Текст книги "Как вылечить рак. Руководство для пациентов"

Кишечник и здоровье

Может ли пища, которую мы употребляем, улучшить состояние нашего кишечника? Доктор Майкл Мозли решил разобраться, какие продукты и напитки эффективнее улучшают микрофлору.

Кишечный микробиом, – то есть тот разнообразный набор бактерий, который населяет наши кишки, – стал в последнее время популярной научной темой.

Практически каждый день можно наткнуться на заголовок, утверждающий, что микробиом, оказывается, воздействует на наше здоровье каким-то новым, еще более удивительным образом – будь то похудение, настроение или же наша способность сопротивляться инфекциям.

Поэтому неудивительно, что супермаркеты и магазины здоровой пищи, учитывая этот возросший интерес к нашей внутренней экосистеме, стали продавать разнообразные пищевые продукты и биологически активные добавки, содержащие живые микрокультуры – пробиотики, которые якобы могут улучшить здоровье наших кишок. Но так ли это на самом деле?

Чтобы это выяснить, программа «Верьте мне, я доктор!» («Trust me, I’m A Doctor») решила провести эксперимент в шотландском городе Инвернесс с помощью местного отделения Национальной службы здравоохранения (NHS Highland) и 30 добровольцев и ученых, собранных со всей страны.

Ученые разделили наших добровольцев на три группы и попросили каждую из них в отдельности испробовать на себе в течение четырех недель какой-нибудь один способ из тех, которые вроде бы должны улучшать наш микробиом.

Первая наша группа стала пить продающийся в продуктовых магазинах пробиотический напиток из разряда тех, которые, как правило, содержат одну или две бифидобактерии, способных пережить путешествие через кислотную среду в желудке и попасть непосредственно в кишки.

Вторая группа перешла на кефир, производящийся методом обычного брожения и содержащий набор бактерий и дрожжей.

Третья группа должна была есть еду, богатую инулином – природным полисахаридом, являющимся биологически активной добавкой, пребиотиком.

Пребиотики – это вещества, которые питают «хорошие» бактерии, уже живущие в нашем кишечнике, а инулин содержится в таких продуктах, как топинамбур (земляная груша), корень цикория, лук, чеснок и лук-порей.

У группы, которая пила пробиотический напиток, немного прибавилось бактерии, которая хорошо влияет на поддержание веса – Lachnospiraceae, хотя эти изменения были статистически незначимы.

Две другие группы продемонстрировали более заметные изменения.

Группа, употреблявшая пищу, богатую пребиотиком, серьезно нарастила присутствие в кишечнике того типа бактерии, которая хорошо влияет на состояние нашего кишечника, – этот же результат показывали исследования других ученых.

Однако самое большое изменение произошло у той группы, которая пила кефир.

У добровольцев из этой группы резко выросла колония лактобактерий, которые, как мы знаем, оказывают положительное воздействие на наш кишечник и помогают в таких случаях, как непереносимость лактозы и диарея туриста (понос, который может возникнуть у человека при смене климата, воды и еды – то есть при столкновении с непривычными микробами).

«Ферментированные (подвергнутые процессу брожения) продукты в своей основе довольно кислые, поэтому эти микробы должны были эволюционировать с тем, чтобы приспособиться к подобного рода обстановке и выдерживать кислотную среду, – поясняет доктор Пол Коттер из научно-исследовательского центра Teagasc в городе Корк, который помогал нам в наших изысканиях. – Именно поэтому они проходят сквозь желудок и могут повлиять на формирование среды в кишечнике».

С помощью доктора Коттера и ученых Роухэмптонского университета мы отобрали целый ряд приготовленных дома или купленных в магазине продуктов и напитков, подвергнутых процессу брожения, и отослали их в лабораторию. Разница получилась колоссальная: тогда как многие продукты, изготовленные дома или же сделанные традиционным методом брожения, действительно содержали большое количество бактерий, некоторые промышленно произведенные продукты почти никаких полезных бактерий не содержали.

«Обычно коммерческие продукты должны проходить процесс пастеризации уже после приготовления, чтобы их обезопасить и продлить срок годности, а это убивает бактерии, но с приготовленными в домашних условиях этого не случается», – поясняет доктор Коттер.

Так что, если вы хотите улучшить работу кишечника и пополнить свой микробиом благотворными бактериями, то лучше всего покупать те продукты, которые приготовлены традиционным способом или же вовсе делать их самим.

Что провоцирует рак?

Еще в ХVIII веке заметили, что у людей, подвергшихся экспозиции определенных химических соединений, развивается рак. Однако первый канцероген был идентифицирован лишь спустя 75 лет, после получения экспериментальных моделей, впервые полученных М. А. Новинским. С тех пор выявлено значительное число агентов, различных по своей структуре, прямо или косвенно связанных с развитием злокачественных опухолей.

По химической структуре выделяют следующие классы канцерогенов:

– полициклические ароматические углеводы (ПАУ) и гетероциклические соединения – к этой группе относят вещества с тремя и более бензольными кольцами (бензопирен в составе дегтя, сажи, никотина и других продуктов неполного окисления или сгорания в природе хорошо известен как агент, вызывающий рак кожи, легкого и других органов);

ВЫВОД: курение – путь к развитию рака.

– ароматические аминосоединения – вещества, имеющие структуру побочных продуктов производства красителей, являющихся потенциальными канцерогенами, вызывающими рак мочевого пузыря;

ВЫВОД: если вы работаете на подобном вредном производстве, а наследственность отягощена – срочно уходите!

– ароматические азосоединения – азокрасители натуральных и синтетических тканей, вещества, используемые в цветной печати, косметике, ранее применялись как добавки к маргарину и маслу для придания цвета; установлена их канцерогенная избирательность в отношении печени и мочевого пузыря;

ВЫВОД: если вы работаете на подобном вредном производстве, а наследственность отягощена – срочно уходите!

– питрозосоединения и питрамины – широко используются в качестве полупродуктов при синтезе красителей, лекарств, полимерных материалов, в качестве антиоксидантов, пестицидов, антикоррозийных средств и др.

ВЫВОД: если вы работаете на подобном вредном производстве, а наследственность отягощена – срочно уходите!

– металлы, металлоиды и неорганические соли – мышьяк, асбест (силикатный материал волокнистой структуры) и др.;

ВЫВОД: проверьте ваш дом на предмет наличия асбестовых плит.

– природные канцерогены – продукты жизнедеятельности плесневых грибков (афлатоксин грибка Aspergillus flavus, вызывающий рак печени).

ВЫВОД: плесневый дорогой и изысканный сыр для вас представляет смертельную опасность.

Судьба клеток зависит от механических сил

Клетки эпителия чутко реагируют друг на друга: если их мало, они делятся, если же вокруг все перенаселено, они гибнут.

Эпителиальные клетки есть не только в коже – эпителий выстилает стенки сосудов, стенки кишечника, желудка, пищевода, мочеполовых протоков и пр., и это если не вспоминать еще и про железистый эпителий, который входит в состав разнообразных желез и задача которого – синтез и выделение всевозможных веществ и субстратов, от грудного молока до пота.

Поскольку эпителиальные клетки часто занимают пограничное положение, они постоянно гибнут (а если говорить о железистом эпителии, то выделение секретов часто сопровождается запрограммированным разрушением секретирующих клеток), и если бы они не восстанавливались, то органы и ткани быстро оказались бы беззащитными перед внешней средой. Но эпителиальные клетки, к счастью, восстанавливаются – делясь, они восполняют потери. Однако тут есть другая опасность: если они будут делиться очень активно, появится опухоль, и это, к сожалению, очень и очень вероятный сценарий – около 90% злокачественных новообразований возникают именно из эпителиальных клеток.

Иными словами, существует какой-то механизм, благодаря которому в эпителии поддерживается именно то число клеток, которое требуется, не больше и не меньше. Что этот механизм собой представляет, можно узнать из статьи в Nature, опубликованной исследователями из Университета Юты.

Оказалось, что ключевой фактор тут – физическое напряжение, которое клетки терпят друг от друга. Эксперименты ставили с клетками эпителия человеческого толстого кишечника, клетками рыбы и клетками собаки, и в результате оказалось, что все они стараются придерживаться оптимального значения собственной плотности. Если клеток было мало, они растягивались по субстрату, и механическое растяжения было сигналом к делению, если же их было слишком много, они сдавливали друг друга, и из-за сдавливания в некоторых из них запускалась программа клеточного самоубийства – то есть лишние клетки просто погибали.

В эпителии нет межклеточного вещества, клетки сидят вплотную друг к другу и потому могут хорошо чувствовать растяжение и сжатие. И в том, и в другом случае молекулярным сенсором служит мембранный белок Piezo1. Это ионный канал, который пропускает ионы кальция в клетку. Особенность же Piezo1 в том, что он реагирует на механическое напряжение. Под действием механических сил, действующих на клеточную мембрану, белок открывает ионам путь внутрь клетки, где они запускают сложные молекулярные сигнальные цепочки, которые приводят либо к делению клетки, либо к ее гибели.

То есть Piezo1 отвечает за два очень разных процесса, – и как тогда он отличает, когда клетке нужно делиться, а когда – умереть? Здесь все дело в том, где, в каком именно месте сгруппированы его молекулы и как они отреагируют. Про Piezo1 известно, что он ведет себя по-разному в зависимости от того, что в данный момент чувствует клетка, то есть его активация действительно может привести к разным последствиям при растяжении и при сжатии. Авторы работы сравнивают его с термостатом, который может и греть, и охлаждать.

Как было сказано в начале, 90% онкологических заболеваний возникают из-за «изменившегося» эпителия, и, возможно, действуя через механочувствительный Piezo1, можно было бы спровоцировать массовую гибель именно среди раковых клеток.

Мутации клеток случайные или закономерные?

Более двух третей канцерогенных мутаций являются результатом случайных ошибок при репликации ДНК, которые происходят, когда нормальные клетки делятся. Исследователи, математик Кристиан Томасетти и генетик рака Берт Фогельштейн, оба из Университета Джона Хопкинса, решили выяснить, какая доля раковых мутаций из-за непредсказуемых ошибок ДНК-копирования – в отличие от двух других основных вкладчиков рака, унаследованные гены и экологические факторы, такие как курение и ожирение.

Для их исследования, опубликованного в Science, ученые использовали математическую модель, которая анализировала секвенирование генома и эпидемиологических данных для 32 типов рака. В целом они пришли к выводу, что 66 процентов мутаций, которые способствуют образованию рака, проиисходят из-за неизбежных ошибок ДНК-репликации, в то время как 29 процентов связаны с факторами окружающей среды и 5 процентов с наследственностью. Кроме того, доля мутаций из-за случайных ошибок копирования варьируется в зависимости от вида рака, говорят исследователи. Случайные ошибки составляют ДНК-репликации около 77 процентов критических мутаций при раке поджелудочной железы, а также практически всех случаев рака у детей. Более двух третей мутаций рака легких были вызваны факторами окружающей среды, главным образом – курения.

«Большинство врагов внутри нас – они уже здесь», – сказал Фогельштейн, ссылаясь на случайность вызываемых рак мутаций.

Раковые стволовые клетки

Исследователи из Университета Джона Хопкинса (США) пришли к выводу, что третий и, по-видимому, главный фактор, определяющий вероятность рака – это число делений стволовых клеток. Ткани организма постоянно обновляются благодаря резерву собственных стволовых клеток, у крови они одни, у кишечного эпителия – другие, у кожи – третьи и т. д. Скорость деления у них отличается, отличается и число делений, которые стволовая клетка претерпевает за свою жизнь. И как пишут в Science Кристиан Томасетти (Cristian Tomasetti) и Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein), 65% отличий между разными тканями относительно вероятности рака связаны как раз с тем, что в одних тканях стволовые клетки делятся энергичнее, чем в других.

Чем больше клеточных делений накопилось в популяции стволовых клеток, тем больше вероятность злокачественного перерождения ткани – это правило работает даже для опухолей со 100 000-кратной разницей в вероятности. Так, самые редкие опухоли возникают в костях головы, таза и предплечья – и действительно, стволовые клетки здесь самые неактивные. Чаще всего они делятся в базальном слое эпителия (за счёт базального слоя происходит обновление кожи), а также в толстой и прямой кишке – и опухоли в них относятся к одним из самых распространённых.

Большинство обычных дифференцированных клеток, составляющих основную массу ткани или органа, живут не слишком долго (в виде исключения можно вспомнить, к примеру, нейроны). Поэтому, даже если они накопят много потенциально онкогенных мутаций, болезнь не начнётся: клетка погибнет раньше, чем успеет спровоцировать рак. Стволовые клетки, напротив, живут долго, много раз делятся и могут дать начало опухоли. Чем больше клетка делится, тем больше вероятность того, что некогда попавшая в неё онкогенная мутация сработает в ней и в её потомках-клонах. (Очевидно, в случае опухолей мозга следует говорить не о делении стволовых клеток, которых в нём слишком мало, а о делении служебных глиальных клеток).

Разумеется, это не отменяет ни плохой экологии, ни нездорового образа жизни. Число клеточных делений – что-то вроде усилителя неблагоприятных факторов, и в одних тканях такой «усилитель» работает слабо, а в других – на полную мощность. То есть если у нас две опухоли сильно отличаются по частоте, то, как было сказано выше, на 65% отличия могут быть обусловлены разницей в активности стволовых клеток, а все остальные проценты вполне можно отнести на счёт внешних факторов (ну или на счёт наследственности).

С практической точки зрения новые данные должны помочь в диагностике и профилактике онкологических болезней. Стоит, однако, отметить, что, анализируя статистику опухолей и темпы деления клеток в 31 ткани, авторы работы не учитывали рак молочной железы и рак предстательной железы. Проблема в том, что до сих пор нет достоверных сведений об активности стволовых клеток в молочной и предстательной железах. Впрочем, именно этой проблемой исследователи собираются заняться в ближайшее время – ведь опухоли груди и простаты относятся, к сожалению, к одним из самых распространённых. Исследователи из Университета Калифорнии в Сан-Диего (США) обнаружили феномен межклеточной сигнализации у раковых клеток, позволяющий передавать от клетки к клетке устойчивость к недостатку питательных веществ и лекарственным препаратам. Развитие устойчивости происходит благодаря запуску клеточного ответа на специфический тип стресса, вызываемый накоплением поврежденных белков, который клетки научились стимулировать друг у друга. Такой механизм позволяет опухоли расти быстрее, несмотря на неблагоприятное окружение. Работа опубликована в журнале Science Signaling.

Раковые клетки, живущие внутри опухоли, все время испытывают недостаток кислорода и питательных веществ. Плохие условия существования приводят к развитию внутри клетки различных видов стрессовых реакций, которые в норме могут запустить процесс апоптоза, то есть клеточного самоубийства. Однако есть механизмы, позволяющие противодействовать внутриклеточному стрессу. Одним из характерных явлений для опухолевых клеток является эндоплазматический стресс, который развивается в результате накопления в эндоплазматическом ретикулуме (клеточная органелла, где сосредоточен синтез белка) поврежденных или неправильно свернутых белков. В ответ на эндоплазматический стресс развивается ответный сигнальный каскад (UPR – unfolded protein response), цель которого – снизить синтез белка и починить испорченные молекулы при помощи специальных помощников-шаперонов.

Ученые обнаружили, что раковые клетки при развитии соответствующего сигнального каскада (UPR) выделяют растворимые молекулы, которые инициируют запуск того же механизма в окружающих клетках. Ранее было показано, что таким образом злокачественные клетки могут манипулировать клетками иммунитета, подавляя защитную реакцию организма. В новой работе исследователи сосредоточились на взаимодействии между опухолевыми клетками. Активация антистрессового шаперона GRP78 в клетках, обработанных средой с сигнальными молекулами (справа). Антитела против шаперона помечены зеленым флуоресцентным красителем. Активация антистрессового шаперона GRP78 в клетках, обработанных средой с сигнальными молекулами (справа). Антитела против шаперона помечены зеленым флуоресцентным красителем.

В культуре клеток рака простаты человека ученые искусственно вызывали эндоплазматический стресс, а затем питательную среду, в которой сидели стрессированные клетки, добавляли к опытным клеткам как ракового происхождения, так и к нормальным. Сигнальные молекулы из среды вызывали повышение экспрессии молекулярных маркеров антистрессового ответа в обработанных клетках. Такие клетки хорошо себя чувствовали в бедной среде с пониженным содержанием глюкозы, а синтез факторов, вызывающих апоптоз, в них был подавлен. Кроме повышения выживаемости, клетки с индуцированным эндоплазматическим стрессом оказались устойчивы к лекарственным препаратам, в том числе никак не связанным с синтезом и деградацией белка, таким как паклитаксел.

На финальной стадии эксперимента клетки с активированной устойчивостью привили мышам, чтобы выяснить, как из них будет развиваться опухоль. По сравнению с контрольными мышами, которым вводили нестрессированные клетки, опухоли у опытных мышей развились быстрее и были существенно больше.

Авторов работы не интересовало, какие именно сигнальные молекулы клетки выделяют, чтобы активировать сигнальный каскад у соседей, однако молекулярный механизм развития устойчивости они установили. Этого уже достаточно, чтобы пытаться подавить развитие устойчивости. Похожий сигнальный каскад наблюдали у примитивного червя Caenorhabditis elegans, которому ответ на эндоплазматический стресс позволяет подолгу голодать, поэтому механизм, по-видимому, является эволюционно консервативным.

Раковые стволовые клетки и рецидив

Занимаясь изучением раковых стволовых клеток, которые способны вызывать внезапные рецидивы, казалось бы, излеченной болезни, группа ученых из ФИЦ Институт цитологии и генетики СО РАН во главе с заведующим лабораторией индуцированных клеточных процессов, доктором биологических наук Сергеем Богачевым обнаружила у них уникальное свойство: они оказались способны захватывать экстраклеточные фрагменты ДНК.

Используя эту особенность, ученые смогли пометить раковые стволовые клетки: они ввели специфический флуорохромный краситель в ДНК-зонд, и принявшие его клетки стали светиться красным. О том, какую пользу можно извлечь из обнаруженного исследователями свойства клеток, рассказала старший научный сотрудник лаборатории, кандидат биологических наук Евгения Долгова:

– Во-первых, эта особенность является новым универсальным маркером стволовых раковых клеток и позволяет отслеживать эффективность проводимого лечения. Иначе говоря, мы получили возможность отследить, все ли такие клетки уничтожены. Если ответ отрицательный, говорить об излечении рано, поскольку сохраняется опасность повторного развития болезни. Но это не все. Вторым важным следствием является возможность, используя это свойство, проводить таргетное (нацеленное) воздействие именно на стволовые клетки как причину возникновения заболевания. И нами была разработана стратегия такого лечения.

Ученым удалось установить, что фрагменты ДНК, попавшие в стволовую раковую клетку через определенный временной промежуток после воздействия цитостатиками (применяются при химиотерапии), не дают клетке завершить процесс восстановления, и она погибает. На этом взаимодействии была построена стратегия лечения лабораторных мышей от асцитной опухоли Кребс-2. Обычно это заболевание ведет к неизбежной гибели животных в течение двух недель. Однако ученым удалось полностью вылечить 50% мышей, а некоторые после дали здоровое потомство.

Положительные результаты дали и эксперименты с колониями человеческих клеток, пораженными глиобластомой. Новая стратегия лечения, основанная на обнаруженном природном механизме поглощения клетками фрагментов ДНК, может быть применима к большинству разновидностей раковых опухолей. Полученные результаты уже позволяют исследователям ФИЦ ИЦиГ СО РАН говорить о том, что в терапии онкологических заболеваний появились новые горизонты.