Текст книги "Лекарственные средства в педиатрии. Популярный справочник"

Теофиллин – алкалоид[118]118
  Алкалоиды – органические природные соединения, содержащие азот.


[Закрыть], в значительном количестве обнаруженный в листьях чая – отсюда, собственно, и название[119]119
  Лат. thea – чай, греч. phyllon – лист.


[Закрыть].

Теофиллин имеет множество фармакологических эффектов, но наиболее значимой является его способность расслаблять мышцы бронхов (уже знакомый нам бронхолитический эффект).

Показания к применению – острые и хронические заболевания легких, сопровождающиеся обструкцией и бронхоспазмом.

Важная информация:

• теофиллин вводится внутрь и ректально;

• всасывается из ЖКТ быстро и полностью, но действует непродолжительно. В связи с этим используется исключительно в лекарственных формах пролонгированного действия (с дозированным высвобождением);

• пролонгированные лекарственные формы теофиллина требуют приема препарата 1–2 раза в сутки;

• теофиллин обладает множеством побочных эффектов, связанных с влиянием препарата на сердце, почки, печень, ЦНС, ЖКТ (тошнота и рвота, возбуждение и беспокойство, бессонница, аритмия, снижение АД, сыпь, диарея и др.);

• применение препарата весьма эффективно, но требует учета множества сопутствующих факторов: состояние сердечно-сосудистой системы, дефицит жидкости в организме, возраст, курение, прием других лекарственных средств и многое другое. Главный вывод состоит, собственно, в том, что к родительской лечебной самодеятельности теофиллин не имеет никакого отношения;

• теофиллин не применяют у детей младше трех лет, и вообще: чем младше ребенок, тем с большей осторожностью назначают;

• теофиллин обладает мочегонным действием, и это надо учитывать в ситуациях, когда и без того имеется дефицит жидкости в организме (жарко, потливость, высокая температура тела, отказ от еды и питья, понос и рвота);

• теофиллин, как мы уже знаем, присутствует в чае, поэтому с этим напитком во время лечения надо быть осторожным. Кстати, в какао тоже немало теофиллина, а кофеин (тот, который в кофе) по структуре к теофиллину довольно близок. Все это не имеет особого значения при лечении умеренными дозами препарата, но если дозы большие, то и кофе, и шоколад, и чай могут оказаться той последней каплей, которая спровоцирует побочные реакции;

• теофиллин проявляет умеренное антигистаминное действие, связанное с его влиянием на тучные клетки и лимфоциты.

* * *

Существенным недостатком теофиллина является отсутствие лекарственных форм для парентерального введения. Это обусловлено плохой растворимостью препарата.

Особое вещество – этилендиамин – будучи соединенным с теофиллином, придает последнему растворимость и позволяет создавать лекарственные формы для в/в и в/м[120]120
  Подкожно не вводят, поскольку возникает выраженное раздражение тканей.


[Закрыть] введения.

Соединение теофиллина и этилендиамина в соотношении 2:1 – это и есть знаменитый эуфиллин (МНН – аминофиллин, aminophyllin).

Все фармакологические эффекты эуфиллина обусловлены теофиллином, входящим в его состав. Все предосторожности, все побочные эффекты – см. теофиллин.

Главная особенность эуфиллина состоит в том, что его вводят парентерально, а следовательно применяют при оказании неотложной помощи, когда имеет место бронхоспазм.

Препарат в виде 2,4 % раствора вводят в/в – очень медленно или вообще дополнительно разводят физиологическим раствором и ставят капельницу. Для в/м введения используют 24 % раствор.

Выпускается эуфиллин и в таблетках. При плановом использовании принимают 3–4 раза в день после еды.

Следует отметить, что в последнее время мировая наука все более сдержанно относится к применению теофиллина и аминофиллина. И это при том, что в течение многих лет теофиллин рассматривался как чуть ли не препарат номер один для устранения приступа бронхиальной астмы! Главный аргумент в обоснование сдержанности – наличие препаратов более эффективных для устранения бронхоспазма (сальбутамол и другие селективные симпатомиметики), но в то же время значительно более безопасных. Современная фармакология обращает внимание: концентрация теофиллина в крови подвержена влиянию множества факторов, что обусловливает непредсказуемость и высокую вероятность побочных эффектов.

Неудивительно, что во многих странах обычный теофиллин (не в пролонгированных формах) к применению запрещен, а аминофиллин используется только в/в в виде 2,4 % раствора при оказании неотложной помощи. При этом вводить препарат в/в рекомендуют исключительно в стационаре, да еще и в палате интенсивной терапии, да еще и иметь при этом возможность лабораторного контроля за концентрацией теофиллина в крови. Упоминание о таких строгостях представляется нам вполне оправданным, поскольку в рамках отечественной системы здравоохранения совсем не редкость медсестра, которая «заскочила к заболевшему Пете, чтобы поставить капельницу с эуфиллином»…

Уже известный нам (см. 2.3.1.5.) ипратропия бромид используется не только при насморке, но и при заболеваниях нижних дыхательных путей.

Действие препарата обусловлено его влиянием на специфические чувствительные клетки, расположенные в дыхательных путях и слюнных железах.

Ипратропия бромид используется ингаляционно, при этом он практически не всасывается в кровь – ни из легких, ни из ЖКТ. Препарат начинает действовать через 5–10 минут после ингаляции, фармакологические эффекты достигают своего максимума через 30–60 минут и длятся около 8 часов.

Ипратропия бромид проявляет выраженную бронхолитическую активность и, кроме этого, оказывает специфическое влияние на железы слизистой оболочки бронхов. Суть этого влияния – в значительном уменьшении количества продуцируемой слизи.

Характерный побочный эффект препарата – сухость во рту, что обусловлено его воздействием на слюнные железы.

Препаратом идентичного действия и очень близким к ипратропия бромиду по химическому строению является тиотропия бромид.

Тиотропия бромид обладает уникальной особенностью: после однократной ингаляции действует не менее 24 часов. Однако масса достоинств тиотропия бромида не имеет практической ценности для родителей: препарат запрещен к применению у лиц моложе 18 лет.

Препарат оказывает комплексное действие – не только бронхолитическое, но и противовоспалительное, и противоаллергическое. В связи с этим рекомендуется и используется не только при бронхоспазме, но и при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей.

Применение не имеет возрастных ограничений. Производится фенспирид в таблетках и сиропах.

В большинстве стран с развитым здравоохранением фенспирид не входит в стандартные протоколы лечения. Имеется весьма ограниченное число исследований, соответствующих критериям доказательной медицины и подтверждающих эффективность препарата. Несмотря на это, в некоторых странах фенспирид применяется достаточно широко.

Хотелось бы обратить внимание читателей: сейчас мы будем рассматривать препараты, используемые именно и прежде всего для лечения аллергических заболеваний дыхательных путей.

Антигистаминные средства, о которых мы уже упоминали (2.3.1.4.), конечно, используются при аллергических болезнях системы дыхания, но в равной мере они применяются и при аллергическом конъюнктивите, и при аллергическом дерматите, т. е. не имеют «дыхательной специфики». Именно поэтому мы выделим антигистаминные средства в отдельный параграф и вернемся к ним совсем скоро (см. 2.6.).

Целесообразность использования местных глюкокортикоидов при аллергическом воспалении дыхательных путей нами уже подробно разъяснена и обоснована (см. 2.3.1.7.).

Топические стероиды однозначно признаны наиболее эффективными препаратами при лечении бронхиальной астмы у детей.

Устранение спазма бронхов, которому мы посвятили целый параграф (2.5.1.), конечно же, облегчает затрудненное дыхание, но не может изменить ситуацию стратегически, поскольку сохраняется воспалительный процесс в слизистой оболочке. Неудивительно, что именно топические стероиды, способные уменьшить выраженность аллергического воспаления, принципиально изменяют течение бронхиальной астмы, воздействуя на главный патогенетический механизм болезни. Именно поэтому во всех цивилизованных странах топические стероиды включены в стандарты оказания помощи детям с бронхиальной астмой тяжелой и средней степени тяжести.

Очевидно, что топические стероиды применяются только ингаляционно, а их эффективность существенным образом зависит не столько от самого препарата, сколько от лекарственной формы, применяемых ингаляционных устройств, способности родителей и самого ребенка правильно использовать назначенный препарат.

Список топических стероидов, используемых во всем мире в настоящее время, включает 7 лекарственных средств, и все они разрешены к применению у детей. Большинство названий нам уже знакомы. Тем не менее повторим (см. таблицу).

Фармакологические эффекты всех перечисленных средств более-менее одинаковы, но активность разная. Говоря другими словами, 100 мкг одного препарата и 200 мкг другого могут оказывать на организм одинаковое по силе воздействие, и это учитывают производители, выпуская топические стероиды в сопоставимых по активности дозах.

Большинство ученых-фармакологов во всем мире считают, что все глюкокортикостероидные гормоны местного действия оказывают на организм практически одинаковое действие при их применении в эквивалентных дозах.

Крайне маловероятна ситуация, при которой один из перечисленных препаратов не помогает, а другой дает положительный результат. В то же время индивидуальная чувствительность конкретного ребенка к конкретному лекарству однозначно присутствует; огромное значение, как мы уже знаем, имеет форма выпуска препарата и используемые вместе с ним ингаляционные устройства, обеспечивающие доставку действующего вещества в легкие.

Не вызывает никакого сомнения тот факт, что лечение с использованием топических стероидов – это однозначно врачебная прерогатива. Выбор препарата, подбор дозы, рекомендации по использованию того или иного ингаляционного устройства – это всё врач и только врач. Тем не менее топические стероиды не являются препаратами неотложной помощи, их не применяют несколько дней или симптоматически (дескать, если плохо – дышим, если хорошо – забыли). Лечение топическими стероидами – это всегда несколько месяцев, иногда – несколько лет, иногда – всю жизнь, поскольку без них жизни нет вообще.

Вот и получается, что каждый день, в течение в лучшем случае нескольких месяцев, ребенок или его родители берут в руки до боли знакомый флакончик. И при этом возникает множество вопросов, сомнений, опасений.

Главное сомнение-опасение обусловлено самим фактом применения гормональных препаратов.

К огромному-преогромному сожалению, следует констатировать, что гормонофобия (страх перед использованием гормональных средств) широчайшим образом распространена на территории нашей страны. Страх этот абсолютно иррационален и никак не может быть объяснен с позиции логики и здравого смысла. Сделать 10 абортов вместо применения гормональных противозачаточных таблеток, годами задыхаться, килограммами поглощать многочисленные лекарства, но отвергать ингаляции топических стероидов – эти явления однозначно имеют место. Про гормональные контрацептивы мы расскажем несколько позже (см. 2.13.4.2.), а сейчас вернемся к обсуждению реальных факторов риска, сопровождающих применение гормональных средств.

Глюкокортикостероидные гормоны проявляют множество фармакологических эффектов, и эффекты эти далеко не всегда положительны. Выраженность побочного действия теснейшим образом связана с дозами препаратов, однако в той или иной степени оно (побочное действие) присутствует всегда.

Глюкокортикостероидные гормоны влияют на функцию надпочечников, нарушают обмен веществ в костной ткани, угнетают иммунные реакции, снижая способности организма противостоять инфекционным болезням. Список побочных эффектов можно продолжать еще долго, поскольку нет в организме человека органа или ткани, на которые бы не оказывали влияния стероидные гормоны.

Тем не менее, и это очень важно понимать, – побочные эффекты гормональных средств проявляются прежде всего при их системном использовании!

Никто и никогда при лечении, например, бронхиальной астмы не использует системные гормональные средства (в таблетках, в инъекциях) длительно. В большинстве случаев вообще не используют, а если и применяют, то лишь во время тяжелых обострений коротким курсом.

Современные топические стероиды, повторим это уже в который раз, потому и названы топическими, что действуют местно, имеют низкую биодоступность и именно поэтому практически лишены побочных системных эффектов.

И еще ряд весьма принципиальных моментов, имеющих отношение к лечению топическими стероидами:

• существует ошибочное народное представление о том, что с назначением гормонов следует «тянуть до последнего», и если уж жизнь под угрозой, так тогда конечно… Ошибка такого подхода состоит в том, что если в течение нескольких лет (как правило, трех лет достаточно) не исчезает воспалительный процесс в бронхах, то развиваются необратимые изменения, которые потом никуда и никогда не исчезнут даже при очень длительном применении топических стероидов. Своевременное назначение препаратов позволяет полностью ликвидировать воспалительный процесс и прекратить их применение после соответствующего курса лечения;

• главной ошибкой является короткий курс лечения, а подобное часто имеет место. Иногда родители видят явное улучшение состояния ребенка и сами прекращают применение препаратов, нередко это делает врач, будучи не в состоянии преодолеть логическими доводами гормонофобию родственников. Следует понимать, что стратегической целью применения топических стероидов является полная ликвидация воспалительного процесса в бронхах. Подавление аллергического воспаления требует как минимум трех месяцев лечения, и этот временнóй интервал не имеет никакой прямой связи с тем, что вам стало хорошо уже на пятый день;

• настоятельно рекомендуется проводить отмену препаратов постепенно, уменьшая суточную дозу на 25–50 % каждые 1–2 месяца. Совершенно очевидно, что снижение дозы возможно лишь тогда, когда симптомов болезни нет и само снижение не приводит к их появлению;

• систематическое ингаляционное применение топических стероидов может приводить к развитию специфического осложнения этого способа лечения – так называемого кандидозного стоматита (молочницы). Стоматит обусловлен тем, что постоянное воздействие гормонов на слизистые оболочки полости рта подавляет местный иммунитет. Обнаружение признаков молочницы требует обращения к доктору (лечение не прекращать!), а для профилактики этого осложнения настоятельно рекомендуется после каждой ингаляции полоскать рот и горло водой;

• еще раз хотелось бы подчеркнуть, что топические стероиды не являются средствами неотложной помощи, поскольку их лечебный эффект начинается лишь через несколько дней.

Стабилизаторы мембран тучных клеток (смотрим-вспоминаем 2.3.1.6.) чрезвычайно активно применяются в качестве лечебно-профилактических средств у детей с бронхиальной астмой. Кромоны, что неудивительно с учетом их эффективности и безопасности, относятся к основным лекарственным средствам и входят в стандартные протоколы лечения большинства стран мира.

Используются уже хорошо знакомые нам кромоглициевая кислота и недокромил натрия.

Оба препарата применяются главным образом ингаляционно[121]121
  У кромоглициевой кислоты имеются лекарственные формы для перорального приема.


[Закрыть]. Кромоглициевая кислота – 4 раза в сутки, недокромил – 2–4 раза.

Очевидно, что, по аналогии с топическими стероидами, кромоны не рассматриваются в качестве лекарственных средств, предназначенных для оказания неотложной помощи. Их удел – длительная плановая терапия.

Лейкотриены – особые биологически активные вещества, лежащие в основе аллергического воспаления. Разновидностей лейкотриенов множество, они действуют на особые рецепторы, следствием этого воздействия является бронхоспазм и другие проявления аллергии.

Антагонисты лейкотриенов, или (не менее распространенное название) блокаторы лейкотриеновых рецепторов, – активные современные препараты, всё более широко использующиеся для лечения бронхиальной астмы и аллергического насморка. Главные фармакологические эффекты – уменьшение бронхоспазма, отека слизистой оболочки и количества продуцируемой слизи.

В настоящее время активно применяются и продолжают изучаться два лекарственных средства – монтелукаст и зафирлукаст.

Оба препарата используются исключительно для приема внутрь. Монтелукаст один раз в сутки, зафирлукаст – два. Монтелукаст разрешен детям после двух лет, зафирлукаст – после пяти.

Препараты применяются при бронхиальной астме легкой степени тяжести самостоятельно и в сочетании с топическими стероидами при более тяжелом течении болезни. Считается доказанным, что своевременное и достаточно длительное применение антагонистов лейкотриенов позволяет избежать назначения гормонов или (что тоже неплохо) уменьшить дозы последних. Препараты особенно целесообразны тогда, когда после улучшения начинают уменьшать дозу топических стероидов.

Лечение монтелукастом и зафирлукастом длительное, улучшение состояния вовсе не повод для отмены препарата. Для неотложной помощи во время приступа бронхиальной астмы антагонисты лейкотриенов не применяются.

Очевидно, что лекарственная помощь при заболеваниях органов дыхания предусматривает действия в разнообразных направлениях. Улучшение реологии мокроты, устранение спазма бронхов, уменьшение выраженности воспалительного процесса – все эти фармакологические эффекты желательны, но добиться оптимальных результатов посредством использования какого-либо одного препарата практически невозможно.

Использование комбинаций лекарственных средств существенно повышает эффективность лечения, при этом имеются прекрасно себя зарекомендовавшие комбинации, при которых отмечается выраженный синергизм препаратов.

Фармацевтические компании в широком ассортименте производят комбинированные лекарственные средства, применение которых делает процесс лечения не только более эффективным, но и намного более удобным – как для пациента, так и для врача.

Варианты таких комбинаций приведены в таблицах.

2.6. Антигистаминные препараты

С тем, что такое антигистаминные средства, и с теоретическим обоснованием целесообразности их применения мы уже знакомы (см. 2.3.1.4.). В то же время некоторые дополнительные сведения могут оказаться совсем не лишними.

Итак, гистамин… Много лет назад он был получен из экстракта спорыньи[122]122
  Спорынья – грибок, поражающий злаковые культуры (пшеницу, рожь). Еще в средние века описывались массовые отравления злаками (мукой), связанные со спорыньей.


[Закрыть], также было обнаружено его свойство вызывать маточные сокращения.

Лишь в 1927 г. было впервые установлено, что гистамин – это не растительный яд, а вещество, образующееся в организме человека. Поначалу думали, что гистамин присутствует только в печени, из ткани которой он был выделен впервые, но вскоре выяснилось, что его можно обнаружить везде – во всех тканях человеческого организма[123]123
  Присутствие во всех тканях нашло отражение в названии вещества – гистамин от греч. histos – ткань.


[Закрыть].

Гистамин активно участвует во многих физиологических процессах: регулирует выработку желудком соляной кислоты, влияет на ЦНС, обеспечивая, в частности, механизм бодрствования, вызывает расслабление мышц мелких сосудов и сокращение мышц кишечника и бронхов, повышает проницаемость сосудов (что приводит к отекам, покраснению) и прочее, другое, разное.

Мы уже знаем, что главным вместилищем гистамина являются тучные клетки. Они есть во всех тканях организма, поэтому, собственно, во всех тканях есть и гистамин. На поверхности тучных клеток находится особый иммуноглобулин – IgE. Именно он, соединяясь с антигенами, определяет развитие аллергии, поскольку именно взаимодействие антигенов с IgE приводит к тому, что тучные клетки высвобождают гистамин.

Высвобождение гистамина возможно не только под влиянием IgE. Его могут провоцировать солнце, холод, любое механическое повреждение – отсюда солнечная и холодовая аллергия, покраснения кожи при любой травме… Целый ряд веществ способны влиять на тучные клетки, провоцируя выброс гистамина. Особенно часто это бывает тогда, когда вещества вводятся непосредственно в кровь. С этим явлением связаны аллергические реакции на в/в введение некоторых антибиотиков, диагностических средств, кровезаменителей и т. п.

По всему организму расположены особые рецепторы (чувствительные клетки), способные реагировать на гистамин. Клетки эти получили название Н-рецепторы.

Н-рецепторы, как оказалось, бывают разными. Одни расположены в бронхах, в кишечнике, в сосудах, в ЦНС – они получили название Н₁-рецепторы. Другие – в желудке, соответственно, Н₂-рецепторы. Гистамин, воздействующий на Н₁-рецепторы, приводит к спазму бронхов, отекам, покраснению, зуду и т. д. Воздействие на Н₂-рецепторы провоцирует выработку желудком соляной кислоты[124]124
  Есть еще и Н3-рецепторы, присутствующие во всех органах и тканях. Воздействие на Н3-рецепторы приводит к самым разнообразным физиологическим реакциям со стороны ЦНС, сосудов, мышц и т. д. Роль Н3-рецепторов и способы воздействия на них находятся в стадии активного изучения.


[Закрыть].

Теперь можно в упрощенном виде объяснить механизм действия антигистаминных препаратов. По химической структуре они напоминают гистамин и присоединяются к рецепторам. Как следствие, место для самого гистамина оказывается занятым и он не может проявить свое действие. На умном научном языке это звучит так: «антигистаминные препараты конкурентно подавляют взаимодействие гистамина с рецепторами».

Очевидно, что если гистамин уже соединился с рецептором, то антигистаминный препарат не сможет его вытеснить. Отсюда, кстати, высокая эффективность описываемых средств при профилактическом применении (т. е. не тогда, когда симптомы аллергии уже есть, а когда только предстоит контакт с аллергеном, следовательно симптомы скоро появятся).

Одни антигистаминные средства взаимодействуют исключительно с Н₁-рецепторами – их называют Н₁-блокаторами. Другие препараты, взаимодействующие с Н₂-рецепторами – это соответственно Н₂-блокаторы.

Напомним, что Н₂-рецепторы в принципе не имеют никакого отношения к аллергическим реакциям. Они стимулируют выработку желудком соляной кислоты. Становится понятным, что Н₂-блокаторы будут в свою очередь тормозить секрецию соляной кислоты. И это их ценнейшее свойство нашло широкое применение в лечении гастритов, язвенной болезни и других состояний, связанных с избытком соляной кислоты.

Н₂-блокаторы не очень часто применяются в педиатрии: во-первых, потому что гастриты и язвы встречаются у детей многократно реже по сравнению со взрослыми; во-вторых, и это, пожалуй, главное, потому что появились препараты безопаснее и эффективнее в сравнении с Н₂-блокаторами.

Мы, тем не менее, произнесем названия некоторых Н₂-блокаторов, но несколько позже – см. 2.10.1.2. Папам, мамам, бабушкам и дедушкам эти названия могут оказаться знакомыми, и они с удивлением обнаружат, что все это, оказывается, тоже антигистаминные средства.

Но вернемся к Н₁-блокаторам. В подавляющем большинстве случаев, когда врачи, пациенты, аптекари и химики-фармакологи произносят словосочетание «антигистаминные средства», они имеют в виду именно и прежде всего Н₁-блокаторы: препараты, ограничивающие воздействие гистамина на Н₁-рецепторы и уменьшающие таким образом выраженность аллергических реакций.

Первым широко используемым у реальных больных антигистаминным препаратом стал типичный Н₁-блокатор под названием дифенгидрамин. Дифенгидрамин активно назначается врачами во всем мире и сейчас, несмотря на то что с момента его создания прошло более 60 лет.

Большинство читателей со словом «дифенгидрамин» познакомились двумя строчками ранее, но наверняка сталкивались с дифенгидрамином или, по крайней мере, что-то слышали о нем.

Дифенгидрамин – это хорошо всем знакомый, можно даже сказать, знаменитый антигистаминный препарат димедрол.

Димедрол – типичный и старейший представитель популярной в практической медицине вообще и в практической педиатрии в частности группы препаратов под названием Н₁-блокаторы I поколения. Рассмотрим их подробнее.