Текст книги "Клетка и жизнь"

Цитоскелет, если кто не знает, – это совокупность фибриллярных структур клетки. Слово «фибриллы» буквально означает «нити» или «волокна», но главные цитоскелетные фибриллы скорее похожи на тонкие упругие стержни (прутья, ветки…). Каждая клетка внутри заполнена густой сетью из фибрилл трех типов: микротрубочек, микрофиламентов и так называемых промежуточных филаментов; каждый тип собирается из специальных белковых субъединиц. Кстати, когда книжка писалась, эта классификация только-только установилась, и вопрос, нет ли четвертого или пятого типов, был весьма актуальным. Цитоскелетные фибриллы, конечно, не просто палки и веревки, они удлиняются, укорачиваются, тянут, толкают, соединяются и разъединяются. В цитоскелет входят и молекулярные моторы, которые направленно двигаются вдоль микротрубочек и микрофиламентов, порождая разнообразные формы клеточной подвижности. Так что термин «цитоскелет» на самом деле вводит в заблуждение, хотя исторически прижился. Это не просто скелет, а одновременно мышцы, кровеносные сосуды и даже иногда нервы клеток. Васильев был одним из первых, кто понял всеобъемлющую важность цитоскелета. В частности, что цитоскелет определяет форму и организует движение клеток.

Работа Васильева, в которой впервые было продемонстрировано, что микротрубочки регулируют направленную миграцию клеток, бесспорно, была историческим открытием, которое уже стало классическим и со временем войдет в школьные учебники. Юрий Маркович рассказывал, что идея этой работы возникла, когда во время стажировки в Америке он случайно оказался на лекции про подагру и услышал, что известный с древних времен лечебный эффект алкалоида колхицина можно объяснить подавлением миграции лейкоцитов в зону воспаления. Колхицин был хорошо известен как агент, разрушающий веретено деления клеток, состоящее из микротрубочек. Но, кроме микротрубочек веретена, есть многочисленные микротрубочки и в неделящихся клетках! Когда много позже Васильев заинтересовался клеточным движением, он вспомнил про колхицин и подумал, что с помощью этого вещества можно попытаться выяснить роль этих микротрубочек в клеточной миграции. Результат оказался неожиданным и впечатляющим. Клетки, обработанные колхицином и поэтому лишенные микротрубочек, не потеряли способность двигаться (на самом деле, они двигались даже интенсивнее, чем контрольные), но не могли двигаться направленно, а беспорядочно дергались в разные стороны. Таким образом, микротрубочки оказались контролирующими элементами, регулирующими координацию клеточных движений и способность запоминать направление. Позже, в работах других авторов, удалось связать способность к собственно движению с функцией других фибрилл, микрофиламентов, состоящих из белка актина, которого не случайно особенно много в мышечных клетках. Но именно работа Васильева стала первой, где была найдена функция определенного класса цитоскелетных фибрилл, цитоплазматических микротрубочек, и эта функция оказалась очень нетривиальной.

Закончив эту работу, ЮМ, как всегда, послал ее в какой-то международный журнал. Много написано о том, какой унизительной и глупой была тогда процедура отправки статьи за границу, я не буду повторяться. Юрий Маркович очень ясно понимал и нам объяснял, что через все это надо пройти, потому что печататься надо там, где есть шанс, что тебя прочитают. Увы, даже преодолев все бюрократические и кгбэшные препоны, нельзя было быть уверенным, что статья будет принята. Тут действовали общечеловеческие законы, согласно которым чем новее и оригинальнее работа, тем с большим скрипом ее печатают. Неудивительно, что первая версия этой статьи была отклонена. Но тут как раз в 1969 году в Москве состоялась IX Международная эмбриологическая конференция, на которую съехался звездный состав ученых, занимавшихся биологией развития и клеточной биологией. Я был еще студентом, и для меня увидеть и услышать этих людей было абсолютным чудом. Помню и знаменитого Люиса Вольперта (ныне здравствующего), и эмбриолога Джона Тринкауса (1918–2003), автора хорошей книжки Cells into Organs, и изобретателя интерференционно-отражательной микроскопии, позволившей увидеть контакты клеток с субстратом Адама Кертиса (он умер вскоре после ЮМ, в 2017), и Джима Уэстона (я потом встречал его в Израиле и в других местах), и Гюнтера Гериша, замечательного исследователя хемотаксиса социальных амеб Dictyostelium discoideum, который в свои почти 90 лет еще активно работает в Мюнхене, но самое главное – Майкла Аберкромби, пионера и тогдашнего признанного лидера в исследованиях клеточной подвижности (1912–1979). После его смерти в Англии уже много лет проводятся Аберкромбиевские конференции, посвященные механизмам движения клеток. Так вот, возвращаясь в 1969 год, именно на той эмбриологической конференции Васильев, прежде известный в основном онкологам и канцерогенщикам, был замечен и оценен мировым сообществом клеточных биологов. Со многими он тогда впервые познакомился, а дружба с Аберкромби, который через несколько лет специально приехал в Москву, чтобы обсуждать науку с Ю.М. Васильевым и И.М. Гельфандом, сыграла, я думаю, заметную роль в научных вкусах и предпочтениях ЮМ в последующий период.

Доклад Васильева, который мне посчастливилось на этой конференции услышать, был абсолютно блестящим. Клетки бегали по экрану в фильме, снятом Олей Ивановой, показывавшемся через узкопленочный кинопроектор, голубые слайды (последняя тогдашняя мода) сияли, и вообще было ощущение исторического события. Среди спонсоров конференции был журнал Journal of Embryology and Experimental Morphology, основателем и многолетним редактором которого был М. Аберкромби. Он немедленно предложил Юрию Марковичу послать статью в этот журнал, где она и была без лишних проволочек напечатана в 1970 году. Прошло 18 лет, и эта статья оказалась в чрезвычайно престижном списке Citation Classic, составленном ведущим наукометрическим журналом Current Contents. В этот список на самом деле включали не просто статьи, набравшие рекордное количество ссылок, а те, публикация которых ознаменовала поворотный пункт в развитии соответствующей области науки.

Так получилось, что эта статья стала самой известной работой Васильева. Это, может быть, и не совсем справедливо: и до, и после нее ЮМ делал не менее интересные открытия, и о некоторых я упомяну. Но сейчас мне хочется на примере этой работы проиллюстрировать общий подход, которым Юрий Маркович осознанно руководствовался. Для него открытие новых способностей и умений клетки, новых номеров, которые клетки нам демонстрируют, или, выражаясь наукообразно, новых клеточных феноменов, было важнее, чем разбор взаимодействий молекул (выяснение «молекулярных механизмов»), используемых клеткой в этих процессах. ЮМ часто говорил: «Не стоит заниматься тем, что американцы сделают и без нас». Эта точка зрения только отчасти была связана с трезвой оценкой доступных технических возможностей, она скорее отражала научный вкус Ю.М. Васильева (и И.М. Гельфанда).

Один из смыслов высказывания «У клетки есть душа» связан с тем, что Васильев мечтал изучать поведение клеток, как изучают поведение людей психологи и психиатры. Для этого нужен другой язык, нежели стрелочки, соединяющие между собой кружочки с названиями белков, что тогда считалось необходимым и достаточным объяснением всего. Так, в работе, о которой мы сейчас говорим, выяснение роли микротрубочек стало возможным благодаря определению понятий «активный и стабильный край клетки» и «клеточная поляризация», то есть созданию языка, на котором можно описывать изменения морфологии клеток. Как эти процессы описать в терминах кружочков и стрелочек, остается не очень понятным и сейчас. То же касается и других Васильевских находок. Он показал, например, что клетки определенного типа (фибробласты) чувствуют свой размер и знают, до какой предельной длины им разрешено вытягиваться. Или что при экспансии эпителиальных пластов на их краях появляются специальные «клетки-лидеры», которые первыми выдвигаются из монослоя, а другие клетки («ведомые») следуют за ними. Или что микротрубочки нужны для образования эпителиальными клетками тубулярных структур. «Американцам» (кто бы они ни были) потребуется еще много усилий, чтобы понять детальные механизмы этих базовых клеточных реакций.

Во всех этих работах восхищают интуиция и элегантность, с которой на основании подчас противоречивых данных делались выводы и обобщения, выдержавшие проверку временем. Тут, пожалуй, уместно привести пару Васильевских педагогических анекдотов, иллюстрирующих этот процесс. Первый довольно известный: «Правда, что Рабинович выиграл в лотерею “Волгу”? Да, правда, только не Рабинович, а Абрамович, не “Волгу” а “Запорожец”, не в лотерею, а в карты, и не выиграл, а проиграл». Смешно тут, конечно, «да, правда». Однако при ближайшем рассмотрении видно, что в двух этих, казалось бы, противоположных версиях, на самом деле больше общего, чем различий. В обоих случаях речь идет об изменении в принадлежности транспортного средства лицу еврейской национальности в результате стохастического процесса! Рекомендуется помнить этот анекдот, анализируя экспериментальные результаты.

Вторая история, не требующая комментариев. В Китае за выбор коня для императора отвечал специальный мудрец. Это был очень старый человек, и когда посланцы императора пришли к нему, он сказал им: «Поезжайте в такую-то деревню, там на лугу пасется гнедой жеребец, который достоин быть конем императора». Каково же было удивление посланцев, когда, достигнув места, указанного мудрецом, они нашли там вороную кобылу. В растерянности они обратились к ученику старого мудреца и пожаловались, что старик выжил из ума, и они теперь не знают, что делать. «Счастливец, – сказал ученик, – каких высот он достиг! Он сумел отрешиться от несущественного и тем яснее прозревает истинную суть!»

Возвращаюсь к Васильевским метафорам о поведении клеток. Юрий Маркович понял раньше других, что главный язык, который клетки понимают и на котором, если можно так сказать, демонстрируют свои интеллектуальные способности, – это язык клеточных движений и контактов. Что, в сущности, похоже на людей. Мейерхольд изобрел термин «биомеханика» задолго до того, как эта область науки возникла на стыке биологии, физики и инженерии (сейчас чаще используется термин «механобиология»). По Мейерхольду, биомеханика – это как бы словарь движений и жестов, которые помогают актерам почувствовать и наиболее точно передать разнообразные душевные состояния их персонажей. Но люди еще могут разговаривать, слышать и видеть. Клетки не видят и, как раньше думали, ориентируются в основном по градиентам концентраций растворимых сигнальных молекул, то есть по запаху. Однако уже в то время, когда писалась наша книга, стали появляться данные, свидетельствующие, что именно механические факторы и механические взаимодействия играют в жизни клеток очень важную, если не главную, роль.

Клетки ощупывают все находящееся в пределах их досягаемости (микроокружении), и вдобавок часто деформируют это микроокружение. Они ориентируются по градиентам адгезивности (липкости), твердости-мягкости, и по топографии внеклеточного матрикса – среды, которую они сами или соседние клетки активно формируют. Клетки пихают (Васильевское слово) или тянут другие клетки, избирательно прикрепляясь к их поверхности или через посредство волокон матрикса. Именно эта многообразная механическая активность лежит в основе морфогенеза, то есть постройки сложных структур, тканей и органов, состоящих из многих клеток. Более того, механические факторы, такие, например, как модуль упругости субстрата, к которому клетка прикрепилась, сильно влияют на главные решения, принимаемые клеткой в течение ее жизни. Например, делиться или не делиться или какие гены включить или выключить. И все это, заметим, происходит благодаря функционированию цитоскелета, потому что именно цитоскелет ответственен и за генерацию клеточных движений, и за формирование контактов клеток с внеклеточным матриксом и другими клетками, и, в значительной степени, за способность клеток чувствовать внешние механические воздействия.

Признаюсь, в предыдущем абзаце я несколько перехватил. Нет, все утверждения верны и основываются на результатах опубликованных работ, но работы эти в большинстве своем были опубликованы после того, как наша книжка вышла, так что включить их в нее мы не могли, разве что намекнули кое-где, что так могло бы быть. Васильев просто догадался обо всех этих больших и малых открытиях до того, как они были сделаны, и догадался, думаю, не в последнюю очередь благодаря своему антропоморфному взгляду на клетку. Тут, пожалуй, стоит сказать, что и взгляды Юрия Марковича на природу опухолевых клеток (а это было главным предметом его исследований на протяжении всей научной карьеры) вырабатывались в рамках той же парадигмы. Если у клетки есть душа, то опухолевая клетка – это клетка, которая страдает душевным заболеванием. Вот почему Васильев говорил о психиатрии. Другое дело, что душа клетки в принципе до некоторой степени постижима, и цитоскелет является важной ее частью.

Вернемся к механобиологии. Знают ли авторы, чьи имена справедливо связывают с достижениями в этой области, что многие их открытия были предугаданы Ю.М. Васильевым (как сказал бы Израиль Моисеевич Гельфанд: «Юра! Ведь мы с тобой давно все это понимали»)? Увы, в большинстве случаев, нет. Васильев стал не основателем, а скорее предтечей механобиологии и всего, что с ней связано. И на это есть важные причины. Будучи прирожденным визионером и создателем ярких гипотез, ЮМ прежде всего был скрупулезным и даже педантичным исследователем, который публиковал только то, что считал абсолютно убедительным. Он всегда иронически относился к публикациям даже гипотетического характера, которые не были достаточно обоснованы, говоря, что это “Soviet romantic style”. А в то время фактические данные о механике клетки были крайне ограниченны и фрагментарны. Элегантная работа Альберта Харриса, в которой было показано, что клетки действительно прилагают силу к субстрату и могут его деформировать, была опередившим время исключением (мы вставили ее в книжку), но и в этой работе силы не были измерены. Понадобились годы медленного прогресса, чтобы научиться измерять эти силы, прилагать внешние силы к клетке, делать субстраты с заданной эластичностью и паттерном адгезивности, и т. д. Юрий Маркович однажды проиллюстрировал уровень наших знаний о механике биологических процессов чудесной историей, которую не могу не привести. Это не анекдот, а, по-видимому, случай из жизни, и, так как я не слышал его ни от кого, кроме Васильева, думаю, что литературная обработка принадлежит ему самому.

Патриарх науки (физик) отмечал очередной юбилей в окружении молодых коллег. Дело происходило в одной из закавказских республик. Очередной тост он посвятил традиционной теме измельчания молодого поколения. «Разве теперь есть настоящие джигиты? В прежние времена джигит вскакивал на коня, срывал с дерева грецкий орех, клал на седло, оттягивал хер и – трах! – орех расколот!» Тут в восхищенно внимавшей аудитории раздался робкий голос: «Послушай, ты кажется забыл, в какую сторону Он пружинит?!» «Вот так и с клетками, – заключал Юрий Маркович, – надо помнить, в какую сторону что пружинит». Я верю, что, несмотря на рискованную лексику, этот шедевр должен войти в будущие учебники по механобиологии.

Здесь я хотел бы на самом деле поговорить не о спорте, а просто вспомнить о чем-то, кроме науки. (Кроме неизбежных лыжных прогулок, ЮМ был, кажется, самым неспортивным человеком из всех, кого я знал, и это меня очень утешало.)

Не стану утверждать, что я был очень близок с Васильевым и что мы часто обсуждали искусство и литературу. Но, как уже сказано, я восхищался им и поэтому запоминал каждое мелкое замечание, иногда обращенное не ко мне. Потом в Израиле и в других местах я прекрасно мог приятельствовать с людьми, ничего не зная об их литературных вкусах, да и читали они (если читали) совершенно другие книги, чем я. Но в те годы мне казалось важным, что человек думает о книгах, картинах, музыке, что ему нравится, а что нет. В тогдашних обстоятельствах это было чем-то вроде опознавательных знаков, способом отличить своего от чужого.

Юрий Маркович и здесь, как и в науке, не вписывался в стереотипы. Он не был эстетом и уж точно никогда не был снобом, подчеркивающим, что он любит не то, что обыкновенные люди. Он чувствовал искусство очень непосредственно и не стеснялся сказать, например, что ему понравился фильм «Чайковский» (советская мелодрама со Смоктуновским в главной роли). На самом деле, в русской музыке он Чайковскому предпочитал Мусоргского, как более оригинального и неподдельного. А в русской живописи предпочитал Сурикова Репину. Помню, как он слегка обиделся, когда один иностранный гость, взглянув на «Утро стрелецкой казни» в Третьяковской галерее, сказал (желая похвалить): «Это русский Давид». «Нет, он выше» (за точность цитаты не ручаюсь, но смысл помню). Из художников двадцатого века, к Дали и даже Пикассо, по-моему, был относительно равнодушен, но точно очень любил Шагала. Решительно не любил арт-нуво и всякого рода маньеризм. Любил опальных московских художников Бориса Биргера и Владимира Вейсберга.

В поэзии вкус ЮМ был в значительной степени сформирован общением с Надеждой Яковлевной Мандельштам. Стихи Мандельштама он знал наизусть, и я помню, как он поморщился, когда я неверно процитировал какую-то строчку. Но его любовь к стихам началась, конечно, много раньше знакомства с Надеждой Яковлевной. Рассказывал, что в юности у него была тетрадка со стихами советских поэтов, в частности Константина Симонова («Жди меня» и т. д.), которые он все тоже знал наизусть. Почитал Солженицына, как все в это время (особенно «Матренин двор»). С интересом он относился к Валентину Распутину и Василию Белову (о последнем я впервые от него услышал) и, кажется, продолжал ценить их раннюю прозу, даже когда эти писатели стали демонстративно антисемитскими. ЮМ заметил и полюбил прозу Константина Воробьева, которого мало кто теперь помнит, восхищался его повестью «Тетка Егориха», в названии которой выговаривал «рь» как «й» (кстати, я недавно прочитал у небезызвестного Д. Быкова, что Воробьев, на его взгляд, замечательный писатель). Не понимал прозы Цветаевой, считая ее манерной, и часто повторял, что «Доктор Живаго» много ниже пастернаковских стихов. Из потока литературы, появившейся в конце восьмидесятых, особенно ценил Василия Гроссмана («Жизнь и судьба», «Все течет»). Любил Галича и восхищался последними песнями Окуджавы («Римская империя времени упадка…»), искренне симпатизировал и Веронике Долиной, а позднее и Тимуру Шаову. Оценил Жванецкого раньше многих других. Кажется, первым из нас заметил Игоря Иртеньева (стихотворение «Я, Москва, в тебе родился», напечатанное в какой-то газете). Но Пригов, пожалуй, был для него слегка чересчур.

Перечитывая этот кусок, я подумал, что во многом ЮМ был типичным российским интеллигентом старого закала. Но никому не пришло бы в голову сказать, что он в чем-то мог быть несовременным! Васильев с его замечательными лингвистическими способностями свободно читал по-английски и получал от этого большое удовольствие. И это были не только Шекспир или другие классики (помню, как он однажды вдруг прочитал наизусть несколько байроновских четверостиший). В портфеле Юрия Марковича почти всегда оказывался неизвестно каким образом добытый роман какого-нибудь самого современного американского или английского автора, обычно в бумажной обложке (paperback), который он с увлечением и обычно очень быстро прочитывал, а потом пересказывал и комментировал на наших лабораторных чаепитиях. Так что он не только не был старомодным, а был, наверное, самым литературно продвинутым из тех, кого я знал. Помню разговоры про Набокова и Фолкнера. От ЮМ я впервые услышал об американо-еврейских классиках Филипе Роте и Исааке Башевисе-Зингере (его он, конечно, читал по-английски, а не на идише), а также про роман «Супружеские пары» (Couples) Джона Апдайка, который в СССР не переводили из-за превышения допустимого уровня секса. В этой связи ЮМ объяснял, что сексуальные сцены в современной литературе выполняют ту же функцию, что описания природы у Тургенева.

Кроме такого, в общем, безобидного чтения, у Васильева были заветные английские книжки, которые были тогда политически небезопасны. В первую очередь, это, конечно, Джордж Оруэлл – Animal Farm и «1984», великие произведения, несомненно, сильно повлиявшие на него. Но тут, пожалуй, я остановлюсь. Я понимаю, что несколько увлекся и перегрузил этот текст относительно мелкими подробностями, но мне они дороги и помогают помнить Юрия Марковича.