Текст книги "Вот холера! История болезней от сифилиса до проказы"

В поисках терапии

Интересно, что самый первый препарат, который оказался эффективным против ВИЧ, был синтезирован еще тогда, когда ни о вирусе, ни о болезни не знали, и, вероятно, только первые пациенты с ВИЧ появились в Европе и в Америке. Азидотимидин (точнее –3’-Азидо-3’-дезокситимидин), он же AZT, он же зидовудин, был синтезирован еще в 1964 году группой американского химика Джерома Филиппа Хорвица, который работал в области поиска противоопухолевых препаратов. Ученые пытались найти средство, подавляющее рост опухолей, но поскольку AZT показал слабую активность, о веществе на некоторое время забыли.

Только после того, как в 1986 году было обнаружено, что AZT может блокировать репликацию вируса в культуре клеток, почти сразу же было организовано небольшое клиническое испытание на пациентах со СПИДом, которое показало, что AZT в целом нормально ими переносится. Такой быстрый переход от фундаментальной науки к клинике был связан с тем, что большинство пациентов со СПИДом, обнаруженных в начале 1980-х, были уже на последней стадии болезни, а попытки лечить оппортунистические инфекции не помогали. Поэтому быстро было организовано второе испытание, целью которого было определить, имеет ли AZT эффект на клинические проявления СПИДа.

Это испытание было начато в феврале 1986 года и было так называемым «двойным слепым»: когда ни пациенты, ни работающие непосредственно с ними доктора не знают, кто принимает плацебо, а кто лекарство. Эта информация доступна лишь независимой комиссии, которая время от времени собирается, смотрит на предварительные результаты и на их основании решает, имеет ли смысл продолжать испытание или его следует по какой-либо причине остановить. Испытание началось в феврале, а уже в сентябре эта комиссия решила, что его следует прекратить. За прошедшие 6 месяцев в группе, получавшей плацебо, умерло 19 человек (из 137), а в группе, получавшей AZT, умер 1 человек (из 145).

Лекарство оказалось настолько эффективно в предотвращении смертности, что продолжать давать контрольной группе плацебо было бы преступлением. Интересно, что в то время не было хороших методов по измерению количества вируса в крови. Все доступные тесты давали лишь ответ на уровне «есть/нет», в лучшем случае – «много/мало». Поэтому основными наблюдаемыми характеристиками были смертность и частота проявления оппортунистических инфекций (и те и другие снизились в AZT группе).

Параллельно с испытанием эффективности проводилось и исследование побочных эффектов лекарства. В группе с AZT чаще наблюдались тошнота, головокружение, бессонница, головные боли. Более того, в одном из четырех случаев наблюдались анемия и низкий уровень гемоглобина, требующий переливания крови. В одном из шести резко снизился уровень лимфоцитов-нейтрофилов. Чем хуже было состояние пациентов до начала испытания, тем серьезнее оказывались побочные эффекты. Лекарство работало, но было далеко не идеальным.

Тем не менее, это был первый значительный шаг на пути к действенной терапии. Был важен сам факт того, что против вируса можно разработать лекарство, которое будет эффективно в снятии симптомов СПИДа и снижении смертности. После этого и академия и фармацевтические компании бросились разрабатывать новые лекарства, более эффективные и менее токсичные. А AZT очень активно пользовались – настолько активно, что старший автор статьи помнит, как еще в январе 1992 года отвечал на вопрос в игре «Что? Где? Когда?», который звучал так: «Назовите три буквы, на которые надеются больные СПИДом». Вопрос был так себе, но говорит сам за себя.

Результаты второго клинического испытания AZT, показавшие, что лекарство может не только восстанавливать иммунную систему, но и предотвращать ее разрушение вирусом у ВИЧ-инфицированных, были опубликованы в 1989 году.

Хорошие новости, однако, сменились плохими, когда в лаборатории Дугласа Ричмана было открыто, что вирус может приобретать устойчивость к AZT. Устойчивые к AZT формы ВИЧ в скором времени стали серьезной проблемой для лечения СПИДа.

Сам Ричман так прокомментировал результат: «Будучи врачом-инфекционистом, я знал о важности устойчивости к антибиотикам у бактерий, а также тщательно следил за литературой об устойчивости вируса гриппа к амантидину и вируса герпеса к ацикловиру. Вскоре после оглашения результатов первого клинического испытания AZT (в котором я участвовал), я договорился, чтобы Брендан Лардер из Burroughs Wellcome (компания, разработавшая AZT) присоединился к моей лаборатории и начал изучать образцы, полученные в ходе этого испытания.

Результаты меня ничуть не удивили. Мы бы не стали искать устойчивые формы, если бы мы не ожидали их найти; однако научное сообщество в целом отнеслось к ним несколько скептически. Когда я написал свой первый грант по изучению устойчивости ВИЧ к лекарствам, он даже не прошел начального отбора; его завернули с комментарием, что обратная транскриптаза не способна мутировать. Реакция на наши исследования прошла через три стадии:

1. Устойчивость невозможна.

2. Результаты верные, но скорее всего не имеющие клинического значения.

3. Всем известно, что устойчивость важна, поэтому эти исследования не так уж интересны».

Что же делать? Быстро, очень быстро размножающийся вирус успевает мутировать и выработать устойчивость к тому или иному препарату. Можно ли сделать так, чтобы вирус не мог стать резистентным? Егор Воронин пишет, что на той самой конференции 1996 года в Ванкувере, на которой впервые были представлены результаты высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), которая действовала на основе комбинации сразу трех препаратов, подавляющих активность вируса на всех циклах его жизнедеятельности, были встречены аплодисментами. И это не удивительно: этот доклад возвещал тот факт, что СПИД отныне – не приговор.

Современная ВААРТ позволяет снизить вирусную нагрузку до нуля, то есть «загнать» вирус внутрь клеток, приведя его количество в крови до неопределяемого количества. Хорошие новости: при помощи ВААРТ человек с ВИЧ может прожить почти такую же долгую жизнь, как и человек без инфекции, современные виды терапии содержат «всего лишь» одну или две таблетки в день, говорят и об инъекциях пролонгированного действия. Поскольку свободного вируса в крови и тканях практически нет, появляется возможность зачать и родить здорового ребенка.

Плохие новости: принимать таблетки пока что приходится строго по часам, без пропуска – и до конца жизни. ВААРТ не спасает от самого вируса, и если прекратить прием препаратов, то вирус снова начнет определяться в крови и рано или поздно вызовет СПИД. Кроме того, лечение дорого. Разные страны справляются с этим по-разному. В России пациенты законодательно обеспечиваются препаратами, в Бразилии законодательно решено не обращать внимание на патенты и выпускать дженерики, в каких-то странах работает страховка.

Тем не менее, это – успех. Заболевание из смертельного превратилось в хроническое. По оценке Энтони Фаучи, главы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, только в 2010 году ВААРТ спасла около 700 тысяч жизней.

Есть еще одно «но». Это «но» называется движением ВИЧ-дениалистов, или ВИЧ-диссидентов, или ВИЧ-отрицателей. Такие люди опасны не только для себя. Они, будучи вирусоносителями, могут заражать здоровых людей. Беременная ВИЧ-диссидентка родит не здорового, а больного ребенка – и чаще всего таких детей не успевают спасти. ВИЧ-диссидент с именем (например, как лауреат Нобелевской премии Кэри Муллис, не вирусолог, а создатель метода полимеразной цепной реакции) заронит сомнения в десятки и сотни умов, а если ВИЧ-диссидент с положением, это может стать и национальной катастрофой. Как это случилось в ЮАР, где в 1999 году президентом стал отрицатель вирусной природы СПИДа Табо Мбеки, который начал увольнять с государственных должностей всех, кто считал иначе. Его протеже, министр здравоохранения Манто Чабалала-Мсиманг, естественно была ВИЧ-диссиденткой и открыто противодействовала «западной медицине» и распространению антиретровирусных препаратов. Итог – миллионы зараженных и более трехсот тысяч преждевременных смертей.

К слову, о ВИЧ-отрицателях

Удивительную историю рассказали нам читатели. Мы проверили – все так, и правда. В декабре 1992 года появился журнал Continuum, который издавался ЛГБТ-сообществом в Лондоне и был посвящен тематике отрицания ВИЧ.

Журнал издавался по 1998 год на бумаге, по 2001 год выходил в интернете.

В 2001 году журнал закрылся, оставив после себя 14 000 фунтов стерлингов долга. И знаете, какая причина закрытия? Все редакторы этого издания умерли от СПИДа (так, например, основатель и главред Джоди Велш в 1995 от ВИЧ-ассоциированной пневмококковой инфекции, Тони Томпсетт – от саркомы Капоши и так далее).

Что же дальше? С изобретением ВААРТ можно было перевести дух: средство для спасения жизней было найдено, и эстафетная палочка была передана фарм-компаниям, правительствам и международным фондам, чьей задачей стало предоставить эту терапию всем, кто в ней нуждается (но это уже была задача преимущественно не для ученых). Ученые же взялись дотошно копаться и разбираться в свойствах вируса и вызываемой им болезни. А разбираться было в чем – и вирус и поражаемая им иммунная система оказались чрезвычайно сложными.

Стало понятно, почему не сработали первые попытки создать вакцину, и почему ее создание будет, скорее всего, делом долгим и трудоемким. Стало также известно, что ВААРТ не ведет к излечению, а потом и прояснились механизмы, позволяющие вирусу существовать в пациенте десятилетиями, несмотря на лекарства. Мы узнали об эволюционной истории лентивирусов и о встроенных в нас механизмах борьбы с ними. Были созданы модели для исследования СПИДа в макаках. Всех открытий не описать – за этот период были опубликованы десятки тысяч статей. К сожалению, помимо разработки дополнительных лекарств, все это знание не имело практического применения в здравоохранении.

Были разработаны новые технологии, вроде глубокого секвенирования, массового культивирования B клеток, компьютерного моделирования белков, анализа клеток многоцветным FACS-ом. Эти технологии позволяют делать то, о чем мы раньше только мечтали. Впервые создана вакцина с эффектом (хоть и временным, и слабым) против ВИЧ. Показано, что антивирусные препараты можно использовать, не только чтобы останавливать болезнь, но и для предотвращения инфекции. Вновь заговорили о полном излечении ВИЧ-инфицированных, и в этой области идут работы по трем принципиально разным направлениям.

Можно ли полностью избавиться от вируса? Можно. Пока что это – редкие, уникальные случаи, но они уже есть. Когда мы начинали работу над книгой, такой случай был только один, но когда эта рукопись была уже практически дописана, одна за другой появились новости, которые сообщали о втором и третьем пациентах, излечившихся от ВИЧ.

На Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, которая проходила с 4 по 7 марта 2019 года в Сиэтле (США), прозвучали сразу два доклада о пациентах, которые, по предварительным данным, излечились от ВИЧ. О втором из них – «дюссельдорфском пациенте» – стало известно только в прошлом году.

Первому человеку, которого излечили от ВИЧ, Тимоти Рэю Брауну, провели трансплантацию костного мозга в 2007 году в Берлине. Однако спустя год ему потребовалась вторая пересадка костного мозга, поскольку после первой болезнь возобновилась. Второй пациент, излеченный точно так же, уже 18 месяцев не принимает антиретровирусные препараты, и на данный момент следов инфекции в его крови не обнаружено. Его история болезни уже опубликована в журнале Nature.

Третий, «дюссельдорфский пациент», был вылечен схожим образом – ему пересадили костный мозг от другого донора с мутацией в гене CCR5. Эта мутация делает клетки крови устойчивыми к вирусу иммунодефицита человека.

«Дюссельдорфский пациент» прекратил прием лекарств от ВИЧ на более короткий период, всего три с половиной месяца, но также освободился от ВИЧ. Используя самые чувствительные методы, доступные на сегодняшний день, были обнаружены только следы ДНК ВИЧ.

Работы в этой области продолжаются, ВИЧ – это самый изученный вирус в мире. Мы очень надеемся, что в обозримом будущем лекарство, освобождающее человека от этого вируса, все-таки появится.

Литература

Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Справка. «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2017 г.»

https://shvarz.livejournal.com

Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: Evidence of a new acquired cellular immunodeficiency

N Engl J Med. 1981 Dec 10;305(24):1425-31

Gottlieb, M., Schroff, R., Schanker, H., Weisman, J., Fan, P., Wolf, R., Saxon, A.

Garry R.F., Witte M.H., Gottlieb A.A., Elvin-Lewis M., Gottlieb M.S., Witte C.L., Alexander S.S., Cole W.R., Drake WL Jr. Documentation of an AIDS virus infection in the United States in 1968. (англ.) // JAMA: journal. – 1988. – October (vol. 260, no. 14). – P. 2085–2087. – DOI:10.1001/jama.1988.03410140097031

røland, S.S., et al.. “HIV-1 Infection in Norwegian Family before 1970”. The Lancet. 11 June 1988. Pp. 1344–1345

Opportunistic Infection in Previously Healthy Women. Initial Manifestations of a Community-Acquired Cellular Immunodeficiency

Annals of internal medicine 1982;97(4): 533-9.

Masur H; Michelis M A; Wormser G P; Lewin S; Gold J; Tapper M L; Giron J; Lerner C W; Armstrong D; Setia U; Sender J A; Siebken R S; Nicholas P; Arlen Z; Maayan S; Ernst J A; Siegal F P; Cunningham-Rundles S

Isolation of a T-Lymphotropic Retrovirus from a Patient at Risk for Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)

Science, Vol. 220, No. 4599. (May 20, 1983), pp. 868–871.

F. Barré-Sinoussi; J. C. Chermann; F. Rey; M. T. Nugeyre; S. Chamaret; J. Gruest; C. Dauguet; C. Axler-Blin; F. Vézinet-Brun; C. Rouzioux; W. Rozenbaum; L. Montagnier

Isolation of human T-cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science, Vol. 220, No. 4599. (May 20, 1983) pp. 865–867.

Gallo R. C., Sarin P. S., Gelmann E. P., Robert-Guroff M., Richardson E., Kalyanaraman V. S., Mann D., Sidhu G. D., Stahl R. E., Zolla-Pazner S., Leibowitch J., Popovic M.

Horwitz, Jerome P. Nucleosides. V. The Monomesylates of 1-(2’-Deoxy-β-D-lyxofuranosyl) thymine. Jerome P. Horwitz, Jonathan Chua, Michael Noel. J. Org. Chem. – 1964. – Vol. 29, no. 7 (July). – P. 2076–2078. DOI:10.1021/jo01030a546.

The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. A double-blind, placebo-controlled trial (N Engl J Med.1987 Jul 23;317(4):185-91)

Pattishall, Katryn H. Discovery and Development of Zidovudine as the Cornerstone of Therapy to Control Human Immunodeficiency Virus Infection // The Search for Antiviral Drugs: Case Histories from Concept to Clinic: [англ. ] / Julian Adams; Vincent J. Merluzzi. – Boston, MA: Birkhäuser, 1993. – 2. – P. 23–43. – XIII, 240 p.

Gupta, Ravindra K., Sultan Abdul-jawad, Laura E. McCoy, Hoi Ping Mok, Dimitra Peppa, Maria Salgado, Javier Martinez-Picado, et al. “HIV-1 Remission Following CCR5Δ32/Δ32 Haematopoietic Stem-Cell Transplantation.” Nature, March 5, 2019. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1027-4.

15.0. Послесловие

Так получилось, что буквально за несколько дней до сдачи рукописи в издательство, авторы в качестве корреспондентов информационно-сервисного портала Indicator.Ru поехали в Швецию на серию мероприятий, которые именуются Нобелевской неделей и завершаются вручением очередных Нобелевских премий. Среди этих мероприятий есть и Нобелевский диалог в Гетеборге, где собираются – в том числе и лауреаты прошлых лет – обсудить проблемы, стоящие перед человечеством. И нам посчастливилось там побеседовать с глазу на глаз с лауреатом Нобелевской премии 2008 года, первооткрывательницей вируса ВИЧ, Франсуазой Барре-Синусси. Будучи совершенно очарованы ею, мы не смогли отказать себе в удовольствии завершить нашу книгу интервью с Франсуазой.

– Расскажите о вашем начале пути в науке? Я читал, что вы интересовались ею еще в детстве, правда, тогда вашим объектом внимания были насекомые, а не вирусы…

– Я была очень молода и меня интересовала жизнь как таковая. Когда я была ребенком, я еще не знала, что это означает. В старших классах я уже сознательно занималась науками о жизни и решилась поступить в университет на научную специальность. Это был трудный выбор для меня, потому что я выбирала между медицинским факультетом и научным университетом. Я выбрала науку – причем исходя из совершенно неправильных посылок [смеется]. Мне почему-то показалось, что обучение в медицинском университете займет больше сил и времени.

– А как так получилось, что от Life Sciences вообще вы перешли в микробиологию в целом и к вирусам в частности?

– Это получилось само собой. Когда пришла пора работать над магистерской диссертацией, я уже делала кое-что в лаборатории, и эта лаборатория работала с вирусами. Если быть точным, с ретровирусами и их взаимосвязью с лейкемией и раком. Так я стала вирусологом, и в итоге мы пришли туда, куда пришли.

– Вы, наверное, были первым или вторым человеком, который увидел вирус иммунодефицита человека. К слову, первым или вторым?

– О, это очень сильно зависит от того, что вы подразумеваете под словом «увидел». Если мы говорим о картинке электронной микроскопии – нет. Это сделали люди, которые в этом специализируются.

– Ок, тем, кто распознал вирус на этих микрографиях?

– Нет, я была первым в мире человеком, который этот вирус детектировал, и первое «знакомство» состоялось не по электронной микроскопии, а по ферментативной активности специфической для ретровирусов обратной транскриптазы. Я сначала зарегистрировала активность обратной транскриптазы в клеточных культурах, а уж потом мы начали искать вирус при помощи электронного микроскопа.

– Что вы подумали или, быть может, сказали, когда вы поняли, что нашли ВИЧ как причину СПИДа?

– Понимаете, то, что мы увидели активность обратной транскриптазы, то, что мы увидели вирус на электронной микрофотографии, еще не означало, что он является причиной заболевания. Это все не так просто.

– Я понимаю, но ведь был момент, когда вы уже были на сто процентов уверены?

– Не помню… Мы собирали свидетельства и дополнительные доказательства нашей гипотезы. Это было именно то, чем мы занимались почти что год. Наверное, переломных моментов были два. Во-первых, когда мы поняли, что в крови больного СПИДом есть антитела, которых нет в крови у больных ни одной болезнью, которая со СПИДом ассоциирована. А во-вторых, случай, когда больной СПИДом человек стал донором крови, и реципиент тоже заболел СПИДом. То есть они оба оказались инфицированы одним вирусом. Это было очень сильное доказательство. Картинка сложилась в конце 1983 года.

– Это было в 1983 году. С тех пор вирус иммунодефицита человека, наверное, самый изученный вирус в мире, мы знаем его структуру поатомно. Как вы думаете, почему некоторые люди – от «простых» людей до некоторых нобелевских лауреатов – все еще отрицают его существование?

– Да, такие люди существуют. Но они, мне кажется, очень редки. Я не знаю много таких людей.

– Правда? Вы очень счастливый человек, мне везет не так сильно.

– Я знаю только парочку.

– Скажите, вам доводилось лично говорить с Кэри Муллисом [нобелевский лауреат по химии 1993 года, отрицавший связь между ВИЧ и СПИДом, скончался в 2019 году, – прим. авторов], пытаться убедить его?

– Ммм, нет. И вот почему. Я думаю, что все, что я могла ему сказать, я опубликовала в своих статьях. И мне не очень хочется тратить еще время впустую, забрав его у пациентов, некоторые из которых умирают.

– Сейчас вы не только ученый, но и политик в области ВИЧ/СПИДа…

– Ой, не политик, плохое слово. Пусть будет пропагандист и поборник [в реальности Франсуаза употребила слово advocate, достаточно многозначное и не имеющего точного аналога в русском языке, – прим. авт.].

– Отлично, мне нравится это слово. Так кто вы сейчас больше, ученый или advocate?

– Сейчас я официально в отставке как ученый.

– «Официально»?

– Да, у меня уже нет лаборатории, во Франции с этим строго, и я в отставке уже четыре года. Поэтому мое время большей частью уходит на пропаганду борьбы с ВИЧ, также я вхожу в несколько научных комитетов, несколько грантовых комитетов, а также в несколько международных советов в университетах. Защита пациентов с ВИЧ – это очень важная часть моей активности сейчас. Я стараюсь быть голосом пациентов с ВИЧ во всем мире.

– Вы знаете о СПИДе очень много. Скажите, что по вашему должны делать ученые и простые люди, чтобы закончить эпидемию ВИЧ, чтобы победить это заболевание окончательно?

– Список того, что мы должны сделать, очень велик. Часть из этих дел должны сделать ученые – это в первую очередь, вакцина и лечение. Или если не полное излечение, то способ полностью контролировать, подавлять вирус после курса терапии (вы знаете, что сейчас антиретровирусная терапия должна продолжаться пожизненно). Кроме этого, должен быть свободный доступ для всех к тестированию на ВИЧ, к средствам предотвращения заболевания и к лечению ВИЧ. Это очень важно, потому что во многих странах от 25 до 50 процентов инфицированных не знают о своем статусе. Вы из России, вы прекрасно знаете, какая у вас с этим ситуация.

Также мы должны бороться со страхом диагностики, мы должны бороться со стигматизацией и дискриминацией больных с ВИЧ. Эти вещи, репрессивная политика в отношении таких людей, репрессивные законы и отношение здоровых людей к инфицированным – это огромные барьеры на пути победы над ВИЧ.

– Спасибо вам огромное за то, что вы сделали, и еще больше за то, что вы делаете!

– Спасибо и вам за то, что пишете об этом! Это очень важно.