Текст книги "Право и современные технологии в медицине"

§ 1.18. Биомедицина: первоисточник новых технологий¹⁹¹

Яворский А. Н.

Аннотация. В статье рассматриваются примеры успешной реализации достижений биомедицины для решения задач повышения рождаемости, снижения смертности от болезней и увеличения продолжительности жизни человека. Представлен анализ использования редактирования генома человека и других перспективных направлений разработки новых медицинских технологий на основе достижений современной биомедицины.

Ключевые слова – биомедицина, геном, генетические технологии, новые медицинские технологии

Yavorsky A. N.

§ 1.18. Biomedicine: the origin of new technologies

Abstract. The article discusses examples of successful implementation of the achievements of Biomedicine for the decision of tasks of increasing fertility, reducing mortality from disease and increase the longevity of human life. The analysis of the use of human genome editing and other promising areas of development of new medical technologies based on the achievements of modern Biomedicine is presented

Keywords – Biomedicine, genome, genetic technologies, new medical technologies

Введение. В конце 20 века начался новый исторический этап развития нашей страны. Преодолевая сложности переходного периода, наша страна стремиться занять ведущее место среди стран мира. Важнейшим условием для успешного социально – экономического развития любой страны являются оптимальные демографические характеристики.

По оценке Организации Объединенных Наций, на 1 января 2019 года Землю населяет 7 701 084 000 человек. При этом по данным Федеральной службы государственной статистики России население России 1 января 2019 года составляло 146 793 744 человек. Значение этого демографического показателя становится понятным при сопоставлении с другими показателями положения нашей страны в глобальном мире. Россия, занимая 1 место в мире по территории (14 %) и природным ресурсам (35 %), находится только на 9 месте (1,94 %) по численности населения. Очевидно, что такое соотношение нельзя назвать оптимальным. Анализ динамики статистических показателей населения России однозначно указывает, что возникшие в переходный период демографические проблемы требуют ускоренного решения (рис. 1).

Рис. 1. Динамика прироста населения России

Определенный вклад в решение демографических проблем нашей страны может и должна внести биомедицина, как симбиоз современной биологической и медицинской науки. Основными задачами биомедицины для решения проблем демографии являются: 1. Повышение рождаемости; 2. Снижение смертности от болезней; 3. Увеличение продолжительности жизни.

1.1. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)

Впервые ЭКО было успешно применено в Великобритании в 1977 г., в результате чего в 1978 году родилась девочка Луиз Браун (Louise Brown) первый человек, «зачатый в пробирке». Разработчик ЭКО эмбриолог Роберт Эдвардс удостоен Нобелевской премии в 2010 г. Первый ребенок, зачатый с помощью ЭКО, в СССР был рожден в 1986 г. в Научном центре акушерства, гинекологии и перинатологии. Сегодня число родившихся в мире детей превысило 6 миллионов.

1.2. Репродуктивное клонирование

Первое в мире клонированное млекопитающее животное овца До́лли (Dolly), которое было получено путем пересадки ядра соматической клетки в цитоплазму яйцеклетки, родилась 5 июля 1996 г. Генетическая информация для процесса клонирования была взята из взрослых дифференцированных (соматических) клеток, а не из половых (гамет) или стволовых. Исходное животное (донор) на момент клонирования уже умерло. Клетки необходимые для эксперимента, были заморожены и хранились в биобанке в жидком азоте. Эксперименты были проведены в 1996 году Яном Вилмутом (Ian Wilmut) и Китом Кэмпбеллом (Keith Campbell) в Рослинском институте (Roslin Institute) (Эдинбург, Шотландия). В результате Долли прожила 6,5 лет, оставила в потомство 6 ягнят и вошла в историю биологической науки¹⁹².

В дальнейшем по этой технологии в ряде стран было проведено клонирование из соматических клеток различных животных, в том числе: коров, лошадей, свиней, верблюдов, оленей, кошек, собак, кроликов, крыс.

В нашей стране первое клонированное млекопитающее животное лабораторная мышка Машка, которое было получено путем пересадки ядра эмбриональной клетки в цитоплазму яйцеклетки, родилось в 1987 г. Работы были проведены в Институте Биофизики АН СССР в городе Пущино¹⁹³. Следует особо отметить, что эти эксперименты были выполнены на комплексе отечественных прецизионных приборов для микрохирургии и измерения электрических характеристик живой клетки, создание которого в 1982 г. было отмечено Государственной премией СССР в области науки и техники (Вепринцев Б. Н., Хохлов А. М. и соавторы).

В дальнейшем клонирование млекопитающих во многих странах превратилась в промышленную технологию для коммерческого применения.

Новым направлением является клонирование животных с редактированным геномом. В качестве примера в Южной Корее в 2007 г. клонировали кошек-химер с геном красной флюоресценции от медузы RFP, шерсть которых светилась в темноте под воздействием ультрафиолета. В США в 2011 г. создали клонированных кошек-химер в геном которых был введен ген устойчивости к ВИЧ от обезьяны и ген-маркер зеленой флюоресценции от медузы GFP.

Важным достижением в развитии этого направления биологии явилось клонирование в 2018 г. китайскими учеными таких наиболее близких к человеку млекопитающих как обезъяны-макаки¹⁹⁴.

Эти биологические эксперименты вновь активизировали тему запрета клонирования человека. Правовые основы такого запрета содержатся в ряде международных документов:

• Протокол о запрете клонирования человека, подписанный 12 января 1998 г. в Париже качестве дополнения к Европейской Конвенции о защите прав человека и человеческого достоинства в связи с применением биологии и медицины: Конвенция о правах человека и биомедицине ETS № 164 (Принята Комитетом министров Совета Европы 19 ноября 1996 г.)

• Декларация ООН о клонировании человека, принятая резолюцией 59/280 Генеральной Ассамблеи от 8 марта 2005 г., которая содержит призыв к государствам-членам запретить все формы клонирования людей в такой мере, в какой они несовместимы с человеческим достоинством и защитой человеческой жизни.

В России действует Федеральный закон Российской Федерации от 20 мая 2002 г. № 54-ФЗ «О временном запрете на клонирование»¹⁹⁵.

2.1. Расшифровка генома, генодиагностика, генетический паспорт, персонализированная медицина

Историческим событием в развитии биомедицины было успешное завершение международного научно-исследовательского проекта Геном Человека (The Human Genome Project, HGP), главной целью которого было определить последовательность 3 млрд нуклеотидов, которые составляют ДНК и идентифицировать 20–25 тыс. генов в человеческом геноме. Этот крупнейший в истории биомедицины проект начался в 1990 году под руководством Джеймса Уотсона (лауреат Нобелевской премии 1962 г за открытие структуры ДНК), и завершился расшифровкой полного генома человека в 2003 году. Стоимость проекта составила 3 млрд долларов. В истории биомедицины наступила новая «постгеномная эра». С этого момента классическая генетика превратилась в инновационную геномику и появились новые научные понятия: технология секвенирования ДНК, биоинформатика, геномные библиотеки, генетический паспорт человека.

В результате было установлено, что в геномах примерно десяти процентов людей есть те или иные мутации, отвечающие за развитие генетических и возрастных заболеваний. Примерно десять процентов мутаций может быть причинами тех или иных заболеваний. Знание особенностей генома человека открыло возможность создавать таргетные лекарства для персонализированной медицины

На основе этих достижений биологии появилось и успешно развивается новое направление медицины – генодиагностика, основными направлениями которой являются:

• ДНК-исследования для медицинской диагностики редких наследственных (орфанных) заболеваний;

• Генетические исследования для планирования здоровой беременности и потомства;

• ДНК-тесты, выявляющие предрасположенности к мультифакторным заболеваниям (атеросклероз, опухоли, диабет и др.);

• Генетические исследования для определения предрасположенностей, связанных со спортом и особенностями метаболизма человека;

• ДНК-анализы, позволяющие найти родственников, определить национальное происхождение человека (генеалогия).

С момента расшифровки генома человека идет быстрое внедрение технологий секвенирования генома для целей биомедицины, а среди стран мира началась так называемая «Гонка за геномом».

В 2017 г в Китае запустили самый масштабный в мире геномный проект по изучению связи между болезнями, здоровьем и наследованием генов. На программу заложено $9 млрд до 2030 года, а к 2020 году уже 1 млн образцов геномов человека должен быть в базе. Для начала субъектами программы будут все военнослужащие. Для выполнения проекта создан Пекинский институт генетики (BGI) являющийся крупнейшим центром генетических исследований в мире. BGI начала превращать Китай в генетическую сверхдержаву, которая производит четверть генетических данных мира.

На аналогичный государственный проект в США «All of Us» по расшифровке генома 1 млн человек пока выделили только $527 млн.

Частная компания Wuxi NextCODE планирует к 2020 году собрать базу данных из 2 млн геномов человека. Фармацевтическая компания AstraZeneca запустила проект, целью которого является получение генома 2 млн человек в течение следующего десятилетия.

Успехи в расшифровке генома прямо зависят от развития новой науки биоинформатики. Подсчитано, что информация о генетических паспортах 1 млн человек будет содержать около 5 петабайт данных. Если разместить 5 петабайт данных на DVD-дисках, то их стопка превысит высоту Останкинской телебашни, высота которой 500 м. Поэтому генетические технологии развиваются параллельно с цифровой биомедициной, как частью цифровой революции в техносфере и в полной мере используют достижения технологии обработки больших данных и «распределенного реестра» (блокчейн). Показателен в этом плане пример организации Института цифровой медицины в Сеченовском медицинском университете.

В мире происходит технологическое слияние информационных и биотехнологий и проникновение высокотехнологических IT-гигантов в биомедицину. Существует высокая вероятность того, что IT-технологические гиганты, такие как Amazon, Google, Microsoft, Uber, Samsung, Ali Baba выйдут на биотехнологическое «поле», поскольку здесь используют общие информационные технологии и это направление признано довольно привлекательными для вложения инвестиций. Корпорация Самсунг уже создала биофармацевтическое подразделение Samsung Bioepis инвестировав 2 млрд. $. Фактически в мире наступает новая эра – интеграции (симбиоза) биомедицины и информатики по формуле «Big Biomed + Big Data».

2.2. Редактирование генома, генотерапия

Логическим следствием расшифровки генома человека стало развитие генотерапии, основными направлениями которой являются:

• Генотерапия редких наследственных (орфанных) заболеваний;

• Противоопухолевая генотерапия;

• Регенеративная генотерапия;

• Генотерапевтические вакцины;

• Заместительная генотерапия.

Среди многих биологических методов редактирования генома основное место заняла технология CRISPR/Cas9. Система CRISPR/Cas9 позволяет осуществлять генетическую модификацию любых организмов с очень высокой точностью. Технологию CRISPR/Cas9 называют «умными генетическими ножницами». Потенциал биотехнологического и медицинского использования молекулярных инструментов CRISPR/Cas9 поистине огромен. Следует отметить, что первый патент США от 2014 г на эту технологию принадлежит ученому китайского происхождения Feng Zhang.

Существуют 2 подхода к редактированию генома человека, с целью генотерапии: непосредственно в организме (in vivo) и вне организма (ex vivo).

Первую в мире процедуру по редактированию генома in vivo провели в США в 2017 г. Пациент Брайан Маде с диагнозом синдромом Хантера, связанным с дефицитом фермента идуронат-2-сульфатазы и накоплением мукополисахаридов в тканях. Пациент уже перенес 26 хирургических операций, направленных на устранение симптомов его болезни. В ходе процедуры «живого редактирования» пациенту внутривенно ввели ген фермента идуронат-2-сульфатазы. Генная терапия позволит избежать еженедельного введения пациенту, рекомбинантного человеческого фермента iduronate-2-sulfatase (Elaprase), которые обходятся в $ 300 000 в год.

Следует отметить, что в России более совершенный генотерапевтический препарат разрабатывают в ФГБУ Медико-генетический научный центр РАН при поддержке Национальной технологической инициативы (НТИ).

Среди методов, применяемых ex vivo особый интерес представляет разработка методов генотерапии для профилактики широко распространенных инфекционных заболеваний.

В качестве примера можно привести исследования по редактированию генома эмбриона человека для повышения устойчивость к ВИЧ (Генопрофилактика!). В 2016 г в Китае Йонг Фан (Yong Fan) и коллеги из Медицинского Университета Гуанчжоу в опытах на оплодотворенных яйцеклетках человека использовали метод генетического редактирования CRISPR/Cas9 для успешного удаления из генома эмбрионов гена CCR5, активного в иммунных Т-клетках CD 4. У некоторых людей эта мутация (CCR5Δ32) встречается естественным образом и обеспечивает устойчивость к ВИЧ из-за изменения белка CCR5, что предотвращает проникновение вируса в Т-лимфоциты при попытке инфекции¹⁹⁶.

В 2018 г аналогичные исследования были проведены в России в НМИЦ Акушерства, гинекологии и перинатологии им. Кулакова (через 30 лет после первого ЭКО), Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова и Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н. И. Пирогова¹⁹⁷.

В ноябре 2018 г. китайский ученый Хэ Цзянькуй (He Jiankui) из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэне объявил о рождении двух здоровых девочек-близнецов с редактированным геномом. Целью геномного редактирования (технология CRISPR/Cas 9) было удаление гена CCR5 кодирующего белок, позволяющий вирусу иммунодефицита человека проникнуть в Т-лимфоциты¹⁹⁸.

Эта информация вызвала взрыв интереса к редактированию генома для улучшения здоровье человека не только у научного сообщества, но и у мировой общественности, и остро поставила вопрос о состоянии системы правового регулирования этой сферы. Китайский Минздрав поспешил официально запретить такого рода исследования. Активно дискуссируются научные, клинические, этические, правовые и социальные последствия их использования. Высказываются опасения, что наступает новый этап 150-летней истории «позитивной» евгеники Фрэнсиса Гальтона. Де факто человечество поставлено перед дилемой – развиваться по пути био-оптимизма или био-консерватизма.

На фоне этой дискуссии в России появился ряд правовых актов объектом регулирования которых являются генетические технологии. Это Указ Президента России от 28 ноября 2018 г. № 680 «О развитии генетических технологий в Российской Федерации»¹⁹⁹, на основании которого создается Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2019–2027 годы, и Указ Президента РФ от 11 марта 2019 г. № 97 «Об Основах государственной политики Российской Федерации в области обеспечения химической и биологической безопасности на период до 2025 года и дальнейшую перспективу”²⁰⁰.

Применительно к международному праву 14 декабря 2018 г Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) создала новый комитет по генному редактированию (WHO expert advisory committee on Developing global standards for governance and oversight of Human Genome editing). Задача комитета – выработать международные этические, правовые и социальные принципы редактирования генома человека и оценить последствия внедрения этой медицинской технологии.

3.1. Геномика, система теломеры-теломераза и вечная жизнь клетки

Особый интерес для понимания биологических механизмов старения имеет феномен бессмертия клеток человека. В 1951 году американка Генриетта Лакс (Henrietta Lacks) умерла от крайне агрессивной формы рака. У пациентки был взят образец опухоли, клетки которой стали первыми человеческими клетками, которые бесконечно делились в лабораторных условиях. Клеточная культура этих клеток получила название HeLa (сокращение от инициалов донора) и была фактически бессмертной²⁰¹.

Бессмертная культура человеческих клеток крайне важна для биомедицинских исследований. У ученых появилась возможность использовать неограниченное количество живых человеческих клеток и проводить над ними любые эксперименты. Уже в течение 60 лет клетки HeLa заражают вирусами, чтобы раскрыть механизм болезни, облучают, подвергают действию токсинов, на них тестируют новые лекарственные препараты, с их помощью пытаются найти способ лечения рака. Например, с их использованием была создана вакцина позволившая победить полиомелит. Учеными всего мира опубликовано более 75 тыс. статей, в которых упоминается клеточная линия HeLa.

В течение многих лет ученые пытались расшифровать молекулярный механизм феномена бессмертия клетки.

В 1961 году Хейфлик (L. Hayflick) наблюдал, как нормальные клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и стареют при приближении к этой границе. Это явление получило название «Предел Хейфлика» (Hayflick limit).

В 1971 г Алексей Оловников сотрудник АН СССР изучая старение клеток, предположил наличие особого фермента – «тандем-ДНК-полимеразы» который обеспечивает удлинение концевых отделов ДНК при каждом делении клетки. В 1982 г были открыт теломер (E. Blackburn, J. Szostak), а в 1985 г фермент теломераза (C. Greider). В 1998 г было показано, что введение гена теломеразы в фибробласты человека увеличивает продолжительность их жизни in vitro без признаков малигнизации (Bodnar et al.).

Благодаря этим достижением биологии был открыт универсальный механизм старения клетки²⁰². При каждом делении клетки ДНК теломер становится короче. Теломераза удлиняет теломеры, компенсируя неотвратимый «износ» их ДНК. Когда теломераза присутствует в большом количестве, теломеры сохраняют свою длину и клетка продолжает делиться. Если же теломеразы становится недостаточно (из-за возраста, генетической мутации, образа жизни или других факторов), теломеры быстро сокращаются, клетка перестает делиться, стареет и умирает.

В 2009 г «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы» E. Blackburn, J. Szostak и C. Greider были удостоены Нобелевской премии. Алексей Оловников также выдвигался на получение Нобелевской премии по физиологии и медицине в 2009 году.

3.2. Геномика и феномен долголетия

Изучая биологию старения у различных видов животных, ученым удалось обнаружить феномен долголетия и на уровне целого организма.

Африканский грызун голый землекоп (Heterocephalus Glaber) оказался абсолютным рекордсменом по продолжительности жизни среди млекопитающих. Разница между сроком жизни голого землекопа (30лет) и сходного с ним грызуна – мыши (3 года), такая же, как у современных людей (100–120 лет) и ветхозаветных пророков, живших, по библейским преданиям, 900 и более лет (В Ветхом Завете черным по белому записано: «всех же дней жизни Адамовой было девятьсот тридцать лет»).

Ученые Московского государственного университета им. В. М. Ломоносова на основе расшифровки генома голого землекопа ищут объяснение удивительного феномена здоровья и долгожительства этого загадочного млекопитающего²⁰³.

Представленные в статье и многие другие открытия в биологии определяют направления развития биомедицины как первоисточника новых медицинских технологий.

Открытия в биологи закономерно реализуются в биомедицине путем разработки и внедрения в практику новых медицинских технологий. Самым современным примером внедрения новых медицинских технологий является применение инновационных лекарственных препаратов для генной терапии ранее не излечимых заболеваний. Разработка таких инновационных высокотехнологичных препаратов требует больших финансовых средств оцениваемых в несколько миллиардов долларов, что прямо отражается на их стоимости для медицинского применения. В качестве примера можно привести стоимость курса лечения в США, где зарегистрировано большинство генотерапевтических препаратов (таблица 1).

Таблица 1

Генотерапевтические лекарственные препараты, зарегистрированные в США.

Из этих цифр очевидно, что в настоящее время такое лечение является высокозатратным и экономически малодоступным для населения и систем здравоохранения большинства стран. Воспользоваться такими медицинскими инновациями сможет только небольшой круг лиц. В качестве яркого примера неравенства в доступности высокозатратных медицинских технологий можно привести историю американского миллиардера Дэвида Рокфеллера, который скончался в 2017 г. в возрасте 101 год. Семь раз ему пересаживали донорское сердце: первую пересадку в 62 года, последнюю в 100 лет. Еще два раза ему пересаживали почку. У этой истории кроме экономического аспекта есть и этический аспект. В обществе обсуждался вопрос, что донорское сердце могло достаться более молодому человеку, который прожил бы с ним еще 30 лет. Знаменитое имя и деньги помогли обойти очередь на трансплантацию?!

Таким образом, для внедрения создаваемых на основе достижений биомедицины новых медицинских технологий необходимо, кроме медицинских показаний, учитывать экономические, этические и социальные факторы. С учетом этих факторов становится актуальной разработка специальной государственной программы по аналогии с действующей в России в течение 10 лет государственной программой «Семь высокозатратных нозологий».

Заключение. На рубеже нового III тысячелетия произошла смена парадигмы медицины. Если в XX веке руководствовались принципом «Все болезни от нервов», то в XXI веке начал действовать принцип «Все болезни от генов». Соответственно возникла и новая парадигма оценки соотношения «польза-риск» для созданных на основе достижений биомедицины новых медицинских технологий. Если в XX веке критерием для оценки было соотношение показателей Эффективность/Безопасность, то в XXI веке количество критериев для оценки существенно увеличилось, и наряду с критерием Эффективность/Безопасность необходимо учитывать такие новые критерии как Этичность, Легитимность, Доступность. С учетом этих новых обстоятельств становится императивом разработка специального Федерального закона, способного обеспечить правовое регулирование приоритетного развития биомедицины и ускорение внедрения в практику созданных на их основе инновационных медицинских технологий.

Как показала вся история человечества остановить прогресс в развитии науки и технологий не представляется возможным. Ярким примером, подтверждающим эту аксиому, является неуклонный прогресс в развитии биомедицины, на основе которого создается новая медицина ХХI века.

Библиографический список

1) Кодылева Т. А., Кириллова А. О., Тыщик Е. А., Макаров В. В., Хромов А. В., Гущин В. А., Абубакиров А. Н., Ребриков Д. В., Сухих Г. Т. Эффективность создания делеции ccr5delta32 методом CRISPR-Cas9 в эмбрионах человека. С. 80–84.

2) Чайлахян Л. М., Вепринцев Б. Н., Свиридова Т. А., Никитин В. А. Электростимулируемое слияние клеток в клеточной инженерии. Биофизика, 1987, т. 32, № 5, с. 874–887.

3) Elizabeth Blackburn, Elissa Epel. The telomere effect: A Revolutionary Approach to Living Younger, Healthier, Longer. Grand Central Publishing, pp. 416.

4) Keith Campbell, Jim McWhir, William Ritchie, and Ian Wilmut. Sheep Cloned by Nuclear Transfer from a Cultured Cell Line. Nature 380 (6569):64–6 · April 1996.

5) Rebecca Skloot. The Immortal Life of Henrietta Lacks. Crown, 2010, pp.381.

6) Vladimir P. Skulachev, Susanne Holtze, Mikhail Y. Vyssokikh, Lora E. Bakeeva, Maxim V. Skulachev, Alexander V. Markov, Thomas B. Hildebrandt, and Viktor A. Sadovnichii. Neoteny, prolongation of youth: from naked mole rats to “naked apes” (humans). Physiol Rev 97: 699–720, 2017. Published February 15, 2017; doi:10.1152/physrev.00040.2015).

7) Zhen Liu, Yijun Cai, Yan Wang, Yanhong Nie, Chenchen Zhang, Yuting Xu, Xiaotong Zhang, Yong Lu, Zhanyang Wang, Muming Poo, Qiang Sun. /Cloning of Macaque Monkeys by Somatic Cell Nuclear Transfer. Cell.Volume 172, Issue 4, p881–887.e7, 8 February 2018.

8) Xiangjin Kang, Wenyin He, Yuling Huang, Qian Yu, Yaoyong Chen, Xingcheng Gao, Xiaofang Sun, Yong Fan. Introducing precise genetic modifications into human 3PN embryos by CRISPR/Cas-mediated genome editing. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, May 2016, Volume 33, Issue 5, pp 581–588.