Текст книги "Диалоги (декабрь 2003 г.)"

Н.Я. Вообще в этом печальном списке болезней, насколько я помню, около тридцати тысяч строк. В каждой строке стоит название какой-то болезни. Меньше пяти тысяч – это те, которые возникают по схеме – «один ген, одно повреждение и одна болезнь». А остальные все – это действие многих генов и плюс факторы внешней среды. Основные болезни среди причин смертности здесь – сердечно-сосудистые, потом раковые и ряд других болезней.

Но я хотел обратить внимание на ту картинку, которая сейчас показалась. Все это, правда, про болезни в их качестве естественных причин смертности. Но реальной «неестественной» причиной, как правило, в развитых странах, в США, например, по оценке, является то, что лекарства пациенту прописали не то или не так. Это 20 процентов всех смертей. И это, по существу, одна из ведущих причин смертности. Хотя причина очень гетерогенная, лекарств ведь куча разных.

Здесь с точки зрения генетики очень интересная оказалась ситуация. Люди, на которых данное лекарство оказывало побочный эффект, оказывались генетически довольно однородными. То есть, они все имели какую-то особенность в своей генетической информации, которая делала их уязвимыми для данного лекарства. Они были специфической уязвимой мишенью для действия именно данного лекарства. И вообще когда фирма создает какие-то лекарства, насколько оно эффективно? Фирма считает, что если оно действует на 30–40 процентов больных клинически одинаково, это хорошо. Почему? Потому что у них на самом деле могут быть повреждены разные этапы обмена веществ, каждый из которых необходим для здоровья. И если лекарство действует на этот этап, а у пациента поврежден другой этап, то принимать его вовсе не надо, ничего, кроме разве что плохого, пациенту от лекарства не будет. То есть, лекарство может быть эффективно лишь для 30–40 процентов пациентов с данной болезнью, это нормально. Но побочные эффекты от приема лекарства должны наблюдаться не чаще, чем у одного процента пациентов. Иначе пойдет слишком много судов и потерь экономических, и фирма заботится, чтобы этого не было. Поэтому столь тщательно выясняют, каковы побочные эффекты лекарства, как часто и у кого они наблюдаются. И выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства – это часто генетически однородная группа. Это должна в будущем медицина все предсказывать. Причем, предсказание можно будет сделать еще до рождения во многих случаях. С тем чтобы сказать: ага, тебе такое-то лекарство применять нельзя. Ты в рисковой группе относительно него.

А.Г. Генная аллергия получается.

В.Б. Это направление, которое называется фармакогенетика. И действительно по статистике около ста тысяч человек погибают ежегодно в мире из-за того, что не учитываются эти генетические способности.

Н.Я. Индивидуальные.

В.Б. Индивидуальные особенности. Отсюда, действительно, у фирм была большая заинтересованность в программе «Геном человека» именно в двух направлениях. В направлении выяснения особенностей этой индивидуальной чувствительности к фармпрепаратам. А, во-вторых, к разработке направленного действия лекарств.

И я хотел бы обратить внимание на этом слайде на то, каким образом, почему люди по-разному реагируют на разные препараты. И из чего, собственно, складывается большинство заболеваний? Оказывается, большинство процессов, практически все процессы, которые происходят в организме, не контролируются каким-то одним геном. Они контролируются какой-то группой взаимосвязанных генов. И эти группы уже получили название «генные сети». Такая генная сеть показана на верхнем рисунке.

Но когда мы посмотрим на отдельных индивидов, а на нижнем рисунке показаны отдельные индивиды, у которых протекает тот же самый процесс, то оказывается, что нормы реакции у всех индивидов по данному процессу различны. И здесь есть риск, что, скажем, когда переходится пороговая какая-то граница, индивидуумы с повышенной чувствительностью подпадают в группу людей, которые заболевают. А другие, их большинство, не заболевают, как вы видите. Но ведь внешние факторы могут меняться. И как раз показано, что в случае усиления прессингового действия внешних фактов даже те, которые в норме не должны были болеть, у них порог так снижается, что они становятся чувствительными и заболевают.

Вот эти генные сети сейчас привлекают серьезное внимание генетиков. Биоинформатика ими особенно интересуется. Если мы сейчас посмотрим на следующий слайд, то увидим, как сложно представляется генная сеть такого заболевания, как бронхиальная астма, которым поражено почти четыре процента населения. Здесь различные группы генов. Здесь и гены, которые отвечают за иммунный ответ, здесь и гены, которые отвечают за реакцию бронхов на различные воздействия, здесь, конечно, эндокринные факторы. Особый интерес вызывает означенная розовым цветом группа генов, которая привлекла наш интерес. Это так называемые гены метаболизма, раньше они еще назывались гены детоксикации или гены системы детоксикации. Потому что логично было предположить, что внешние факторы, особенно химические вредные факторы, которые поступают в организм, они на всех будут действовать по-разному в зависимости от того, прежде всего, как эффективно они разлагаются и выводятся из организма.

И в случае бронхиальной астмы действительно нам удалось впервые показать, что целая система этих генов определяет чувствительность. И это позволяет нам сейчас реально тестировать детей. Особенно в семьях, где уже есть больной ребенок. Тестировать, чтобы выявить тех еще не заболевших детей, которые имеют явную предрасположенность к этому заболеванию. Эта область чрезвычайно интересна и важна. Мы назвали эту область предиктивная или предсказательная медицина. То есть, выяснение предрасположенности человека к тому или иному заболеванию в зависимости от особенностей его генов.

Н.Я. Индивидуальные особенности, безусловно, важны, но, вообще говоря, для каждого нашего признака, болезнь – один из них, существует определенный процент вероятности его проявления. Это особенно четко видно при исследовании идентичных близнецов по сравнению их с парами неидентичных близнецов. Здесь, например, показано, что при таких признаках, как, скажем, шизофрения, около 80 процентов пар, если болен один из идентичных близнецов, то болен и другой.

А.Г. Вне зависимости от среды.

Н.Я. Да, часто оба больны, даже если среда, в которой они росли, различалась. Однако важно подчеркнуть, что даже если среда одинакова, то 20 процентов пар не будут одинаковыми. Один из близнецов останется здоровым. И тут очень важный момент, который следует уяснить. Генетическая конституция у близнецов одинакова. Но это не приговор к болезни. Мы лишь знаем вероятность ее появления. Но ведь каждый человек эту вероятность либо реализует, либо нет. И, в случае, скажем, шизофрении, все же двадцать процентов вероятность того, что предрасположенность к болезни не реализуется, человек не заболеет. Вот это важный момент. Когда-то мы сможем все предрасположенности диагностировать по ДНК. Хотя мы вряд ли достигнем такой точности, которую реализует природа, делая близнецов идентичными. Но и при полной идентичности генетического текста близнецов, у них, тем не менее, не будет полного совпадения признаков. И поэтому, что бы вам не сказали про результаты ДНК-диагностики, не надо никогда считать, что это приговор к какой либо болезни. Всегда есть шанс, что болезнь не проявится.

Чтобы понять, насколько этот шанс велик или нет, давайте посмотрим на строку IQ, в которой есть синяя, желтая и белая часть. Совпадение IQ у близнецов даже при не общей среде составило, по-моему, около 50 процентов обследованных пар. Это темно-синяя часть. А если среда была общая (синяя плюс желтая часть строки), то совпадение увеличивалось, уже 75 процентов. Но даже если среда была общая, то у 25 процентов пар генетически идентичных близнецов IQ не совпадал.

Из этого примера ясно, что для проявления признака действительно важна и наследственность, и среда. Но если понятие «генотип», то есть сочетание генов и их конкретных формул, мы можем формализовать, то понятие «среда» мы формализовать вообще не можем. И когда это будет возможно, не ясно.

В том году, когда мы впервые «выписали» весь генетический текст человека, мы создали базу для понимания механизмов формирования признаков у человека. На этой базе все начинает работать. С фрагмента генетического текста, гена, делается отпечаток, на основе которого делается определенный белок. Белки формируют структуры клетки и организма, превращают одни вещества в другие. Но будет ли с данного гена сделан отпечаток или нет, будет ли с этого отпечатка сделан белок, и так далее, зависит от внешней среды. И даже идентичные близнецы могут немного отличаться друг от друга по профилю этих отпечатков генов, по профилю белков, а затем и по внешне наблюдаемым признакам.

В конце концов, признак формируется или нет. Мы пока знаем только генетический текст и можем его определить. И больше ничего. Сейчас появляются технологии для того, чтобы посмотреть, как он работает. Какие с него получаются отпечатки? Какие из них получаются белки? Совокупность всех белков, их вариантов, уже назвали «протеом», и его предполагается экспериментально описать. Такие амбициозные задачи поставлены на десять лет вперед, по крайней мере, американской программой. Тогда, приближаясь постепенно от описания генетического текста к описанию всех белков, вероятность предсказания формирования признака будет становиться все больше и больше. И эта желтая часть будет уходить вправо. Неопределенность в предсказании будет становиться все меньше и меньше. Но она никогда не станет нулевой. То есть, мы, несомненно, никогда не сможем предсказать однозначно появление сложного признака даже при полном знании генетической конституции конкретного человека.

В.Б. Мне кажется, что совершенно справедливые вещи говорит Николай Казимирович. Тем не менее, я хотел бы обратить внимание, что при всей той сложности, которая существует, при том, что мы вообще едва-едва закончили расшифровывать геном, и протеомика буквально делает первые шаги, все-таки уже сейчас те данные, которые накоплены о геноме, достаточны для того, чтобы говорить, что мы переходим в новую эру, по крайней мере, в медицине.

Я бы очень хотел остановиться на этом. Эта эра открывает совершенно новые возможности. И, более того, я совершенно уверен, что под флагом генома человека, знаний, которые уже достигнуты, медицина должна быть перестроена радикально. Уже имеются данные о том, что действительно много что дала молекулярная медицина человеку. Во-первых, что такое молекулярная медицина? Я бы ее назвал медициной, которая зиждется на сведениях о геноме человека. И я уверен, что образование, медицинское образование прежде всего, преподавание в медицинских и, наверное, на биологических факультетах должно претерпеть в ближайшее время самые серьезные изменения. Скажем, в молекулярной медицине, как и в медицине вообще, основные направления – это диагностика, лечение, профилактика. Все это строится теперь, исходя из методов молекулярной биологии. Ну не исключительно, естественно, но основу этого всего должны составлять молекулярные методы.

А.Г. Но я так понимаю, что диагностика и профилактика пока впереди идут, нежели…

В.Б. Я хотел бы обратить внимание на две замечательные черты, которые характеризуют молекулярную медицину, и которых не было у предыдущей стадии. То, что она должна быть персонифицирована, ибо только знание генома позволяет то, о чем сейчас мы говорили – выразить индивидуальность человека в конкретных формулах. И второе – это, конечно, профилактический его характер. Поскольку геном в течение жизни почти не меняется, то, конечно, можно на любой стадии посмотреть, что делается с геномом, и, зная уже какие-то предрасположенности или зная, скажем, какие-то закономерности, можно сказать, что угрожает этому человеку.

Есть одно замечательное совершенно направление, которое мне очень импонирует. Моя дочь, которая работает во Франции, как раз занимается именно этим направлением. Мы до сих пор говорим о том, что нужно как-то предотвратить действие, скажем так, не совсем хороших генов, которые у нас существуют.

Н.Я. Американцы говорят, что пока мы довольно много времени уделяли изучению «плохих» генов и пора, вообще говоря, заняться теми, которые нам помогают.

В.Б. А это должно звучать немножко иначе – надо научиться жить в союзе со своими генами. И это действительно так. Если гены, даже те, что мы сейчас считаем «плохими», все-таки сохранились в течение эволюции многие тысячи лет, значит, они находятся в каком-то равновесии в геноме. И если так считать, то, может быть, они что-то и полезное делают. Проведя серию исследований в течение примерно десяти лет, мы позволили себе такую вольность, как предложить возможный вариант генетического паспорта человека. И о нем, надо сказать, сейчас довольно много идет разговоров. Отношение неоднозначное к нему. Но нам кажется, что он важен для многих вещей, скажем, для тестирования человека на носительство каких-то мутаций, опасных для его потомства, а для начала, и для него самого. Так называемые «болезни с поздним проявлением», с поздней манифестацией.

Н.Я. В отличие от генетически «простых» болезней, которые, наоборот, обычно болезни с детства…

В.Б. Если речь идет о самом святом, о детях, то человек должен знать, является ли он носителем, по крайней мере, десятка различных мутаций, которые присутствуют, но никак не проявляются у него. И это на оранжевом квадрате как раз изображено.

А.Г. Вы знаете, если бы мне дали такой паспорт, как здесь, я бы отказался иметь детей раз и навсегда.

Н.Я. Потому что у вас всегда найдется достаточное количество генов – либо папин, либо мамин, – которые содержат мутацию. Это правильная мысль. И вообще, во многой мудрости много печали, и познание умножает скорбь, как сказано в Писании…

В.Б. Это правда. Но наиболее ценно то, что изображено на этом голубом квадрате, ибо там перечислен по крайней мере десяток заболеваний, и, наверное, десятка три-четыре генов, которые мы реально можем тестировать, даже тестировать у нас в лаборатории.

Н.Я. То есть вы это делаете сегодня?

В.Б. Да. Правый, голубой квадрат – тестирование наследственной предрасположенности, в частности, к таким болезням, как бронхиальная астма, остеопороз, эндреметриоз. Это довольно частые заболевания. Целый ряд заболеваний онкологического толка. Действительно, такие тестирования стали возможны, и в ряде случаев мы их проводим.

А.Г. О, я к вам не приду.

Я увидел в последней строчке замечательные слова: «устойчивость к ВИЧ-инфекции». Это тоже зависит от генов?

В.Б. Вы знаете, это действительно так. Это была наша совместная работа.

Н.Я. Твоя работа была первой в стране?

В.Б. Да, это было сделано десять лет назад примерно, когда мы обнаружили, что примерно у 25 процентов русских имеется мутация в гене, определяющем проникновение вируса СПИДа внутрь клетки. И те, которые имеют счастье иметь эту мутацию, в общем, они значительно дольше не заражаются СПИДом, дольше не манифестируют это заболевание.

Н.Я. Если у них и в папином, и в мамином гене мутация, тогда таких 1 процент.

А.Г. То есть около процента?

Н.Я. Когда и папин, и мамин – да.

В.Б. Но даже если в одном гене…

Н.Я. Так там эффект невелик…

В.Б. А при некоторых сочетаниях мутаций известно, что они вообще не заболевают.

Я все время думал: неужели такое преимущество у этих людей? Не может быть, что нет недостатков. И действительно появились работы, что да, к СПИДу-то они немного устойчивы, но зато гепатит «С» у них протекает более жестоко и дает более жестокие осложнения. За все надо, так сказать, платить.

Н.Я. По поводу молекулярной медицины, хотел бы обратить внимание на то, что сейчас поставлена задача следующего этапа программы генома человека: создать молекулярную таксономию заболеваний. У человека насморк и насморк. Но причин-то ему может быть огромное количество. И, глядя на то, какие работают гены, можно будет типа описание типа штрих-кода сделать и сказать, какое, собственно, у данного человека заболевание, а стало быть, что нужно лечить.

И по поводу лечения сейчас высказана очень интересная идея. Мы, в основном, применяем сейчас различную химию как лекарство. Количество этих веществ, оно неопределенно велико, этих банок на полочке может быть неопределенно много. Но, вообще говоря, и больной и здоровый – я все один и тот же. Сейчас здоров, а потом, не дай Бог, заболел. А потом опять стал здоров, хотя геном у меня все тот же. Почему? Потому что по-разному работают мои гены, когда я болен и когда здоров. И, если я знаю, как они работают, и я, предположим, не дай Бог, стал болен, то, вообще говоря, я могу взять тот ген, который у меня заработает, когда я становлюсь здоров, и использовать его как лекарство. Никаких других лекарств не надо, потому что я же сам от работы своего гена становлюсь здоровым. А количество генов, оно ограничено. Стало быть, на полке будет стоять количество банок ограниченного числа с надписью «ген такой-то». Только надо знать, какой ген, когда, сколько и куда ввести, и теоретически можно всю химию «отменить».

А.Г. Вопрос возникает только – как ввести?

Н.Я. Это вопрос технологии будущего.

В.Б. Александр, я бы хотел обратить в этой связи внимание на второй пункт слайда, который сейчас показывают. Действительно, в какой-то мере это делается, но это будет делаться в широких масштабах и примет рутинный характер, когда мы сможем анализировать экспрессию у человека одновременно сразу тысяч генов. И вообще, горячие головы говорят, что скоро врачи вообще не будут нужны, потому что достаточно просканировать, как работают все гены, и можно будет поставить любой диагноз, то есть компьютер вам поможет. Когда увидят, как работают все гены, заодно и насморк, так сказать, сразу определят: тот ген работает, этот ген не работает.

Я хотел бы обратить внимание, что ваше отношение к генетическому паспорту для меня не совсем оригинально. Действительно, многие высказывают мнение, что вряд ли кто захочет взглянуть на свою судьбу. Но мне очень нравится одно сравнение, я хотел бы его привести. Гены можно сравнить с картами, которые вы получаете в начале игры, которая называется жизнь. И вы не знаете, какими картами вы играете. Хорошо ли вам, плохо ли, но вы играете этими картами. А вам дают возможность заглянуть в эту колоду. Может быть, ваша игра станет более разумной.

А.Г. А может быть, и нет.

Н.Я. Но если вы хороший игрок, вы и с плохими картами кое-что сделаете. Это тоже надо иметь в виду.

В.Б. Мне кажется, что этот вопрос этический и чрезвычайно сложный.

А.Г. Понимаете, если бы мне предсказали при рождении результат игры, то есть дали паспорт: родился тогда-то, умер тогда-то – я был бы безмерно благодарен. Но поскольку вы рассказываете, насколько тяжело мне будет играть…

В.Б. Нет, надо сделать так, чтобы гены работали на вас, чтобы вы жили в гармонии со своими генами. Например, некоторые несчастья, которые происходят во время спортивных состязаний, могут быть следствием совершенно банальных биохимических причин, индивидуальных генетических особенностей. Генетические особенности можно тестировать, и поэтому биохимические причины несчастья предвидеть. И человек мог бы не погибнуть, например, при тяжелой физической нагрузке. У конькобежцев при выступлениях были такие случаи. А ведь можно было трагедии избежать. И есть множество таких примеров.

Поэтому сейчас в Институте акушерства и гинекологии имени Отто, в Петербурге, где я работаю, мы разрабатываем не вообще какой-то генетический паспорт человека, а специализированный. Важен генетический паспорт или генетическая карта репродуктивного здоровья. Женщине предлагается провести тестирование ДНК, которое обеспечит знание возможных проблем со здоровьем ее будущего ребенка или укажет на отсутствие предсказуемых проблем. И, во-вторых, она сможет избежать каких-то частых заболеваний, с которыми сталкиваются при беременности.

А.Г. То есть, по сути дела, создавая такой паспорт, вы должны давать человеку не только список болезней, к которым он предрасположен, но и список рекомендаций, как изменить среду для того, чтобы она не влияла пагубно.

В.Б. Я бы сказал – целый комплекс. Во-первых, нужно грамотное генетическое консультирование после этого. Во-вторых, желательно что-то типа диспансеризации, которую можно провести для того, чтобы человек и дальше передавался по какой-то линии, наблюдался. Чтобы он не был предоставлен сам себе. Конечно, сам человек, не будучи врачом, не будучи генетиком, не сможет разобраться в сложностях его тестирования.

Н.Я. Это будет огромная психологическая проблема, когда будет доступна человеку информация, если он этого захочет, о том, какие у него предрасположенности к болезням и каковы их вероятности. Часть людей в той или иной степени если не мнительно, то, по крайней мере, внимательно относится к возможным будущим проблемам. Этих проблем не было, покуда он не знал о своих предрасположенностях к болезням. Вот они ему предъявлены.

Проводятся исследования, которые показывают, что при разных болезнях выбор «хочу знать» – «не хочу знать» оказывается противоположным. Скажем, в случае тестирования на предрасположенность к развитию рака молочной железы. Выясняется, что у женщин, которым поставлен соответствующий диагноз, восприятие жизни уже меняется в худшую сторону, хотя болезни нет. Потому что они живут в тревоге, что у них это будет. А по некоторым результатам диагностики вероятность развития болезни очень велика – до 80 процентов. Знание предрасположенности позволяет предотвратить будущую беду, но ухудшает восприятие жизни сегодня.

В других случаях отношение к знанию результатов диагностики противоположное. Например, при болезни Альцгеймера. Рейган относится к таким больным. В некоторых случаях, их около процента, определенный вариант генетического текста с очень высокой вероятностью связан с развитием заболевания. Эти случаи семейные. Для таких случаев определенность, создаваемая ДНК-диагностикой, оказывается предпочтительнее неопределенности. Даже если прогноз печальный. Потому что человек может подготовиться к неизбежному будущему. И его семья тоже знает, что это произойдет, она к этому готова. Как показывают исследования по биоэтике в США, отношение к ДНК-диагностике на болезнь Альцгеймера положительное.

То есть, отношение оказывается разным в зависимости от того, о какой болезни идет речь.

В.Б. Я думаю, мы затронули чрезвычайно интересную область.

Н.Я. Я просто одной строкой обозначу опасения, связанные с ДНК-диагностикой предрасположенностей к болезням. Ведь если эта информация станет каким-то образом доступна третьей стороне – страховщикам, работодателям…

А.Г. Супруге…

Н.Я. Одна из самых страшных вещей здесь – это стигматизация. У человека никакой болезни еще нет, у него только что-то в генетическом тексте…