Текст книги "Синдром беспокойных ног"

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз СБН следует проводить со следующими состояниями:

• Ночные мышечные судороги (болезненные непроизвольные мышечные сокращения, часто локализованные, внезапно возникающие, обычно односторонние)

• Акатизия – избыточная двигательная активность без специфических сенсорных жалоб, часто не связана с периодами покоя или временем суток, обычно является следствием приема медикаментов (нейролептики, блокаторы допаминовых рецепторов)

• Периферическая нейропатия может вызывать симптомы, отличные от СБН. Обычно они не связаны с двигательным беспокойством, не облегчаются при движении, не имеют тенденцию к ухудшению вечером или ночью. Сенсорными жалобами обычно являются онемение, покалывание или боль. Нейропатию при диабете часто трудно отличить от СБН. У пациентов с поражениями нервов могут наблюдаться как симптомы СБН, так и собственно нейропатии

• Сосудистые заболевания (эндартериит, тромбоз глубоких вен, окклюзирующий атеросклероз дистальных артерий ног)

• Позиционный дискомфорт

• Артрит и другие заболевания суставов

• Тревожные расстройства

• Заболевания щитовидной железы иногда сопровождаются симптомами, напоминающими проявления синдрома беспокойных ног. Около 33 % пациентов отмечают их полное исчезновение при коррекции гормональной функции щитовидной железы [58].

Лечение

Выбор тактики лечения СБН зависит от тяжести клинических проявлений и причин СБН (первичный или вторичный характер). Как правило, поводом обращения пациента к врачу служат клинически значимые симптомы, которые влияют на качество жизни, дневную активность, социальную деятельность или сон. Это соответствует 15 баллам и выше по международной шкале оценки степени тяжести СБН [57]. В таком случае лечение начинается при установлении диагноза синдрома беспокойных ног [53,54].

Первичный СБН имеет тенденцию к хронизации с постепенным прогрессированием, особенно в случаях раннего дебюта [59]. Однако, большая часть пациентов не испытывает дневных симптомов до 40–60 лет [60]. Пациенты с поздним началом заболевания склонны к более быстрому прогрессированию симптомов [61]. Лечение первичной формы СБН носит симптоматический характер и требует длительного лечения, о чем необходимо предупреждать пациента перед началом терапии и заручиться его согласием. Также необходимо обсуждать вопросы возможных побочных влияний проводимого лечения.

Симптомы вторичного СБН непостоянны и могут исчезнуть после устранения основного заболевания, послужившего причиной развития СБН. Таким образом, лечение вторичного СБН направлено на этиологический фактор.

Лечение легких форм может основываться на немедикаментозных методах, поддержке пациента и изменении образа жизни [54]. Это особенно желательно у пациентов старших возрастных групп из-за более высокого риска развития побочных эффектов при назначении фармакологических средств. Могут применяться следующие лечебные мероприятия:

• Гигиена сна. Важно обеспечить соблюдение режима сна (рекомендуется поздние засыпание и подъем). Необходимы комфортные условия для засыпания (тихая, хорошо проветриваемая комната). Следует избегать приема диуретиков и кофеинсодержащих напитков на ночь.

• Умеренная физическая активность, особенно с нагрузкой на ноги. Отдается предпочтение упражнениям на растяжение, расслабление, йоге. Иногда помогает нагрузка непосредственно перед сном. Следует, однако, избегать «взрывной» значительной физической нагрузки, которая может усугубить симптомы после ее прекращения. Часто пациенты отмечают, что если они дают физическую нагрузку в самом начале возникновения симптомов СБН, то это может предотвратить их развитие и последующее возникновение даже в спокойном состоянии. Если же пациенты пытаются отсрочить физическую активность как можно дольше, то симптомы постоянно нарастают и быстро возникают вновь даже после нагрузки.

• Интенсивное растирание или массаж ног перед сном.

• Очень горячие или очень холодные ножные ванны.

• Умственная активность, которая требует значительного внимания (видеоигры, рисование, дискуссии, компьютерное программирование и т. д.).

• Применение различных физиотерапевтических процедур (магнитотерапия, чрезкожная нейростимуляция, лимфопресс, массаж, грязи и т. д.), однако их эффективность индивидуальна.

Необходимо исключить прием следующих веществ или медикаментов, которых могут усугубить СБН [53]:

• Кофеин

• Алкоголь. Прием алкоголя может на короткое время ослаблять симптомы, но в дальнейшем проявления СБН значительно усиливаются.

• Противорвотные средства, такие как прохлорперазин (Компазин), метоклопрамид (Реглан). Эти препараты значительно утяжеляют СБН. В случае необходимости подавления тошноты и рвоты следует применять зофран или китрил.

• Антигистаминные, дифенингидрамин (и другие безрецептурные антипиретики)

• Трициклические антидепрессанты (Амитриптилин, Азафен и др.)

• Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (Тразодон, Прозак). Хотя в ряде случаев отмечался парадоксальный положительный эффект на фоне приема этих же препаратов, в частности бупропиона [62]

• Препараты лития

• Блокаторы кальциевых каналов (Коринфар, Финоптин)

• Типичные антипсихотические препараты (Фенотиазины)

• Атипичные нейролептики (Оланзапин и Рисперидон)

• Антиконвульсанты (Фенитоин, Метсуксимид, Зонизамид)

Медикаментозные методы необходимы для лечения умеренных и тяжелых форм СБН. При лекарственном лечении СБН следует соблюдать ряд принципов [53,54]:

Применять минимально эффективные дозы препаратов.

Дозировки увеличивать постепенно до достижения желаемого эффекта.

Часто требуется последовательное тестирование нескольких препаратов с целью выбора наиболее эффективного лекарственного средства в конкретном случае.

Комбинация препаратов с различным механизмом действия может дать лучший эффект, чем монотерапия.

Наиболее эффективными в лечении СБН являются препараты следующих групп: неэрготаминовые агонисты допаминовых рецепторов, допаминергические лекарственные средства, снотворные и транквилизаторы, антиконвульсанты, опиоиды.

Неэрготаминовые агонисты допаминовых рецепторов. В настоящее время первой линией препаратов, применяемых при лечении СБН являются неэрготаминовые агонисты допаминовых рецепторов: прамипексол, ропинерол, ротиготин, пирибедил. В России единственными разрешенным к применению препаратом у пациентов с СБН является прамипексол (Мирапекс).

Дозировка Мирапекса подбирается индивидуально, начиная с 0,125 мг на ночь. Данные литературы и наша практика показывает, что обычно эффективная лечебная доза составляет 0,25-0,5 мг в сутки. При необходимости дозу можно повышать каждую неделю до максимальной дозы 0,75 мг в сутки (как указано в таблице) [36,63,64].

Таблица

Схема приема мирапекса

Если неприятные ощущения в ногах начинают беспокоить во второй половине дня, можно дополнительно к вечерней дозе регулярно принимать 0,25 мг Мирапекса днем. Возможен также дополнительный ситуационный прием препарата по 0,25 мг в любое время дня в случае длительных поездок, перелетов или других ситуаций, вынуждающих находится в неподвижном состоянии.

При указанных дозировках частота побочных эффектов Мирапекса весьма низка. Следует отметить, что при паркинсонизме доза Мирапекса может составлять до 3 мг в сутки, что в 6-12 раз выше, чем эффективная доза препарата при СБН. Это указывает на чрезвычайно высокую эффективность Мирапекса при синдроме беспокойных ног. Реакция пациента на Мирапекс даже может рассматриваться как дополнительный диагностический критерий. Если Мирапекс действует, то это практически 100 % подтверждает диагноз СБН. Если не действует, то диагноз СБН становится весьма сомнительным.

Определенной проблемой применения агонистов допаминовых рецепторов при синдроме беспокойных ног является развитие «синдрома усиления» [65]. Данный феномен характеризуется появлением симптомов заболевания в более ранние часы. Например, если до лечения симптомы появлялись перед сном, то на фоне лечения они могут возникать после обеда. Также возможно распространение симптомов на другие части тела, в частности, бедра или руки. Частота развития «феномена усиления» на фоне длительного применения Мирапекса составляет около 9 % [66]. Попытки преодолеть «эффект усиления» с помощью увеличения дозировок могут только еще больше усугубить ситуацию. В этом случае применяются так называемые «лекарственные каникулы». Мирапекс отменяется и на 1 месяц назначается клоназепам в индивидуально подобранных дозировках. Далее клоназепам отменяется и снова назначается Мирапекс в исходной эффективной дозировке. Обычно в течение месяца чувствительность к Мирапексу может восстановиться. Если таким способом не удается устранить «феномен усиления», то Мирапекс полностью отменяется и назначаются препараты с другим механизмом действия, например, антиконвульсанты (см. ниже).

По нашим данным применение Мирапекса у 46 пациентов с умеренной или тяжелой формой СБН полностью устранило клиническую симптоматику у 29 (63,0 %) пациентов и значительно уменьшило у остальных 17 (37,0 %) пациентов. Мирапекс также эффективно устранял периодические движения конечностей во сне. У 12 пациентов с исходно тяжелой формой СПДКС (индекс периодических движений более 50 в час по данным полисомнографии) курсовое лечение Мирапексом привело к практически полному устранению двигательных нарушений у 8 (67 %) пациентов (индекс менее 10 в час по данным контрольной полисомнографии). У 4 (33 %) пациентов частота периодических движений конечностей значительно снизилась, но оставалась в пределах легкой формы болезни (от 10 до 20 в час). Эффективные лечебные дозировки составили от 0.25 до 0.75 мг/сутки в один (на ночь) или два приема (после обеда и на ночь) в зависимости от времени возникновения жалоб. Нами не было зарегистрировано каких-либо существенных побочных эффектов лечения.

Допаминэргические препараты. До внедрения в клиническую практику неэрготаминовых агонистов допаминовых рецепторов наиболее эффективными средствами лечения синдрома беспокойных ног считались допаминэргические препараты (Синемет, Наком, Мадопар и др.). По своей эффективности они сравнимы с препаратами первой группы.

Основная проблема, связанная с длительным применением допаминэргических препаратов, заключается в значительно большей частоте развития «синдрома усиления» по сравнению с Мирапексом (80 % и 9 % соответственно) [54]. Другие осложнения могут включать желудочно-кишечный дискомфорт, тошноту, рвоту и головную боль. При длительном лечении допаминэргическими препаратами иногда может отмечаться появление патологических движений (дискинезов).

Антиконвульсанты. Габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика) являются зарегистрированными лекарственными средствами для лечения нейропатической боли. В связи с этим, применение этих препаратов оправдано в лечении болевых форм СБН. В настоящее время данные препараты рассматриваются как препараты резерва [36]. Возможно их применение в случае неэффективности или развития побочных эффектов при применении Мирапекса. В ряде случаев возможно комбинированное лечение Мирапексом и данными препаратами.

Габапентин применяется в начальной дозировке 100–300 мг за 30 минут до сна [36]. При необходимости возможно увеличение дозы до получения эффекта или максимальной дозировки 900 мг на ночь. Если симптомы отмечаются во второй половине дня, то дозировку можно разбить на 2 приема: после обеда и на ночь. Нейронтин наиболее эффективен при лечении СБН с выраженным болевым компонентом.

Прегабалин (Лирика) эффективен в устранении как сенсорных, так и моторных симптомов СБН [67]. Стартовая дозировка Лирики 75 мг в сутки за 30 минут до сна. Важно учитывать функцию почек и возраст пациента при подборе дозировок. Увеличение дозировки возможно на 75 мг до достижения эффекта или до максимальной дозировки 300 мг в сутки. В случае появления симптомов СБН во второй половине дня дополнительно после обеда следует рекомендовать 75-150 мг препарата. В соответствии с опытом применения препарата, в случае прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели.

Ряд авторов описывают возможность применения карбамазепина (Тегретол) в дозировке 100–300 мг в сутки [54,68].

Снотворные и транквилизаторы. При наличии тяжелой бессонницы на фоне СБН можно применять транквилизаторы и снотворные препараты. Была показана эффективность клоназепама в дозе от 0.5 до 4.0 мг, темазепама (Ресторил) в дозе от 15 до 30 мг, триазолама (Хальцион) в дозе от 0.125 до 0.5 мг, зопиклона (Имован) в дозе 7.5 мг [36]. Наиболее эффективным в данной группе препаратов считается клоназепам и Имован [54]. Следует, однако, отметить, что длительное лечение данными препаратами несет риск развития привыкания. Применение снотворных и транквилизаторов не следует рассматривать как основное лечение СБН.

Опиоиды. В тяжелых случаях СБН без ремиссии возможно использование опиоидов [54]. Обычно применяются следующие дозировки: кодеин от 15 до 240 мг/день, пропоксифен от 130 до 520 мг/день, оксикодон от 2.5 до 20 мг/день, пентазоцин от 50 до 200 мг/день, метадон от 5 до 50 мг/день. Побочные эффекты, связанные с приемом опиоидов, включают головокружение, сонливость, тошноту и рвоту. Отмечаются развитие умеренной толерантности, однако многие пациенты остаются на постоянных дозировках в течение многих лет с постоянным положительным эффектом. Основной проблемой при применении данных препаратов является возможность развития наркотической зависимости. С учетом последнего, в отечественной практике эти препараты практически не применяются. Кроме этого, с появлением Мирапекса, эффективного даже при очень тяжелых формах СБН, необходимость в опиоидах практически отпала.

Лечение вторичного СБН

Дефицит железа. Устранение дефицита железа часто ведет к облегчению или устранению симптомов СБН. Следует особо иметь в виду, что недостаток железа может не сопровождаться клинически выраженной анемией. Уменьшение запасов железа определяется по снижению уровня ферритина ниже 50 мкг/л [36].

Пероральное назначение таблеток сульфата железа (по 325 мг 3 раза в день в течение нескольких месяцев) может восстановить запасы железа (следует поддерживать уровень ферритина более 50 мкг/л) и уменьшить или устранить СБН. Сульфат железа следует назначать в комбинации с 200 мг витамина С, который улучшает всасываемость железа. Препараты следует назначать или за час до еды или через 2 часа после еды. При проведении пероральной заместительной терапии препаратами железа необходимо регулярно (не реже одного раза в 3 месяца) контролировать уровень ферритина в сыворотке крови.

Применение внутривенных лекарственных форм железа возможно в случае тяжелой анемии, когда требуется немедленный эффект. Это может быть, например, у беременных. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью также может требоваться применение внутривенных лекарственных форм железа.

Терминальная почечная недостаточность. При терминальной почечной недостаточности и СБН была показана эффективность внутривенного применения эритропоэтина альфа, клонидина, допаминэргических препаратов (Синемет) и неэрготаминовых агонистов допаминовых рецепторов (Мирапекс), габапентина (Нейронтин) [54] Тип диализа не оказывает существенного влияния на течение СБН. В ряде работ указывалось на существенное облегчение симптомов СБН после трансплантации почек [36].

Беременность. Прежде всего, необходимо объяснить женщине, что СБН, вызванный беременностью, исчезает через несколько недель после родов. Это может существенно улучшить психологический статус пациентки. Следует полностью исключить кофеинсодержащие продукты, дать поведенческие рекомендации. При беременности всегда следует исключить явную и скрытую недостаточность железа. В случае снижения уровня ферритина ниже 50 мкг/л целесообразна заместительная терапия.

В настоящее время не имеется препаратов, которые были бы одновременно эффективны в отношении СБН и полностью безопасны в отношении плода. Соответственно, медикаментозное лечение назначается только при тяжелых симптомах СБН.

Заключение

Синдром беспокойных ног является достаточно частым расстройством, которое значительно ухудшает качество жизни человека. Недостаток знаний по этой проблеме приводит к тому, что пациенты годами и десятилетиями обращаются к врачам разных специальностей и применяют множество методов лечения, которые не приносят облегчения. В то же время еще в 1945 году K. Ekbom сказал: «Диагноз синдрома беспокойных ног обычно легко поставить, если имеешь представление об этом заболевании» [2]. В настоящее время имеются четкие диагностические критерии, на основании которых можно поставить точный диагноз и назначить эффективное лечение, позволяющее в большинстве случаев устранить или значительно облегчить страдания больного.

Список литературы

1. Willis, T. De anima brutorum quae hominis vitalis ac sensitiva est, excertitationes duae; prior physiologica ejusdem naturam, partes, potentias et affectiones tradit; altera pathologica morbos qui ipsam, et sedem ejus primarium, nempe ceerebrum et nervosum genus atti/ trans. by R. Davis. London, 1683: Two Discourses concerning The Soul of Brutes, Which is that of the Vital and Sensitive of Man Samuel Pordage. London, 1672.

2. Ekbom, K. A. Restless legs. Acta Med Scand, 1945, 158 – pp.5–123.

3. Teive, Hélio AG.; Munhoz, RP; Barbosa, ER. Professor Karl-Axel Ekbom and restless legs syndrome. Parkinsonism & Related Disorders, 2009, 15(4) – pp.254–7.

4. Ulfberg, J. The legacy of Karl-Axel Ekbom. Sleep Medicine, 2004, 5(3) – pp.223–4.

5. Allen, R. Restless Legs Syndrome Diagnosis and Epidemiology workshop at the National Institutes of Health; International Restless Legs Syndrome Study Group. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. Sleep Medicine A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health, 2003, 4 (2) – pp.101–19.

6. Restless legs syndrome. Causes, Diagnosis and Treatment [Electronic resource]/ RLS Foundation, 2011. URL: http://www.rls.org/ Document.Doc?&id=428. [Cited: 08.27.2011].

7. RLS Information. European Restless Legs Syndrome Study Group. [Electronic resource]/ RLS Foundation, 2011. URL: http://www.eurlssg.org/index.php?option=com_content&view=article&id=1&Itemid=3. [Cited: 08.27. 2011].

8. Phillips, B; Young, Y; Finn, L; Asher, K; Hening, WA; Purvis, C. Epidemiology of restless legs symptoms in adults. Arch Intern Med, 2000, 160(14) – pp. 2137–2141.

9. Nichols, Deborah A.; Allen, Richard P., Grauke, John H; Brown, John B.; Rice, Matthew L.; Hyde, Pamela R.; Dement, William C; Kushida, Clete A. Restless Legs Syndrome Symptoms in Primary Care. A prevelens Study. Arch Intern Med, 2003, 163 – pp.2323–2329.

10. Högl, B. et al. Restless legs syndrome: a community-based study of prevalence, severity, and risk factors. Neurology, 2005, 64(11) – pp. 1920–1940.

11. Tison, F.;Crochard, A.; Leger, D.; Bouee, S.; Lainey, E.; Hasnaoui, A. Epidemiology of restless legs syndrome in French adults: a nationwide survey: the INSTANT Study. Neurology, 2005, 65(2) – pp. 239–246.

12. Björvatn, B.; Leissner, L; Ulfberg, J; et al. Prevalence, severity and risk factors of restless legs syndrome in the general adult population in two Scandinavian countries. Sleep Med, 2005, 6(4) – pp. 307–312.

13. O’Keeffe, ST; Egan, D; Myers, A; Redmond, S. The frequency and impact of restless legs syndrome in primary care. Ir Med J, 2007, 100 – pp. 539-42.

14. Innes, Kim E.; Self, Terry Kit; Agarwal, Parul. Prevalence of restless legs syndrome in North American and Western European populations: A systematic review. Sleep Medicine, 2011, 12(7) – pp.623–634.

15. Allen, RP; Stillman, P; Myers, AJ. Physician-diagnosed restless legs syndrome in a large sample of primary medical care patients in western Europe: Prevalence and characteristics. Sleep Med, 2010, 11(1) – pp.31–37.

16. Sevim, S; Dogu, O; Camdeviren, H; Bugdayci, R; Sasmaz, T; Kaleagasi, H; et al. Unexpected low precalence and unusual characteristics of RLS in Mersin, Turkey. Neurology, 2003, 61(11) – pp. 1562–1569.

17. Hadjigeorgiou, GM; Stefanidis, I; Dardiotis, E; Aggellakis, K; Sakkas, GK; Xiromerisiou, G; et al. Low RLS prevalence and awareness in central Greece: an epidemiological survey. Eur J Neurol, 2007, 14(11) – pp. 1275–1280.

18. Kim, J; Choi, C; Shin, K; et al. Prevalence of restless legs syndrome and associated factors in the Korean adult population: the Korean Health and Genome Study. Psychiatry Clin Neurosci, 2005, 59-pp.350–53.

19. Kageyama, T; Kabuto, M; Nitta, H; et al. Prevalences of periodic limb movement-like and restless legs-like symptoms among Japanese adults. Psychiatry Clin Neurosci, 2000, 54 – pp. 296-8.

20. Tan, EK; Seah, A; See, SJ; Lim, E; Wong, MC; Koh, KK. Restless legs syndrome in an Asian population: A study in Singapore. Mov Disord, 2001, 16 – pp. 577-9.

21. Allen, RP. Race, iron status and restless legs syndrome. Sleep Med, 2002, 3 – pp. 467-8.

22. Berger, K.; Luedemann, J; Trenkwalder, C; John, U; Kessler, C. Sex and the risk of restless legs syndrome in the general population. Archives of Internal Medicine, 2004, 164 (2) – pp. 196–202.

23. Lee, HB; Hening, WA; Allen. RP; et al. Race and restless legs syndrome symptoms in an adult community sample in east Baltimore. Sleep Med, 2006, 7 – pp. 642–5.

24. Johnson, E. Omnibus sleep in America poll. National Sleep Foundation. Washington, DC. 1998, 8–9 – pp. 41-3.

25. Winkelman, JW; Chertow, GM; Lazarus, JM. Restless legs syndrome in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis, 1996, 28 – pp.372–8.

26. Manconi, M; Govoni. V; De Vito, A; et al. Pregnancy as a risk factor for restless legs syndrome. Sleep Med, 2004, 5-pp. 305–8.

27. Purvis, C; Phillips, B; Asher, K.;et al. Self reports of restless legs syndrome; 1996 Kentucky behavior risk factor surveillance survey. Sleep Res, 1997, 26 – p. 474.

28. Ulfberg, J; Björvatn, B; Leissner, L; Gyring, J; Karlsborg, M; Regeur, L; et al. Comorbidity in restless legs syndrome among a sample of Swedish adults. Sleep Med, 2007, 8(7–8) – pp. 768–772.

29. Lavigne, G; Montplaisir, J. Restless legs syndrome and sleep bruxism: prevalence and association among Canadians. Sleep, 1994, 17 – pp. 739–43.

30. Earley, CJ. Restless legs syndrome. N Engl J Med, 2003, 348-pp. 2103–2109.

31. Picchietti, D; Allen, RP; Walters, AS; Davidson, JE; Myers, A; Ferini-Strambi, L. Restless legs syndrome: prevalence andimpact in children and adolescents – the Peds REST study. Pediatrics, 2007, 120-pp.253–66.

32. Allen, PR; Walters, AS; Montplaisir, J; Hening, W; Myers, A; Bell, TJ; Ferini-Stramb, L. Restless Legs Syndrome Prevalence and Impact: REST. Arch Intern Med, 2005, 165-pp.1286–1292.

33. RLS Information. European Restless Legs Syndrome Study Group. [Electronic resource]/ RLS Foundation, 2011. URL: http://www.eurlssg.org/index.php?option=com_content&view=article&id=1&Itemid=3. [Cited: 28.08.2011].

34. Миронов С.П., Щепин О.П., Романов А.И., Максимова Т.М… Концептуальная и экспериментальная проработка эпидемиологии нарушений сна у населения России.// Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 1998. – 5. – с. 17–23.

35. Sun, ER; Chen, CA; Ho G; Earley, CJ; Allen, RP. Iron and the restless legs syndrome. Sleep, 1998, 21(4) – pp.371–377.

36. Bayard, M; Avonda, T; Wadzinski, J. Restless Legs Syndrome. Am Fam Physician, 2008, 78(2) – pp.235–240.

37. Pittock, SJ; Parrett, T; Adler, CH; Parisi, JE; Dickson, DW; Ahlskog, JE. Neuropathology of primary restless leg syndrome: absence of specific tau-and alpha-synuclein pathology. Mov Disord, 2004, 19-pp.695–9.

38. Desai, AV; Cherkas, LF; Spector, TD; Williams, AJ. Genetic influences in self-reported symptoms of obstructive sleep apnoea and restless legs: A twin study. Twin Res, 2004, 7-pp.589–95.

39. Chen, S; Ondo, WG; Rao S; Li L; Chen Q;Wang Q. Genome wide linkage scan identifies a novel susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 9p. Am J Hum Genet, 2004, 74-pp.876–85.

40. Winkelmann, J; Muller-Myhsok, B; Wittchen, HU; et al. Complex segregation analysis of restless legs syndrome provides evidence for an autosomal dominant mode of inheritance in early age at onset families. Ann Neurol, 2002, 52-pp.297–302.

41. Bonati, MT; Ferini-Strambi, L; Aridon, P; Oldani, A; Zucconi, M; Casari, G. Autosomal dominant restless legs syndrome maps on chromosome 14q. Brain, 2003, 126-pp.1485–92.

42. Desautels, A; Turecki, G; Montplaisir,J; Sequeira, A; Verner, A; Rouleau, GA. Identification of a major susceptibility locus for restless legs syndrome on chromosome 12q. Am J Hum Genet, 2001, 69-pp.1266–70.

43. Liebetanz, KM; Winkelmann, J; Trenkwalder, C; et al. RLS3: finemapping of an autosomal dominant locus in a family with intrafamilial heterogeneity. Neurology, 2006, 67-pp.320–1.

44. Muhle, H; Neumann, A; Lohmann-Hedrich, K; et al. Clinical and genetic features of 22 families. Mov Disord, 2008, 23 – pp.1113–21.

45. Killick, К; Yee, B. Restless legs syndrome. Australian Family Physician, 38(5)-pp. 296–300.

46. Connor, JR; Boyer, PJ; Menzies, SL; et al. Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology, 2003, 61-pp.304–9.

47. Allen, RP; Barker, PB; Wehrl, F; Song, HK; Earley, CJ. MRI measurement of brain iron in patients with restless legs syndrome. Neurology, 2001, 56-pp.263–5.

48. Winkelmann, J; Stautner, A; Samtleben, W; Trenkwalder, C.. Longterm course of restless legs syndrome in dialysis patients after kidney transplantation. Mov Disord, 2002, 17-pp.1072–6.

49. Ohayon, MM; Roth, T. Prevalence of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the general population. J Psychosom Res, 2002, 53(1) – pp.547-54.

50. Hornyak, M; Trenkwalder, C. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder in the elderly. J Psychosom Res, 2004, 56(5) – pp.543-8.

51. Montplaisir, J; Boucher, S; Poirier, G; Lavigne, G; Lapierre, O; Lesperance, P. Clinical, polysomnographic, and genetic characteristics of restless legs syndrome: a study of 133 patients diagnosed with new standard criteria. Mov Disord, 1997, 12 – pp.61–65.

52. Yilmaz, Kutluhan; Kilincaslan, Ayse; Aydin, Neriman; Kor, D. Deniz. Prevalence and correlates of restless legs syndrome in adolescents. Developmental Medicine & Child Neurology, 2011, 53-pp.40–47.

53. Garcia-Borreguero, Diego D; Stillman, P; Benes, H; Buschmann, H; Chaudhuri, KR; Rodriguez, VM Gonzalez; Högl, B; Kohnen, R; Monti, G Carlo; Stiasny-Kolster, K; Trenkwalder, С; Williams, AM. Algorithms for the diagnosis and treatment of restless legs syndrome in primary care. BMC Neurology, 2011, 11-p.28.

54. Management of restless legs syndrome in primary care. [Electronic resource]/ Guidelines.co.uk, 2011. URL: http://www.eguidelines.co.uk/eguidelinesmain/guidelines/summaries/central_nervous_system/rlsuk_restless_legs.php. [Cited: 31.08.2011].

55. American Sleep Disorders Association. The international classification of sleep disorders, revised: diagnostic and coding manual. Rochester, Minn.: American Sleep Disorders Association, 1997.

56. American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndrome. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn. American Academy of Sleep Medicine. Westchester, IL: s.n., 2005-pp. 178–181.

57. Walters, AS; LeBrocq, C; Dhar, A; et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Medicine, 2003, 4-pp. 121–132.

58. Tan, EK; HO, SC; Eng, P; Loh, LM; Lum, SY; Teoh, ML; Yih, Y; Khoo, D. Restless legs symptoms in thyroid disorders. Parcinsonism Relat Disord, 2004, 10(3) – pp.149-51.

59. Ondo, W; Jankovic, J. Restless legs syndrome: clinicoethiologic correlates. Neurology, 1996, 47(6) – pp.1435–1441.

60. Housman, D; Gephardy, S; Earley, C; Allen, R. Critical age for development of daily restless leg syndrome symptoms. Sleep, 2001, 24-p.A355.

61. Allen, RP; Earley, CJ. Defining the phenotype of the restless legs syndrome (RLS) using age-of-symptom-onset. Sleep Med, 2000, 1(1) – pp.11–19.

62. Nofzinger, EA; Fasiczka, A; Berman, S; Thase, ME. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep in depressed patients with periodic limb movement disorder. J Clin Psychiatry, 2000, 61(11) – pp.858-62.

63. Inoue, Y; Kuroda, K; Hirata, K; Uchimura, N; Kagimura, T; Shimizu, T. Long-term open-label study of pramipexole in patients with primary restless legs syndrome. J Neurol Sci, 2010, 294(1–2) – pp.938-43.

64. Inoue, Y; Hirata, K; Kuroda, K; Fujita, M; Shi. Efficacy and safety of pramipexole in Japanese patients with primary restless legs syndrome: A polysomnographic randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sleep Med, 2010, 11(1) – pp. 497–500.

65. Garcia-Borreguero, D; Allen, RP; Benes, H, Earley, C; Happe, S; Hogl, B; Kohnen, R; Paulus, W; Rye, D; Winkelmann, J. Augmentation as a treatment complication of restless legs syndrome: Concept and management. Mov Disord, 2007, 22(18) – pp.476–484.

66. Högl, B; Garcia-Borreguero, D; Trenkwalder, C; Ferini-Strambi, L; Hening, W; Poewe, W; Brenner, SS; Fraessdorf, M; Busse, M; Albrecht, S; Allen, RP. Efficacy and augmentation during 6 months of double-blind pramipexole for restless legs syndrome. Sleep medicine, 2011, 12(4) – pp.351-60.

67. Garcia-Borreguero, D; Larrosa, O; Williams, AM; Albares, J; Pascual, M; Palacios, JC; Fernandez, C. Treatment of restless legs syndrome with pregabalin: a double-blind, placebo-controlled study. Neurology, 2010, 74(23) – p.1897.

68. Vignatellia, L; Billiardb, M; Clarenbachc, P; Garcia-Borreguero, D; Kaynake, D; Liesienef, V. EFNS guidelines on management of restless legs syndrome and periodic. European Journal of Neurology, 2006, 13-pp.1049–1065.