Текст книги "Загадка иммунитета. Механизм развития аутоиммунных заболеваний и доступные способы остановить этот процесс"

Эпидемия аутоиммунных заболеваний

Когда я изучала аутоиммунитет, результаты исследований, проведенных за последние 20 лет, иллюстрировали четкую тенденцию: распространенность нескольких аутоиммунных заболеваний резко возросла. Сахарный диабет первого типа – самый яркий пример. Это заболевание, при котором иммунная система уничтожает клетки, производящие гормон инсулин, часто развивается в детстве. Инсулин хранит ключи к топливным бакам внутри клеток. Без ключей баки опустошаются, и человек может быстро умереть.

Более ста лет назад в медицинской литературе было множество описаний детей, которые страдали необъяснимой жаждой, стремительно теряли вес, бредили, впадали в кому и умирали через несколько дней или недель. Так это заболевание проходило до тех пор, пока в 1920-х годах врачи не обнаружили, что регулярное введение инсулина поддерживает жизнь и работоспособность пациентов.

Исследование, опубликованное в журнале Lancet в 2009 году, показало, что число людей, страдающих сахарным диабетом первого типа, увеличивается с каждым годом. Ученых особенно беспокоит эта тенденция среди маленьких детей. По их оценкам, число новых случаев сахарного диабета первого типа среди европейских детей младше пяти лет должно было удвоиться к 2020 году. Финляндия – страна, где зарегистрировано наибольшее число пациентов с этим заболеванием. В 2005 году сахарным диабетом первого типа заболело в два раза больше финских детей, чем 25 лет назад.

Общая картина несколько двусмысленна. Ревматоидный артрит стал менее распространенным, чем раньше, и исследователи пока не знают почему. Несмотря на снижение распространенности некоторых аутоиммунных заболеваний, общая тенденция выражается в росте числа случаев аутоиммунных заболеваний в мире.

Можно ли это объяснить улучшением возможностей диагностики? Отчасти да. Кроме того, продолжительность жизни увеличилась, а это значит, что больше людей доживает до старости, когда развиваются многие аутоиммунные заболевания. Если вы заболеете, доступные методы лечения сегодня настолько эффективны, что вы еще долго сможете жить с этой болезнью. Каждый год аутоиммунные заболевания диагностируются у все большего числа людей. Если те, кто уже знает о своем заболевании, живут дольше, то общая сумма людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями, будет продолжать расти. Хотя это частично объясняет рост числа случаев, есть и другие, пока неизвестные факторы, которые следует принять во внимание.

Почему организм атакует сам себя? Почему аутоиммунные заболевания теперь поражают больше людей, чем раньше? Разумеется, эти вопросы взаимосвязаны. Аутоиммунные заболевания вызваны сочетанием генов и факторов окружающей среды, поэтому изменения в окружающей среде, вероятно, играют важную роль. У исследователей есть ряд различных теорий относительно причин аутоиммунной реакции.

Злобный близнец

Стрептококк – это хорошо известный пример того, как может возникнуть аутоиммунная реакция. Сегодня врачи часто лечат инфекции горла антибиотиками, помогающими иммунной системе убить стрептококк. Без лечения инфекция может привести к опасным последствиям у некоторых людей.

Пока клетки иммунной системы борются со стрептококком, в ней может произойти ошибка. В-лимфоциты производят антитела, специально предназначенные для для борьбы со стрептококком, но в некоторых случаях они начинают атаковать клетки сердечной мышцы и суставов. Здоровые клетки внезапно воспринимаются как чужеродные и требующие уничтожения.

Пациент быстро замечает, что что-то не так. Через несколько недель у него поднимается температура и возникает боль, переходящая от одного сустава к другому. У некоторых людей появляется зудящая сыпь. У кого-то возникают непроизвольные мышечные сокращения. Все это – симптомы ревматической лихорадки. Если клетки иммунной системы атакуют сердце, у человека может произойти необратимое повреждение сердечных клапанов, ведущее к смерти.

Благодаря высокому уровню жизни и антибиотикам многие жители развитых стран никогда не слышали об этом заболевании. Однако во всем мире более 300 тысяч человек каждый год умирает от ревматической лихорадки и последующей ревматической болезни сердца. Клетки иммунной системы, которые так старались защитить организм от болезнетворных бактерий, в итоге стали причиной смерти этих людей.

ВО ВСЕМ МИРЕ БОЛЕЕ 300 ТЫСЯЧ ЧЕЛОВЕК КАЖДЫЙ ГОД УМИРАЕТ ОТ РЕВМАТИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ И ПОСЛЕДУЮЩЕЙ РЕВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.

При ревматической лихорадке клетки иммунной системы путают клетки суставов и сердца со стрептококком. Это происходит, потому что маркеры на этих клетках практически идентичны тем, по которым иммунная система распознает стрептококк. Он становится злобным близнецом, занимающимся вандализмом и позволяющим полиции арестовать своего законопослушного брата. Ревматическая лихорадка – не единственное аутоиммунное заболевание, в развитии которого подозревается эта бактерия. Есть несколько заболеваний, к развитию которых, вероятно, приводит стрептококк.

Реакция, когда иммунная система ошибочно атакует здоровые ткани из-за их схожести с чем-то опасным, называется перекрестной. Клетки иммунной системы атакуют две разные вещи, потому что они очень похожи. Исследователи подозревают несколько бактерий и вирусов в том, что они вызывают перекрестные реакции.

Однако есть и другие теории о том, почему происходят аутоиммунные реакции, и некоторые из них касаются самого начала человеческой жизни.

Чужеродные клетки плода

У беременных женщин плацента работает как транспортный канал между плодом и матерью – так эмбрион получает питательные вещества и избавляется от отходов. К тому же она ограждает плод от иммунной системы матери, защищая его от атак.

В конце 1970-х годов группа исследователей обнаружила нечто странное. Они нашли мужские клетки в телах беременных женщин. Как такое было возможно? Оказалось, что эти женщины вынашивали сыновей. Исследователи обнаружили, что через защитный барьер внутри плаценты проходят не только питательные вещества и отходы, но и некоторые клетки плода, затем попадающие в кровоток матери. Поскольку гены ребенка отличаются от материнских, ее организм воспринимает их как чужеродные.

Некоторые клетки плода остаются в теле матери еще много лет. Они не только плавают в крови, но и могут осесть в каком-нибудь органе. Если они осядут в легких, например, превратятся в их функционирующую ткань. Утечка происходит в обе стороны, поэтому клетки матери через плаценту попадают в тело плода.

Исследователям пока мало известно об этом процессе. На данный момент они обнаружили положительные и отрицательные последствия обмена клетками для здоровья, но до сих пор неизвестно, могут ли эти чужеродные клетки провоцировать развитие аутоиммунных заболеваний. Это интересная теория, способная прояснить, почему эти заболевания больше распространены среди женщин, чем среди мужчин. Тем не менее есть и другие аспекты аутоиммунитета, которые эта теория не объясняет, – например, связь с инфекциями, гормонами, факторами окружающей среды (курение, прием препаратов и т. д.) и географическим положением. Возможно, внутри нас есть что-то еще, что может раскрыть эту тайну?

За последние два десятилетия исследователи поняли, насколько огромно число микроорганизмов, живущих внутри нас. Это целая вселенная, которая в основном состоит из бактерий, имеющих большое значение для нашего здоровья. Самые обсуждаемые теории о росте распространенности аутоиммунных заболеваний связаны с влиянием внутренней бактериальной флоры на иммунную систему.

Полезные бактерии

Жители западных стран имеют более высокий риск развития аутоиммунных заболеваний, аллергии и астмы, которые возникают, когда иммунная система слишком активно реагирует на то, что безвредно. Следовательно, между аллергией, астмой и аутоиммунными заболеваниями есть сходство.

Развитие иммунной системы особенно интенсивно идет в первые годы жизни. Во время естественных родов ребенок, продвигаясь через родовые пути, сталкивается с огромным количеством бактерий. Оказавшись во внешнем мире, он встречается с постоянным потоком новых микроорганизмов.

Когда годовалый ребенок запихивает в рот горсть грязи, это не так глупо, как может показаться. Малыш знакомит свой организм со множеством чужеродных бактерий и учит иммунную систему распознавать, что опасно, а что нет. То же самое происходит, когда кошка приносит в гостиную мышь, а потом подходит к ребенку, чтобы слизать крошки с его пальцев. Или когда малыш ползает по грязному полу коровника и трогает мокрые носы коров. Без такого обучения солдаты иммунной системы могут открыть ненужный огонь в более позднем возрасте.

В бедных странах значительная часть населения живет в тесном контакте с домашними животными и в условиях плохой гигиены. Значит ли это, что клетки иммунной системы таких людей проходят лучшую подготовку в раннем возрасте? Была бы я здоровее, если бы росла в Индии, где по заднему двору прыгают обезьяны и душем служит бочка с водой сомнительного качества?

Споры об этом разгорелись в 1989 году, когда была выдвинута гипотеза о роли гигиены в развитии аутоиммунных заболеваний. Чрезмерная чистота в западных странах привела к тому, что дети стали подхватывать слишком мало инфекций. Чтобы научиться отличать опасных врагов от безобидных мирных жителей, нашей иммунной системе нужно знать врага в лицо. Действительно ли отсутствие инфекций в детстве может привести к аутоиммунным заболеваниям в дальнейшем?

Польза гигиены для здоровья перевешивает любые преимущества взросления в среде с избытком бактерий. Плохая гигиена приводит к опасным инфекциям и росту детской смертности. Гигиеническая гипотеза – это неправильное название, потому что проблема не в том, что мы слишком чистые. Позднее эта теория претерпела изменения: в ее основу легла важность не столько инфекций, сколько внутренней бактериальной флоры.

* * *

Исследователи подсчитали, что тело человека состоит из нескольких тысяч миллиардов клеток. Число бактерий, содержащихся в организме, не менее велико. Практически все они живут в желудочно-кишечном тракте. Узнав, что в нас обитают огромные колонии бактерий, ученые поняли, что не все они вредны. Полезные бактерии, находящиеся внутри нас, необходимы для жизни. Взаимодействие между этими бактериями и иммунной системой определяет, насколько хорошо функционирует наша защита.

Внутренняя бактериальная флора меняется на протяжении всей нашей жизни и зависит от того, что мы едим, где живем, какие лекарства принимаем, какой образ жизни ведем и в каких условиях окружающей среды находимся. Последние во многом определяют, разовьется ли у человека аутоиммунное заболевание. Исследователи пытаются понять, могут ли бактерии, обитающие внутри нас, быть важным фактором в развитии аутоиммунных заболеваний.

Состав микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте ребенка, растущего в деревне в окружении животных, будет не таким, как у городского. Несколько исследований показали, что у ребенка, живущего в одном доме с собакой, вероятность развития астмы ниже. Похоже, что микроорганизмы собаки благоприятно воздействуют на членов семьи.

Эти исследования, основанные на гипотезе старых друзей, широко обсуждаются. Люди жили в тесном контакте с домашними животными на протяжении многих тысяч лет, но в последние десятилетия многие из нас переехали в города, где нет такой близости к природе. В западных странах дети проводят большую часть времени в помещении. Возникает вопрос: действительно ли эволюция и домашние животные сделали нашу внутреннюю бактериальную среду, а следовательно, и иммунную систему зависимыми от них в вопросе достижения баланса в первые годы жизни? Эта теория объясняет, почему у жителей Запада вероятность развития аллергии, астмы и аутоиммунных заболеваний выше.

Исследования показывают, что у людей, живущих в развитых странах, менее разнообразная бактериальная флора, чем у жителей бедных стран. Вероятно, отчасти это связано с особенностями питания и чрезмерным приемом антибиотиков. Бактериальная флора может как повышать, так и снижать риск развития аутоиммунных заболеваний, а также влиять на тяжесть их течения. Дисбаланс в ней может привести к таковому в иммунной системе.

ВНУТРЕННЯЯ БАКТЕРИАЛЬНАЯ ФЛОРА МЕНЯЕТСЯ НА ПРОТЯЖЕНИИ ВСЕЙ НАШЕЙ ЖИЗНИ И ЗАВИСИТ ОТ ТОГО, ЧТО МЫ ЕДИМ, ГДЕ ЖИВЕМ, КАКИЕ ЛЕКАРСТВА ПРИНИМАЕМ, КАКОЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ ВЕДЕМ И В КАКИХ УСЛОВИЯХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ НАХОДИМСЯ.

Можно ли использовать эти знания для профилактики и лечения аутоиммунных заболеваний в будущем? Несколько исследований изучали возможность лечения аутоиммунных заболеваний путем трансплантации фекальной микробиоты здоровых людей, при которой происходит перенос бактериальной флоры от здорового человека к больному. Звучит омерзительно, но результаты свидетельствуют о потенциальной эффективности этого метода. Недавние исследования показали, что четверть пациентов с язвенным колитом стала чувствовать себя лучше после такого лечения. Ученые протестировали этот метод и на самках мышей, которых сделали подверженными сахарному диабету первого типа. Трансплантация кала защитила их от заболевания.

Пройдет немало времени, прежде чем исследователи в полной мере поймут, какую роль внутренняя бактериальная флора играет в здоровье и болезнях. Я поняла, что то же самое можно сказать обо всех других теориях аутоиммунных заболеваний: в настоящее время есть лишь догадки без веских доказательств. Вероятно, существует взаимосвязь нескольких факторов, вызывающих аутоиммунные заболевания. В большинстве случаев мы понятия не имеем, почему иммунная система сходит с ума, например при ревматоидном артрите.

Террор в суставах

В организме человека, больного ревматоидным артритом, бушует продолжительная война, во время которой клетки иммунной системы превращают суставы в разбомбленное место сражения. Именно это произошло с моей мамой. В норме хрящи играют роль защитной подушки, покрывающей поверхность суставов, однако ревматоидный артрит пожирает их. Жадные клетки прогрызают хрящи до самых костей, в результате чего гладкие и хорошо смазанные поверхности суставов становятся шероховатыми.

Чем же это вызвано? Цитокины, посредники иммунной системы, передают неверные сообщения иммунным клеткам, которые начинают разрушать хрящи и кости. Нарушенная коммуникация – один из главных факторов ревматоидного артрита. Но что побуждает посредников вести себя таким разрушительным образом?

В-клетки вырабатывают антитела, гончих собак, которые идут по следу врага, а затем хватают его. При ревматоидном артрите организм атакуют определенные антитела – их называют аутоантителами. Многие из них выполняют полезные функции, но в своем исследовании я сосредоточилась на тех, что в итоге приводят к проблемам.

Аутоантитела – это как террористическая группировка, члены которой родились и выросли в вашей стране. В случае ревматоидного артрита они могут присутствовать в организме годами, прежде чем у человека появятся симптомы. Они прячутся, ожидая возможности совершить атаку. Чтобы перейти в наступление, аутоантителам нужно столкнуться с триггером, фактором окружающей среды. Мы точно не знаем, что это за триггер – инфекция, курение или ряд других факторов, но вполне вероятно, что сочетание нескольких из них побуждает террористов выйти из засады. В первую очередь они атакуют синовиальную оболочку, которая смазывает поверхности сустава, обеспечивая плавное движение поверхностей сустава. После атаки сустав становится красным, опухшим и болезненным – иначе говоря, воспаляется. Вскоре террористы становятся неуправляемыми и полностью разрушают сустав.

ПОСРЕДНИКИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПЕРЕДАЮТ НЕВЕРНЫЕ СООБЩЕНИЯ ИММУННЫМ КЛЕТКАМ, И ОНИ НАЧИНАЮТ РАЗРУШАТЬ ХРЯЩИ И КОСТИ. ЭТО ОДИН ИЗ ГЛАВНЫХ ФАКТОРОВ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА.

Клетки иммунной системы могут атаковать кровеносные сосуды, легкие, печень и скелет. Воспаление может перекинуться на мозг, что приводит к повышенной утомляемости и когнитивным нарушениям. Весь организм оказывается под угрозой атаки, и никто не может предсказать, куда придется следующий удар клеток иммунной системы.

Это общее описание того, что происходит при ревматоидном артрите. Нам многое известно о том, что нарушается в иммунной системе, но мы не знаем, что запускает такую реакцию. Насколько важны аутоантитела? Вы можете страдать ревматоидным артритом, но врачи не обнаружат и следа опасных аутоантител. В то же время эти антитела могут находиться в вашем организме всю жизнь, но вы будете совершенно здоровы. Где же кроется источник болезни? Очевидно, к развитию ревматоидного артрита ведет цепная реакция различных событий, но какая именно клетка или молекула имеет решающее значение? Какие триггеры приводят к тому, что человек с генетической предрасположенностью к ревматоидному артриту заболевает?

* * *

Считается, что инфекции способны вызывать ряд аутоиммунных заболеваний. Вирус, вызывающий мононуклеоз (железистая лихорадка, «болезнь поцелуев»), занимает одно из первых мест в списке подозреваемых в развитии рассеянного склероза, системной красной волчанки, синдрома Шегрена и ревматоидного артрита. Железистая лихорадка вызвана вирусом Эпштейна – Барр[11]11
  Вирус герпеса человека четвертого типа.


[Закрыть], он присутствует в организме у 95 % населения мира. Большинство из нас заражается им в детстве и не испытывает никаких симптомов.

Вирус Эпштейна – Барр хитер, он прячется внутри определенных клеток иммунной системы. У большинства инфицированных вирус всю жизнь находится в спячке, но может доставлять неприятности из своего укрытия. Несколько исследований показали, что риск развития рассеянного склероза повышается, если иммунная система возмущается присутствием в организме вируса Эпштейна – Барр. Если вы входите в 5 % неинфицированных людей, риск заболеть РС чрезвычайно низок. При ревматоидном артрите, однако, связь не настолько явная.

Есть один штамм бактерий, который, кажется, связан с развитием ревматоидного артрита. Он происходит из одного неочевидного места.

Более ста лет назад врачи считали, что инфекции десен – это одна из причин ревматоидного артрита, поэтому они вырывали пациентам зубы. Неудивительно, что это был не самый популярный и эффективный метод лечения. Теория о том, что бактерии в деснах вызывают ревматоидный артрит, канула в Лету в начале 1900-х годов (к счастью для пациентов!).

БОЛЕЕ СТА ЛЕТ НАЗАД ВРАЧИ СЧИТАЛИ ИНФЕКЦИЮ ДЕСЕН ОДНОЙ ИЗ ПРИЧИН РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, ПОЭТОМУ ВЫРЫВАЛИ ПАЦИЕНТАМ ЗУБЫ.

Удивительно, но в последние годы она возродилась. Методы поиска бактерий значительно улучшились, и оказалось, что есть поразительная связь между ревматоидным артритом и бактериями, вызывающими воспаление десен и челюсти. Такое воспаление называется периодонтитом[12]12
  Строго говоря, периодонтит – это воспаление соединительной ткани, фиксирующей зуб в костной лунке, а не десны или челюсти вообще. – Прим. науч. ред.


[Закрыть], и пациенты с ревматоидным артритом страдают им чаще даже в молодом возрасте. Действительно, чем хуже у пациента периодонтит, тем сильнее симптомы ревматоидного артрита. Кроме того, есть мнение, что симптомы ревматоидного артрита ослабевают, как только воспаление в полости рта удается устранить.

Похоже, эти бактерии могут перемещаться из полости рта в суставы. Возможно ли, что бактерии, как чужеродные вещества, вызывают чрезмерную иммунную реакцию в суставах? В то же время не исключено, что воспаление во рту – это результат ревматоидного артрита. Опять же, возникает вопрос о том, что служит причиной, а что – следствием.

Пример с бактериями во рту показывает, что иногда исследования дают неожиданные результаты, поэтому так важно мыслить нестандартно. Я была уверена, что важность биологического пола в развитии аутоиммунных заболеваний недооценена. Тайна моей мамы все еще не была раскрыта, но ключом к лучшему пониманию того, что мне пришлось пережить в детстве, могли оказаться половые гормоны.

Еще два гормона

В любом исследовании не последнее значение имеют интуиция, удача и случай. Так, в 1928 году Александр Флеминг вернулся в лабораторию после отпуска и увидел, что грибок убил все бактерии в грязных чашках Петри. Он открыл пенициллин и навсегда изменил мировую историю. Приведем еще один пример. В 1933 году американский фермер увидел, что его коровы по неизвестным причинам истекают кровью. Он обратился за советом к биохимику, и тот обнаружил, что растение, которое ели коровы, содержало вещество, разжижающее кровь. Сначала это вещество продавалось как крысиный яд, но потом ему нашлось более полезное применение. Сегодня оно известно как варфарин – один из важнейших кроверазжижающих препаратов.

Другими словами, удача имеет большое значение, это относится и ко мне. Разговор с персоналом лаборатории Университетской больницы Осло, где измеряли уровень гормонов во взятых мной образцах крови, был мне очень полезен.

Выработка половых гормонов, таких как эстроген и тестостерон, происходит в результате цепной реакции в организме. В центре этой реакции находятся два важных гормона: лютеинизирующий и фолликулостимулирующий. О самой реакции поговорим позднее, а пока я лишь скажу, что в рамках своего исследования не планировала измерять уровень ЛГ и ФСГ. Меня больше интересовали другие гормоны, особенно эстроген.

Однако во время телефонного разговора с сотрудниками лаборатории я задалась вопросом: не нужно ли также измерить уровень ЛГ и ФСГ? Лучше произвести больше измерений, чем меньше, поэтому мы с коллегами решили, что это хорошая идея.

Сегодня я счастлива, что мы приняли это решение.