело мышцы челюсти. У него уже начиналась дыхательная недостаточность, которую вызвали спазмы гортани и диафрагмы, поэтому его срочно госпитализировали в палату интенсивной терапии, где поставили эндотрахеальную трубку и запустили искусственную вентиляцию легких.

Начавшую заживать царапину пришлось снова раскрыть, чтобы пустить внутрь воздух, санировать и обработать. Первые пять дней ребенку становилось только хуже, и реаниматологи решили сделать трахеостомию (рассечение трахеи), чтобы вентилировать легкие напрямую, минуя судорожно сжатую гортань.

Целый месяц боролись медики за здоровье мальчика и практически вытащили его с того света. Сообщается, что, начиная с 35-го дня госпитализации, пациенту отменили ежедневные нервно-мышечные блокады, которые должны были «отключать» патологический тонус мускулатуры. Через десять дней он начал дышать полностью самостоятельно, а спустя еще десять – сделал первые шаги, и ему удалили трахеостому. Через три дня ребенка перевели в реабилитационный центр, где он находился еще три недели.

Мальчик поправился полностью и смог вернуться к своим обычным занятиям – играм, катанию на велосипеде и подготовке к школе – в общем итоге через восемь недель. Плата за одно только стационарное лечение (без учета расходов на воздушный транспорт, реабилитацию в стационаре и последующие амбулаторные траты) составила 811 929 долларов США. Итого отказ от бесплатной(!) прививки стоил родителям почти миллион американских долларов. Тем не менее семья отказалась от второй дозы противостолбнячной вакцины и любых других рекомендованных иммунизаций.

Военная болезнь

Морали у этой истории не будет, потому что все люди взрослые и способны сделать выводы самостоятельно. Но мы хотели бы рассказать о самом заболевании.

В литературе часто можно встретить, что впервые полноценное описание столбняка дал еще знаменитый греческий врач Гиппократ. Оно было максимально подробным, потому что описываемую картину он наблюдал у своего сына, который после нескольких дней мучений скончался. Вопреки распространенному заблуждению, лично с греческим врачом болезнь не связана. Возможно, эта информация появилась вследствие «трудностей перевода» – концы найти не удалось.

Однако, с первой частью утверждения все абсолютно верно. В Трактате об эпидемиях, который относится к шестидесятитомному труду «Гиппократов сборник» (Corpus Hippocraticum), можно найти больше десятка описаний случаев болезни. Лекарь отмечал, что, в основном, развитие страшной клинической картины со спазмами мышц всего тела наблюдалось после ранений, причем даже очень незначительных: «Спазм, наложившийся на рану, смертелен». Он же ввел понятие τέτανος, переводящееся с греческого как «оцепенение, напряжение, судорога». Как мы видим, этот термин в качестве наименования недуга (tetanus) успешно перекочевал в латинский, а в дальнейшем и в английский языки, лингвистически окрасив состояние на многие века.

«Капитан большого корабля ударил указательный палец правой руки якорем. Семь дней спустя из раны появилось отвратительное выделение, а потом обнаружились проблемы с языком – он пожаловался, что не может говорить должным образом. Было диагностировано присутствие тетануса: его челюсти сжались, зубы были сомкнуты, затем появились симптомы в шее, на третий день развился опистотонус с потоотделением. Через шесть дней после установления диагноза он умер». Это описание, которое больше напоминает современное представление клинического случая, Гиппократ сделал около 2,4 тысяч лет назад. И оно до сих пор актуально.

Тем не менее бывают и положительные исходы: «Такие люди, которые охвачены тетанусом, либо умирают через четыре дня, либо, если они их переживают, то выздоравливают».

Не менее интересно, красочно и полно в I веке н. э. описывает столбняк древнеримский античный врач Аретей из Каппадокии: «Столбняк во всех его разновидностях – это спазм чрезвычайно болезненный, очень быстрый, чтобы оказаться смертельным, но ни один нельзя легко устранить… Существует три формы конвульсий, а именно по прямой линии, с выгибанием назад и вперед. А есть напряжение по прямой линии всего тела, изогнута и негибка, что называется опистотонусом. Он изгибает пациента назад, как лук, так что отогнутая голова оказывается между лопатками; горло торчит; рот открывается, иногда видно сомкнутые зияющие челюсти; дыхание тяжелое; живот и грудь выпуклые… брюхо вытянуто и резонирует, если постучать по нему; руки сильно согнуты…»

Аретей пишет, что причин этой картины может быть несколько, и помимо ранений здесь впервые появляется информация о том, что страдают женщины после родов или абортов и младенцы, а также воины. Иногда спазмы жевательных мышц могут быть такими сильными, что «нижнюю челюсть от верхней нельзя разделить даже рычагами или клином». Но если все-таки зубы удается разомкнуть, то нельзя наливать в рот жидкость – пациенты не могут нормально проглотить ее. Поэтому ее впрыскивают.

«Нечеловеческое бедствие! Непристойное зрелище! Оно причиняет боль даже тому, кто наблюдает за муками больного. Но и врач не может оказать никакой помощи в отношении сохранения жизни, облегчения боли или избавления от уродства», – заключает Аретей из Каппадокии, и с ним сложно не согласиться. Продолжил его дело Абу Али Хусейн ибн Абдуллах ибн Аль-Хасан ибн Али ибн Сина, более известный как Авиценна, занеся все имеющиеся о болезни сведения около 980–1037 гг. в свой энциклопедический труд «Канон врачебной науки».

Так или иначе столбняком интересовались все древние врачи, поскольку в Античность, да и в Средневековье, что уж говорить, войны случались с завидной регулярностью, а расцвет медицины был связан именно с медициной военной. Как мы сейчас понимаем, это объяснимо – любая рана, щедро сдобренная землей, чего было не избежать, автоматически становилась источником смертельной опасности. Так же, как и ржавые гвозди, иглы и прочие металлические предметы, подвергшиеся коррозии, поскольку узкий и глубокий раневой канал – идеальная «квартира» для клостридии.

Эту связь улавливали: говорили о «военной болезни», «земляной болезни», даже «болезни босых ног», потому что, конечно, мучились не только солдаты. Но вот о причинах не догадывались. А что делают, когда явление необъяснимо или непонятно? Правильно – проводят параллель между ним и различными потусторонними силами. Поэтому в народной медицине пытались лечить столбняк соответствующе.

Например, у славян существовал обряд, согласно которому зловредный гвоздь, на который наступил несчастный, пытались забить в обструганное полено или доску забора вместе со шляпкой. Забивали аккуратно, чтобы не сломать, иначе магия не сработает. Когда получалось, пациент мог радоваться – опасность не грозит, и смерть развернулась от него в противоположную сторону. А вот если гвоздь ломался, семья горевала и начинала готовиться к похоронам. Возможно, основой для образа «смертельной иглы» в сказке о Кощее Бессмертном стала именно аналогия со столбняком.