Текст книги "Справочник практического врача. Книга 1"

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Опухолевые клетки экспрессируют общие В-клеточные антигены (CD79a, CD19, CD20 и CD22). Храрактерна экспрессия антигена CD10 и поверхностных иммуноглобулинов (IgM+/-, IgD>IgG>IgA), антиген CD5 не экспрессируется. В процессе злокачественного перерождения центрофолликуллярной лим-фомы экспрессия антигена CD 10 может исчезать. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. Для опухоли характерна (встречается в 90 % случаев) транслокация t(14; 18)(q32; q21), при которой генрегулятор апоптоза BCL-2 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что является причиной повышенной продукции белка BCL-2. Его экспрессия на клетках фолликулярного центра важна для дифференциальной диагностики с реактивной фолликулярной гиперплазией, поскольку при последней BCL-2 на лимфоцитах центра фолликула отсутствует. У четверти больных определяется t(3q27). В ходе прогрессии и саркомной трансформации могут появляться +7, del6q, del17p, t(8; 14)(q24; q21). Последние два цитогенетических нарушения являются также маркерами плохого прогноза болезни.

Лечение. При низком содержании в гистологических и цитологических препаратах крупных саркомных клеток и отсутствии симптомов интоксикации обычно проводится монохимиотерапия циклофосфаном, хлорбутином, флюдарабином и вепезидом, или полихимиотерапия без препаратов антрациклинового ряда (СОР, CVP). При увеличении содержания в морфологических препаратах крупных трансформированных клеток проводится терапия по программе CHOP, в настоящее время к этой схеме добавляют препараты моноклонального анти-СD20 антитела (ритуксимаб, ритуксан, мабтера), частота ремиссий при этом близка к 100 %. После проведения 6–8 курсов полихимиотерапии проводится лучевая терапия на вовлеченные области, или по субрадикальной программе. При выраженной спленомегалии перед началом химиотерапевтического лечения проводят спленэктомию. В ремиссии заболевания больные получают альфа-интерферон, который достоверно увеличивает продолжительность ремиссии, общую и безрецидивную выживаемость больных. При прогностически неблагоприятном течении болезни (выраженная интоксикация, генерализованность поражения, большая примесь крупных саркомных клеток в гистологических и цитологических препаратах, анемия, тромбоцитопения, высокий уровень ЛДГ в биохимическом анализе крови, высокий пролиферативный индекс Ki-67 по данным иммунофенотипирования, комплексные нарушения кариотипа), после получения первой ремиссии проводят высокодозную химиотерапию с последующей ауто– или аллотрансплантацией стволовых клеток.

Макрофолликулярная лимфома Брилла – Симмерса (редкая форма). Возможно увеличение лимфатических узлов нескольких групп, консистенция их эластическая. Иногда увеличивается и селезенка. В гистологических препаратах лимфатических узлов видны множественные, примерно одинакового размера новообразованные светлые фолликулы. Фолликулы располагаются как в корковом, так и мозговом веществе, при этом центры фолликулов резко расширены, а мантия истончена. В отпечатке лимфатических узлов и селезенки преобладают клетки типа лимфоцитов и про лимфоцитов. В крови специфических изменений нет. Доброкачественная стадия может длиться 8-10 лет, но затем опухоль почти всегда перерождается в саркому. Даже на саркомной стадии, когда в отпечатках биоптатов преобладают атипичные лимфоидные клетки, нодулярный тип роста чаще всего сохраняется. Иммунофенотип и цитогенетические нарушения при макрофолликулярной лимфоме не изучены.

Т-клеточная лимфома кожи – болезнь Сезари. Локальная, а позже диффузная гиперемия, шелушение и утолщение кожи (синдром эксфолиативной эритродермии). Характерен мучительный зуд, нередко отмечается пигментация кожи. Волосы на участках поражения выпадают. В биоптате пораженной кожи в верхних слоях дермы видны диффузные, образующие сплошной пласт разрастания лимфоцитов; в отпечатке кожи – зрелые лимфоциты с характерными дольчатыми ядрами (клетки Сезари – Лутцнера). При лейкемизации (ее может долгое время не быть) такие же клетки появляются в крови и костном мозге. Эта опухоль часто перерождается в саркому. Одним из признаков перерождения служит появление в крови и костном мозге атипичных лимфоидных клеток и подавление нормального кроветворения.

Т-клеточная лимфома кожи – грибовидный микоз. Поражение кожи при грибовидном микозе характеризуется большим полиморфизмом: от крупных сливных пятен и псориазоподобных бляшек до красноватосинюшных опухолевых разрастаний, нередко с центральным вдавлением. Последние могут достигать значительных размеров. Волосы на пораженных участках кожи выпадают. Больных иногда беспокоит зуд. В биоптате пораженной кожи видны разрастание лимфоидных клеток, распространяющихся сплошным пластом и на поверхностные, и на глубокие слои дермы, образующих гнездные вкрапления в эпидермис (микроабсцессы Дарье – Потрие). Перерождение в саркому возможно, частота не уточнена.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика болезни Сезари и грибовидного микоза. Опухолевые клетки экспрессируют общие Т-клеточные антигены (CD2, CD3 и CD5). В большинстве случаев экспрессируется антиген CD4 (Т-хелперы), случаи с экспрессией антигена CD8 бывают редко. Антиген CD25 не экспрессируется. Гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. В 20–40 % случаев отмечается моносомия 10-й хромосомы (-10), а также неклональные нарушения lp11, 1р36, 2р11-24, 6q, 17q, 14q11, 14q32, 11q, 13q11-14 и 9q.

Лечение. При грибовидном микозе применяют топические аппликации мустаргеновой мази, фотохимиотерапию (ПУВА), высокие дозы (до 18 млн ЕД в сутки) альфа-интерферона и аналоги пуриновых оснований (пентостатин). Обнадеживающие результаты получены при применении препарата ретиноевой кислоты таргретина, а также цитостатика гуанинарабинозида (Ara-G).

В-клеточные лимфомы кожи (редкие и плохо изученные формы). Дерма и подкожная клетчатка инфильтрированы. Кожа над инфильтратами либо не изменена, либо имеет вишнево-красный или синюшный оттенок. Для доказательства В-клеточной природы опухоли необходимо иммуногистохимическое исследование. В биоптатах кожи разрастания опухолевых клеток захватывают все слои дермы, распространяются в подкожную клетчатку. Встречаются В-клеточные лимфомы кожи с нодулярным типом роста и даже появлением фолликулов (очень редкая форма). В-клеточные лимфомы кожи иногда лейкемизируются. Обычно заболевание имеет многолетнее, хроническое течение. Иммунофенотип, цитогенетические особенности, частота встречаемости и особенности злокачественного перерождения не изучены.

Лечение. Применяются аналоги пуринов – флюдарабин, леустатин и пентостатин, однако назначение их на ранних стадиях болезни, характеризующейся только кожными проявлениями, нецелесообразно. В ряде случаев хороший эффект оказывает применение препаратов альфа-интерферона и фотохимиотерапии (ПУВА), топическая химиотерапия цитостатическими мазями (мустаргеновая мазь). Имеются сообщения о полном разрешении опухоли после обкалывания ее препаратами моноклонального антитела анти-С020 (ритуксимаб, мабтера, ритуксан).

Хронический лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т– и NK-клеточный типы). Клинические проявления хронического лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов чаще всего обусловлены гранулоцитопенией и связанными с ней повторными инфекциями. Опухолевые клетки демонстрируют своеобразную морфологию, давшую название заболеванию. Характерен умеренный лимфатический лейкоцитоз с абсолютной нейтропенией. Для Т-клеточной формы заболевания характерна анемия и, нередко, парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), небольшая спленомегалия (для NK-клеточный формы спленомегалия нехарактерна). Лимфаденопатия и гепатомегалия бывают редко. Частота и особенности злокачественного перерождения не изучены.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристика. Т-клеточный тип: CD2+, CD3+, CD5-, CD7-, CD4-, CD8+. CD16+, CD56-, CD57+/-. NK-клеточный тип: CD2+, CD3-, CD4-, CD8+/-, CD16+, CD56+/-, CD57+/-. При Т-варианте гены Т-клеточного рецептора клонально перестроены. При NK-клеточном типе могут определяться трисомии 7, 8, X хромосомы, инверсии иделеции 6q, 17р, 11q, 13q, 1q.

Лечение. Хороший эффект при Т-клеточном типе лейкоза дает спленэктомия с последующим назначением иммунодепрессанта циклоспорина А.

В-клеточная очаговая костномозговая лимфатическая пролиферация, протекающая с синдромом парциальной красноклеточной аплазии. Редкие формы, характеризующиеся, с одной стороны, синдромом ПККА (тяжелая анемия, отсутствие или крайне низкий уровень ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в костном мозге), а с другой – гнездными пролифератами морфологически зрелых лимфоидных клеток в биоптатах костного мозга. Лимфаденопатия, сплено– и гепатомегалия отсутствуют. Иммунофенотип, цитогенетика, частота и особенности злокачественного перерождения не изучены. Лечение не разработано.

Т-клеточный лейкоз, протекающий с картиной апластической анемии. Характерны нормохромная нормоцитарная анемия, глубокая тромбоцитопения и лейкопения. Заболевание может дебютировать геморрагическим синдромом. В трепанате – жировой костный мозг, мегакариоциты практически не встречаются. В отдельных полях зрения могут быть видны единичные, небольших размеров пролифераты из мелких лимфоидных клеток с гомогенным почти черного цвета ядерным хроматином. Пунктат костного мозга очень беден. Среди элементов костного мозга отчетливо преобладают лимфоидные клетки с гомогенным ядерным хроматином, иногда встречаются единичные бластные атипичные клетки. По мере роста опухоли количество последних нарастает. Увеличиваются также количество и размеры пролифератов в костном мозге. В конечном счете атипичные клетки выходят в кровь – опухоль лейкемизируется. На начальных этапах заболевания дифференциальный диагноз проводят с апластической анемией. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены. Лечение симптоматическое. В ряде случаев спленэктомия позволяет на некоторое время уменьшить выраженность геморрагического синдрома. Программа противоопухолевой терапии не разработана.

Зрелоклеточные лимфатические опухоли с большой эозинофилией. Симптомы начальной стадии заболевания неспецифичны. Чаще всего основной причиной обращения к врачу служит интоксикация. В крови обнаруживают резко выраженный эозинофильный лейкоцитоз (может достигать 5080 тыс./мкл) со сдвигом до промиелоцитов. Абсолютное содержание других форменных элементов крови может долго оставаться нормальным. В трепанате отмечается выраженная клеточная гиперплазия за счет эозинофильных гранулоцитов, жир вытеснен. Основную массу клеток в пунктате костного мозга составляют эозинофильные гранулоциты на разных стадиях созревания, иногда – единичные бластные формы. При осмотре обнаруживают увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. В отличие от В-клеточных опухолей, для которых характерно преимущественное увеличение шейных лимфатических узлов, при Т-клеточной лимфоме с большой эозинофилией размеры лимфатических узлов всех перечисленных групп примерно одинаковые. Нередко выявляют и спленомегалию. Иногда увеличена только селезенка, в других случаях долгое время вообще нет никакой органопатологии. Свойственная опухоли большая эозинофилия может сопровождаться тяжелым поражением сердца: пристеночным эндокардитом (эндокардит Леффлера) и миокардитом, обусловленным повреждающим действием эозинофилов на мелкие ветви коронарных артерий сердца. Поражение сердца часто приводит к развитию прогрессирующей, рефрактерной сердечной недостаточности. Редким и крайне тяжелым осложнением является эозинофильная энцефалопатия, обусловленная лейкоцитарными стазами и васкулитом сосудов головного мозга. Симптомами эозинофильной энцефалопатии могут быть головная боль, субфебрилитет (иногда температура тела повышается до фебрильных цифр), нарастающая слабость, ухудшение памяти, центральные парезы и параличи, а также изменения личности, вплоть до идиотии. Для установления диагноза необходима биопсия лимфатического узла. При изолированном увеличении селезенки показана спленэктомия. В случаях, когда селезенка является единственным очагом опухоли, спленэктомия может оказать лечебное воздействие. На зрелоклеточной стадии в гистологических препаратах и в мазках-отпечатках биоптатов видны диффузные разрастания лимфоидных клеток с плотным гомогенным ядерным хроматином. В саркомной стадии и в биоптатах, и в мазкахотпечатках преобладают атипичные лимфоидные клетки. Опухоль может быть выявлена как на саркомной, так и на зрелоклеточной стадии (в последнем случае перерождение в саркому наблюдается в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет). В финале заболевания эозинофилия может исчезать. Иммунофенотип не изучен (по-видимому, большинство форм являются Т-клеточными). Цитогенетические особенности неизвестны. Разные программы полихимиотерапии дают временный эффект.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ (болезнь Ходжкина) первичное опухолевое заболевание, характеризующееся гиперплазией лимфоидной ткани с образованием лимфогранулем. Характерны 2 возрастных пика заболеваемости: 15–30 лет одинаково часто у мужчин и женщин; старше 50 лет с высокой заболеваемостью мужчин.

Этиология лимфогранулематоза, как и других гемобластозов, не установлена. Заметное повышение заболеваемости в пределах определенного региона, в определенное время года, в молодой возрастной группе указывает на то, что этиологическая роль может принадлежать вирусам (например, вирусу Эпштейна – Барр) и факторам окружающей среды. К предрасполагающим факторам могут быть отнесены наследственная предрасположенность (семейные случаи заболевания лимфогранулематозом и другими лимфомами, лимфобластными и хроническими лимфолейкозами), иммунодефицитные состояния (приобретенные и врожденные), аутоиммунные заболевания.

Патогенез. Субстрат опухоли – гигантские двух– или трехъядерные клетки Березовского – Рид – Штернберга и крупные одноядерные клетки Ходжкина. Первые являются диагностическими, т. е. диагноз лимфогранулематоза устанавливают только при их обнаружении. Биологическая природа этих клеток окончательно не ясна, хотя известно, что в большинстве случаев они содержат клональные перестройки генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgV) со следами соматической гипермутации, что соответствует В-лимфоциту терминального центра вторичного фолликула лимфатического узла. В то же время клетки Березовского – Рид – Штернберга экспрессируют на своей поверхности антигены макрофагов и фолликулярных дендритных клеток – CD68 и S100. Уникальность болезни состоит в том, что сами опухолевые клетки составляют мизерную часть опухолевой массы, которая в основном представлена неопухолевыми поликлональными Т-хелперами (СD4-клетки), плазматическими клетками, тканевыми гистиоцитами и эозинофилами. Эта особенность объяснима активной секреторной деятельностью клеток Березовского – Рид – Штернберга, выделяющих многочисленные цитокины и аттрактанты. Возникая уницентрически, обычно в лимфатических узлах шеи, надключичных областей, средостения, опухоль метастазирует лимфогенным и гематогенным путем.

Клиническая картина. Лимфогранулематоз отличает строгое распространение процесса от одной группы лимфатических узлов (обозначаются символом «N») к другой. Наиболее часто поражаются шейные лимфатические узлы. Множественные, различных размеров (иногда достигая 10 см в диаметре) округлые, плотные, чаще безболезненные лимфатические узлы образуют конгломераты, значительно изменяя конфигурацию шеи.

Поражение средостения нередко бывает объемным – 10 см и более. При расширении тени средостения более ²/₃ от поперечника грудной клетки это указывается в диагнозе заболевания как массивное поражение («bulky disease»). Прогностически это весьма важно – тяжелое течение.

Поражение печени и костного мозга всегда рассматривается как IV стадия заболевания. В то же время рационально отличать диффузные, мелкоочаговые поражения печени и костного мозга от солитарных. Солитарным поражениям печени свойственна ультразвуковая картина очаговых теней, печень увеличена, болезненна при пальпации. При солитарных поражениях костей отмечаются оссалгии, могут быть патологические переломы. Это прогностически неблагоприятная клиническая ситуация.

Поражение селезенки встречается нередко, особенно при рецидивах заболевания и обозначается символом «S». Селезенка увеличена, при лапароскопии с биопсией в ней выявляются типичные лимфогранулемы.

Локализованное экстранодальное поражение обозначается буквой «Е». Это могут быть интерстициальные пневмонии с признаками дыхательной недостаточности (одышка, цианоз), лимфогранулемы в легких и плевре, экссудативный плеврит (выраженный болевой синдром, вынужденное положение тела больного, несимметричные движения грудной клетки при дыхании).

Символами «А» и «В» обозначают наличие или отсутствие соответственно, одного или более из перечисленных клинических симптомов: ночное профузное потоотделение; повышение температуры тела выше 38 °C не менее 3 дней подряд без видимых инфекционных и воспалительных заболеваний; потеря массы тела более, чем на 10 % за последние 6 мес, возможен кожный зуд, обычно усиливающийся после душа, ванны.

Также необходимо обращать внимание и на малые признаки биологической активности процесса – повышение СОЭ более 30 мм/ч, уровня β₂-микроглобулина, фибриногена и ЛДГ.

Диагноз устанавливается только на основании обнаружения диагностических клеток Березовского – Рид – Штернберга. В общем анализе крови обычно отмечаются анемия, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, тромбоцитоз, увеличенная СОЭ.

Биохимический анализ крови: очень важный признак – повышение уровня ЛДГ, β₂-микроглобулина, при поражении печени может наблюдаться повышение уровня трансаминаз, диспротеинемия, снижение уровня альбумина. Немаловажным признаком является повышение уровня гаптоглобина. Костномозговая пункция и билатеральная (двусторонняя) трепанобиопсия необходимы во всех случаях.

Рентгенография органов грудной клетки проводится для выявления поражения органов грудной клетки, МРТ/КТ и УЗИ грудной клетки, живота и таза (оценка состояния внутренних лимфатических узлов, органов).

Инвазивные методы диагностики: диагностическая лапаротомия или лапароскопия с биопсией печени и селезенки, медиастиноскопия или медиастинотомия с биопсией опухоли средостения. Возможно проведение торакоскопии и торакотомии.

Из всех опухолей наибольшее число диагностических ошибок приходится на лимфогранулематоз. Очень важно, чтобы гематолог сам смотрел гистологические и цитологические препараты, сопоставляя их картину с клинической картиной.

Лечение в большинстве случаев проводится амбулаторно, но только в специализированном учреждении, и включает в себя полихимиотерапию и лучевую терапию. Характер полихимиотерапии и ее объем определяются стадией заболевания и наличием или отсутствием факторов плохого прогноза. Существует множество неблагоприятных прогностических факторов – пожилой возраст, мужской пол, массивные очаги поражения (>10 см), поражение лимфатических узлов ниже диафрагмы, СОЭ более 30 мм/ч, лейкоцитоз с лимфопенией, анемия. В настоящее время приняты критерии Хасенклевера – Диля, включающие: альбумин <4 г/л, гемоглобин <105 г/л, мужской пол, стадия IV, возраст >45 лет, лейкоцитоз >16 тыс., лимфопения <0,6 тыс., или <8 %. Для лечения в I–IIIа стадиях применяются курсы ABVD № 6 + лучевая терапия. ABVD: в 1-й и 14-й дни в/в вводят адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м², блеомицин 10 мг/м², винбластин 6 мг/м², дакарбазин 375 мг/м².

В начале лечения блеомицином возможны повышение температуры тела, тошнота, рвота, в более поздних сроках – поражения кожи, гиперестезия ногтевых фаланг; отдаленный побочный эффект – фиброз легкого (в процессе лечения и через 3–4 нед после его окончания проводят рентгенографию органов грудной клетки с целью контроля за динамикой размеров опухоли и отсутствием рецидива).

При IIB-IVB стадиях проводят 6–8 курсов ABVD с последующей лучевой терапией по субрадикальной (облучение всех лимфатических коллекторов по обе стороны диафрагмы за исключением пахово-подвздошных областей) или радикальной программе (+ пахово-подвздошные области).

УЗИ средостения проводят после каждого курса химиотерапии, рентгенографию грудной клетки – после 2, 4, 6-го курсов. После 4-го курса ПХТ проводится «рестадирование» (контрольное обследование) – повторное полное обследование больного для уточнения объема остаточной опухоли и оценки эффективности проводимой терапии.

При определении 3 и более прогностических признаков назначают терапию по программе ВЕАСОРР, включающей: циклофосфан 650 мг/м² 1-й день в/в, доксорубицин 25 мг/м² 1-й день в/в, этопозид 100 мг/м² 1-3-й дни в/в, натулан – 100 мг/м² 1-7-й дни внутрь, преднизолон 40 мг/м² 1-14-й дни внутрь, винкристин 1,4 мг/м², но не более 2 мг в/в 8-й день в/в, блеомицин 10 мг/м² в/в 8-й день, начало нового курса на 22-й день. Курсы должны проводиться в условиях стационара, поскольку имеют значительную миелотоксичность.

При прогностически плохом течении болезни лечение проводят по усиленному протоколу ВЕАСОРР: циклофосфан 1250 мг/м² 1-й день в/в, доксорубицин 35 мг/м² 1-й день в/в, этопозид 200 мг/м² 1-3-й дни в/в, натулан – 100 мг/м² 1-7-й дни внутрь, преднизолон 40 мг/сутки 1-14-й дни внутрь, винкристин 2 мг в/в 8-й день в/в, блеомицин 10 мг/м² в/в 8-й день. Курс миелотоксичный и требует назначения гранулоцитарного или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (граноцит, нейпоген, лейкомакс). При выявлении прогрессии, увеличения опухоли на фоне лечения или отсутствия динамики больного переводят на более интенсивную терапию с применением белустина, этопозида, мелфалана, цитарабина, препаратов платины, высоких доз дексаметазона. После полихимиотерапии перед лучевой терапией проводят контрольное обследование.

Альтернативным методом лечения рефрактерных форм болезни и ранних рецидивов (в течение одного года после окончания лучевой терапии) является высокодозная ПХТ с мобилизацией стволовых клеток крови и их последующей аутотрансплантацией или трансплантация аллогенного костного мозга.

Лечение поздних рецидивов (по истечении 1-го года полной ремиссии) проводят по схеме, на которой ранее была получена полная ремиссия.

Монохимиотерапия (применяют редко) – паллиативное лечение для ослабленных больных пожилого возраста и для тех больных, у кого возможности ПХТ сочтены исчерпанными. Применяют любой из противоопухолевых препаратов, входящих в схемы лечения лимфогранулематоза (например, винкристин, винбластин, хлорбутин, гемцитабин).

Лимфогранулематоз и беременность. При ранних сроках беременности, менее 3 мес, показан медицинский аборт с последующей ПХТ в полном объеме. При сроках беременности более 3 мес показана терапия по программе СОРР, включающей циклофосфан 750 мг/м² в/в, винкристин 1,4 мг, но не более 2 мг в/в, натулан 100 мг/м² внутрь 1-14-й дни, преднизолон 40 мг/м² внутрь 1-14-й дни. На этих сроках беременности цитостатики не проходят через плаценту. После родоразрешения показана терапия по программе ABVD.

Наблюдение осуществляют 1 раз в 3 мес в 1-й год после завершения терапии, 1 раз в 6 мес во 2-й год, 1 раз в год на 3-й и более год наблюдения. Контроль общего, биохимического анализов крови проводят 1 раз в 3 мес, рентгенографию грудной клетки – 1 раз в год в течение 10 лет. Больным противопоказаны физиотерапия, инсоляции, беременность в первые 2 года после окончания терапии.

Прогноз. Средняя 5-летняя выживаемость – 60–80 %. У пациентов со стадией I или II 5-летняя безрецидивная выживаемость превышает 90 %. У больных со стадией IIIA 5-летняя выживаемость с полной ремиссией составляет примерно 70 %. Проведение химиотерапии у больных со стадией IIIA, IIIВ или IV обеспечивает ремиссию в 80–95 % случаев, свыше 70 % пациентов живут более 5 лет.

ЛИМФОСАРКОМЫ. Существует большая группа вторичных лимфосарком, возникших из описанных выше лимфолейкозов, лимфоцитом. В тех случаях, когда предшествующая доброкачественная опухоль неизвестна, говорят о первичных лимфосаркомах.

Первичная В-клеточная лимфосаркома средостения. Заболевают чаще женщины молодого возраста. Опухоль долго не выходит за пределы основного очага, расположенного в передневерхнем средостении. Интоксикация не характерна (даже при большой массе опухоли). Иногда первичная В-клеточная лимфосаркома средостения дебютирует синдромом сдавления верхней полой вены, который может быть единственным проявлением заболевания. При скудной клинической симптоматике опухоль выявляют только при случайном рентгенологическом исследовании. Часто обнаруживают прорастание в окружающие органы и ткани, обычно в легкие и перикард. Первичная В-клеточная лимфосаркома средостения может метастазировать в плевру, головной мозг, почки, надпочечники и другие органы забрюшинного пространства. Метастазы в лимфоузлах, костном мозге и селезенке встречаются значительно реже. Постановка диагноза требует обязательной биопсии, для выполнения которой может потребоваться торакоскопия и торакотомия. В гистологических препаратах опухоль представлена диффузными разрастаниями крупных атипичных лимфоидных клеток, среди которых иногда встречаются двуядерные формы. Нередко отмечается выраженный склероз, в том числе и нодулярного типа. Дифференциальный диагноз проводят с негематологическими новообразованиями органов грудной клетки, а также с лимфогранулематозом, саркомой Ходжкина и лимфобластными лимфосаркомами (особенно Т-клеточными).

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристики. Опухолевые клетки часто Ig-, но экспрессируют антигены, связанные с В-клетками (CD19, 20, 22, 79а и CD45+/-), (CD30-/+), CD15-. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В ряде случаев определяются +9р, +12q, +Xq.

Лечение. При своевременном начале интенсивной полихимиотерапии по программам CHOD и ESHAP у большинства больных удается добиться ремиссии заболевания. После полихимиотерапии проводят лучевую терапию на лимфатические узлы и коллекторы верхнего (грудная клетка) и нижнего (брюшная полость) этажей. Ограничение облучения только верхним этажом чревато развитием поздних (позже 1 года от момента получения ремиссии) рецидивов болезни с локализацией поражения в брюшной полости (чаще почки, кишечник). При сохранении резидуальной опухоли в средостении ее целесообразно удалить.

Первичные В-клеточные лимфосаркомы периферических лимфатических узлов – распространенная и крайне разнообразная по своим клиническим проявлениям и прогнозу группа лимфатических опухолей. Чаще всего больные обращаются по поводу симптомов интоксикации или с жалобами на увеличение лимфатических узлов, которое может быть как местным, так и генерализованным. При локализованной опухоли чаще увеличиваются надключичные лимфатические узлы. Они обычно плотные, часто образуют конгломераты, прорастание в окружающие мягкие ткани приводит к появлению так называемой «вколоченной опухоли» (неподвижного, деревянистой плотности конгломерата, в котором границы отдельных лимфатических узлов не определяются). Метастазирование возможно в селезенку и в любые экстранодальные органы, включая костный мозг и ЦНС. Иногда эта группа лимфатических опухолей дебютирует синдромом сдавления венозных стволов и блокады лимфооттока. Кроме того, опухоль может прорастать в почки и сдавливать мочеточники с развитием гидронефроза. Возможно также сдавление и прорастание нервных стволов с тяжелым болевым синдромом. Синдром сдавления, равно как и наличие «вколоченной опухоли», – свидетельство далеко зашедшей прогрессии и нередко плохого прогноза. При локальном увеличении лимфатических узлов (особенно надключичных) необходим дифференциальный диагноз с метастазами рака. Генерализованные В-клеточные лимфосаркомы лимфатических узлов дифференцируют с Т-клеточными.

Иммунофенотипическая и цитогенетическая характеристики. Опухолевые клетки: поверхностные и цитоплазматические иммуноглобулины SIg+/-, CIg-/+, экспрессируются антигены В-клеток (CD19, CD20, CD22, CD79a+), CD45+/-, CD5-/+, CD10-/+). Экспрессия CD5 является признаком плохого прогноза и часто требует дифференциальной диагностики с бластным вариантом лимфомы из клеток мантийной зоны. Гены иммуноглобулинов клонально перестроены. В 15–40 % случаев определяется транслокация t(3q27), чаще всего t(3; 14)(q27; q32), в результате которой ген bcl-6 переносится в локус генов тяжелых цепей иммуноглобулинов, что приводит к дерегуляции транскрипции в клетках опухоли. В 30 % случаев перестроен ген bcl-2, у 10 % больных выявляются перестройки гена c-myc (8q24). В небольшом проценте случаев перестроены гены BCL-8 (15q11-13), BCL-9 (1q21), FCGR2B (1q21), NFKB2 (10q24), BCL-7A (12q24) и MUC1 (1q21).

Лечение. Независимо от степени распространенности процесса методом выбора является полихимиотерапия с последующим облучением по субрадикальной и радикальной программам. В тех случаях, когда полихимиотерапия невозможноста, устранить наиболее тягостные проявления заболевания позволяет местное облучение.

В-клеточная лимфосаркома мезентериальных лимфатических узлов. Заболевание характеризуется профузными поносами, быстро наступающим истощением. Может присоединяться асцит. Нередко увеличенные лимфатические узлы удается пальпировать. Возможно увеличение селезенки. Метастазы в лимфатических узлах других локализаций не характерны. Особенности иммунофенотипа и цитогенетики не изучены. Отличительная особенность В-клеточной лимфосаркомы мезентериальных лимфатических узлов – высокий процент излечения на фоне стандартной полихимио– и лучевой терапии. После нормализации размеров лимфатических узлов поносы исчезают, быстро восстанавливается масса тела. Если при этом остается увеличенной селезенка, ее необходимо удалить.

В-клеточная лимфосаркома селезенки. Единственным симптомом заболевания может быть прогрессирующее увеличение селезенки. Характерны тяжесть и боли в левом подреберье, периодические повышения температуры. Возможно развитие синдрома гиперспленизма. Метастазов в костный мозг может долго не быть. Постановка диагноза требует спленэктомии, которая обладает и лечебным эффектом. Тип роста в селезенке может быть как диффузным, так и нодулярным. Иммунофенотип и цитогенетические особенности не изучены. После удаления селезенки показана полихимиотерапия.

Первичные В-клеточные лимфосаркомы головного мозга по клинической картине неотличимы от других опухолей той же локализации: клиника складывается из очаговой (центральные парезы и параличи) и общемозговой неврологической симптоматики (синдром повышения внутричерепного давления). Очень часто первичные В-клеточные лимфосаркомы ЦНС связаны с ВИЧ-инфекцией. Опухоль локализуется преимущественно в больших полушариях и может быть как множественной, так и солитарной. Определить точную локализацию и распространенность процесса позволяет КТ и ЯМР-томография головного мозга. Для установления диагноза требуется стереотаксическая биопсия головного мозга. Попытка полностью удалить опухоль существенно отягощает прогноз. В гистологических препаратах головного мозга опухолевые пролифераты часто располагаются периваскулярно. Дифференциальный диагноз проводят с негематологическими новообразованиями ЦНС и метастазами лимфосарком.