Текст книги "Как вылечить рак. Руководство для пациентов"

Стадии опухолевого процесса

Сразу оговорюсь, что стадирование – это очень условная описательная система для врачей, а не пациентов.

Опухолью (тумор – tumores, новообразования – neoplasma, бластома – blastomata, от греч. «расти») называют избыточные патологические разрастания тканей, состоящих из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма. По характеру и темпам роста опухоли делятся на доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли (tumor benignum) растут медленно, могут существовать годами, не увеличиваясь. Они окружены собственной оболочкой. При росте, увеличиваясь, опухоль отодвигает окружающие ткани, не разрушая их. Гистологическое строение опухоли незначительно отличается от ткани, в которой она развивалась. Поэтому доброкачественные опухоли носят названия собственных тканей, из которых они развились, с добавлением суффикса «ома» от греческого термина «онкома» (опухоль).

Злокачественные опухоли (tumor malignum) растут значительно быстрее. Оболочки не имеют. Опухолевые клетки и тяжи их проникают в окружающие ткани (инфильтративный рост), повреждая их. Прорастая в лимфатический или кровеносный сосуд, они током крови или лимфы могут переноситься в лимфатические узлы или отдаленный орган и образовывать там вторичный очаг опухолевого роста – метастаз. По новым представлениям распространение опухоли начинается задолго до манифестации!

Различают злокачественные опухоли эпителиальной природы: рак и возникшую из производных мезенхимы саркому. До 90% всех злокачественных опухолей составляет рак. Поэтому все злокачественные образования принято называть раком, а мероприятия по борьбе со злокачественными опухолями – противораковыми мероприятиями. Латинское слово канцер (cancer) – рак, заболевание так именуют по аналогии между выростами злокачественной опухоли в окружающие ее ткани и конечностями рака.

Достигнув определенного развития, преодолев местный тканевый барьер, опухоль углубляется в окружающие ткани, инфильтруя и разрушая их. В этой стадии роста иссечение опухоли не всегда гарантирует ее излечение, так как трудно установить границу опухоли. Из оставшихся даже одиночных опухолевых клеток может возобновиться злокачественный рост (рецидив). При дальнейшем росте не подвергшейся лечению опухоли у значительного числа больных появляются вторичные опухолевые узлы в других органах и тканях – метастазы.

На разных стадиях развития злокачественной опухоли требуются различные методы лечения. Поэтому правильное, успешное лечение онкологических больных невозможно без предварительного определения стадии заболевания, исходя из полученных при обследовании данных о распространенности опухолевого процесса, и обозначают римскими цифрами (I, II, III, IV), отражающими как размеры опухоли, так и распространение ее в пределах органа (глубину прорастания) или за его границами. Только помните: стадирование – это очень условное понятие, не всегда отражающее реальную ситуацию и не дающее 100% прогноз по качеству и продолжительности жизни. Это больше описательный термин для врачей, помогающий сориентироваться в стратегии терапии.

В последнее время все чаще применяется единая международная классификация по системе трех букв – TNM, определяющих для каждого заболевания размер опухоли.

Т (tumor) – состояние регионарных лимфатических узлов N (поdulus) и отдаленное метастазирование М (metastasis).

Опухоль определяется четырьмя стадиями: Т1, Т2, ТЗ, Т4.

Состояние регионарных лимфатических узлов: N0, когда они не увеличены, N1 – когда имеется единичный метастатический узел, и N2 – группа увеличенных лимфатических узлов, спаянных между собой, смещаемых по отношению к окружающим тканям.

Отдаленное метастазирование определяется – М. М0 – когда метастазы не обнаружены, и M1 – когда имеются отдаленные метастазы.

Основное правило классификации – определение стадийности у первичных больных до начала лечения. Распространенность процесса определяется после клинического обследования, включая все необходимые исследования: рентгенологическое, эндоскопическое, цитологическое и т. д. У больных, подвергающихся хирургическому лечению, окончательную стадию определяют после оперативного вмешательства и морфологического исследования удаленной опухоли и лимфатических узлов.

Как доброкачественная опухоль становится злокачественной?

Превращение «хорошей» опухоли в «плохую» сопровождается включением молекулярных сигналов, побуждающих некоторые клетки размножаться с удвоенной силой.

Мы знаем, что опухоли бывают злокачественными и доброкачественными. Доброкачественная опухоль – это те же бесконтрольно делящиеся клетки, но с важными отличиями: во-первых, растет такая опухоль медленно, она не метастазирует, ее можно без проблем удалить, а рецидивы после случаются довольно редко; во-вторых, она, хоть и сдавливает окружающие ткани, но не прорастает в них.

Наконец, клетки в ней дифференцируются, как надо, то есть приобретают характерные тканевые функции – иными словами, такая опухоль по структуре похожа на разросшийся специализированный эпителий или мышцу. (Один из самых известных примеров доброкачественной опухоли – аденома предстательной железы).

Однако доброкачественная опухоль может становиться злокачественной. В статье в Nature Туомаса Таммелы (Tuomas Tammela) и его коллеги из Массачусетского технологического института пишут, как легочная аденокарцинома – одна из самых агрессивных и распространенных легочных опухолей – может возникать из доброкачественных аденом.

Исследователи занимались сигнальным путем Wnt – так называют систему сигнальных белков, от которых зависит эмбриональное развитие и регенерация тканей. Суть Wnt-сигналов в том, чтобы поддерживать клетки в стволовом состоянии, чтобы они не переставали делиться.

Понятно, почему Wnt-путь работает во время эмбриогенеза: зародышу нужно много клеточного материала для формирования тканей и органов. Понятно, почему Wnt-путь работает там, где постоянно происходит активная убыль клеток, например, в кишечнике: если здесь все стволовые клетки перестанут делиться и превратятся в специализированные клетки кишечного эпителия, то с кишечником вскоре начнутся проблемы.

И также понятно, что неправильно работающие белки Wnt могут стать причиной опухоли. О том, что Wnt-путь играет активную роль в некоторых онкозаболеваниях, известно уже сравнительно давно, однако авторов работы интересовали именно легочные опухоли.

Эксперименты ставили с мышами, у которых легочная аденома превращалась в аденокарциному. Выяснилось, что в доброкачественной опухоли Wnt-белки молчали, однако во время превращения Wnt-сигналы начинали работать – не у всех клеток, всего у 5—10%, но именно они становились постоянным источником все новых и новых раковых клеток.

В то же время другие клетки доброкачественной опухоли создавали специальное микроокружение, в котором клетки с активными Wnt-сигналами могли существовать и делиться. Если бы такого микроокружения не было, их стволовые свойства, их способность к бесконечному делению быстро бы угасла.

Итак, превращение доброкачественной легочной аденомы в злокачественную аденокарциному происходило следующим образом: в небольшой части клеток опухоли включался сигнальный путь Wnt, побуждавший их делиться еще быстрее и агрессивнее, и одновременно эти клетки получали удобную среду, которая поддерживала их в новом злокачественном состоянии.

Когда исследователи давали мышам вещества, подавляющие активность Wnt-белков, опухоли переставали расти, а животные жили в полтора раза дольше. (В опытах использовали лекарство, которое действует на все девятнадцать Wnt-белков и которое сейчас проходит клинические испытания).

По словам авторов работы, у людей с легочной аденокарциномой в 70% случаев в опухоли есть клетки с работающим Wnt-путем, а в 80% случаев можно найти те самые ниши с микроокружением, благоприятствующим запуску Wnt-сигналов.

Скорее всего, аденокарциномы в легких так и развиваются – из доброкачественных новообразований, которые стремительно перерождаются в рак. Возможно, используя лекарства, отключающие Wnt-сигналы, мы сможем хотя бы как-то укротить, пусть и не все, но хотя бы некоторые виды рака.

Sources: http://news.mit.edu/2017/key-step-lung-cancer-evolution-0510

http://www.nature.com/…/journal/vaop/…/full/nature22334.html

На русском: http://www.nkj.ru/news/31277/

Рак в исходных клетках может возникать вследствие мутаций в окружающих их клетках

Сложилось твердое убеждение, что рак – злокачественное перерождение клетки – происходит вследствие возникающих в ней мутаций. Американские ученые показали, что это не всегда так. В экспериментах на мышах они обнаружили, что лейкемия (рак крови) может возникнуть из-за мутаций не только в кроветворных клетках, но и в их микроокружении. Полученные результаты имеют большое значение как для теоретической онкологии, так и, возможно, для клинической практики.

Хорошо известно, что мутации в стволовых кроветворных клетках, локализованных в красном костном мозге плоских костей (грудина, кости таза), могут вызывать чрезвычайно обильную продукцию белых клеток крови – лейкоцитов, – несущих эти мутации. В результате развивается рак крови – лейкоз, или лейкемия. Дальше речь пойдет об одном из видов рака крови, встречающемся у маленьких детей, – ювенильной миеломоноцитарной лейкемии (см. Juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML). JMML относится к миелопролиферативным неоплазиям (см. Myeloproliferative neoplasm, MPN), при которых происходит накопление миелоидных клеток. В настоящее время эту лейкемию лечат удалением больных стволовых кроветворных клеток с помощью химиотерапии и последующей пересадкой таких клеток от здорового донора. Но примерно в половине случаев после такой процедуры наблюдаются рецидивы болезни.

Известно, что риск развития лейкемии, и особенно JMML, высок у детей с довольно часто встречающейся наследственной аномалией (1:8000 новорожденных) – синдромом Нунан. У 50% пациентов с синдромом Нунан имеются мутации в гене Ptpn11, активирующие кодируемую им одну из тирозиновых протеинфосфатаз (PTP) – SHP2. Эти мутации имеют доминантный характер: для проявления заболевания достаточно мутации в одном из пары генов диплоидного генома. Также известно много случаев не наследственной, а спорадической JMML. В этих случаях у более чем 90% больных в кровяных клетках найдены мутации в генах, контролирующих сигнальный путь передачи информации в клетке RAS-ERK. Из них особенно часто мутирует уже известный нам ген Ptpn11. До настоящего времени работы по связи мутаций Ptpn11 с JMML фокусировались именно на кроветворных и кровяных клетках.

Авторы обсуждаемой статьи в Nature проводили эксперименты на мышах, которым были введены генно-инженерные конструкции, обеспечивавшие избирательную экспрессию гена Ptpn11 с мутацией E76K в определенных тканях. Исследовалось влияние мутаций, активирующих продукт гена Ptpn11 в различных типах клеток.

В результате подтвердились имевшиеся ранее данные о том, что экспрессия Ptpn11E76K в кроветворных клетках вызывает у мышей JMML-подобную MPN. У мутантных мышей наблюдался комплекс симптомов, характерных для MPN: сильно увеличенная селезенка, резкое увеличение количества белых клеток крови, признаки лейкемии в костном мозге и в других тканях и органах.

Но кроме того оказалось, что и при наличии данной мутации в клетках стромы (окружения стволовых кроветворных клеток) у мышей также наблюдались проявления MPN – несмотря на отсутствие мутации в кроветворных клетках и клетках крови. Мутантное микроокружение резко ускоряло дифференцировку кроветворных клеток в зрелые формы и вызывало злокачественное накопление последних в крови.

Более того, оказалось, что, если генетически нормальные стволовые кроветворные клетки из мутантного микроокружения пересадить нормальным мышам, у них также развивается MPN. Таким образом, мутантное микроокружение вызывает в нормальных кроветворных клетках какие-то отличные от мутаций Ptpn11E76K модификации, делающие их злокачественными. Что это за модификации и как они влияют на сигнальный путь RAS-ERK, пока неясно. Выяснение природы этих модификаций, возможно, позволит понять, почему в 5—10% случаев JMML генетическая природа болезни остается неизвестной.

Изучение механизмов действия мутантного микроокружения показало, что эти клетки секретируют повышенное количество ряда биологически активных молекул, связанных с воспалительными процессами. Эти молекулы могут служить биомаркерами повышенного риска JMML у детей. Среди них особенно интересным оказался хемокин CCL3, усиленная продукция которого обнаруживалась не только у экспериментальных мышей, но и у детей, больных JMML. Введение Ptpn11E76K мышам антагонистов рецепторов CCL3, блокирующих его действие, позволяло «вылечить» их от неоплазии. Уменьшался вес селезенки, снижалось количество белых клеток в кровотоке, количество миелоидных клеток в костном мозге, в селезенке и в кровотоке. Это наблюдение представляется чрезвычайно ценным. Возможно, применение таких ингибиторов позволит затормозить развитие JMML у пациентов, избавит их от необходимости пересадки стволовых кроветворных клеток.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить важнейший факт: мутации в микроокружении кроветворных клеток костного мозга могут индуцировать лейкемию. Полученные результаты открывают широкие перспективы для дальнейших исследований. Например, при синдроме Нунан известны различные мутации в гене Ptpn11, а также мутации в ряде других генов. Нужно установить, в какой мере мутации Ptpn11 и мутации этих других генов в клетках микроокружения костного мозга могут быть связаны с клиникой JMML.

Результаты работы американских ученых могут оказать влияние на прогресс в различных областях онкологии. Становится все более ясно, что взаимодействие раковых клеток и их микроокружения сильно влияет на развитие рака (не только лейкозов) и его ответ на терапию. Известно, что воспалительные процессы могут индуцировать рак и способствовать его прогрессии. При раковых опухолях главным эффектом воспаления, связанного с опухолью, является подавление противоракового иммунного ответа. Поэтому интересно выяснить, как эффективное в случае мышиной JMML подавление действия CCL3 – противовоспалительная терапия – индуцирует или усиливает противолейкемийный иммунный ответ.

Источник: Lei Dong, Wen-Mei Yu, Hong Zheng, Mignon L. Loh, Silvia T. Bunting, Melinda Pauly, Gang Huang, Muxiang Zhou, Hal E. Broxmeyer, David T. Scadden, Cheng-Kui Qu. Leukaemogenic effects of Ptpn11 activating mutations in the stem cell microenvironment // Nature. 2016. V. 539. P. 304—308.

Gordon Chan, Benjamin G. Neel. Cancer: Bad neighbours cause bad blood // Nature. 2016. V. 539. P. 173—175. (Популярный синопсис к обсуждаемой статье.)

Рост опухоли

Рост злокачественных опухолей во многих случаях является длительным процессом (в среднем 3 – 5 лет, но иногда и 10 – 20 лет), особенно на первых этапах, что принципиально важно для организации ранней диагностики рака.

ВЫВОД: сегодня имеются новые превентивные методы ранней диагностики рака, конечно, не во всех даже крупных медицинских центрах, но они есть. Если в вашей семье имеется наследственная предрасположенность – приходите, мы сможем объективно установить вероятность развития заболевания объективно.

Первичный опухолевый очаг возникает обычно при трансформации какой-либо одной клетки. Каждая вновь возникшая опухолевая клетка образуется при делении «материнской» клетки на две «дочерние» (из одной клетки образуются 2, из двух – 4, из четырех – 8 и т. д.).

Установлено, что первичная опухолевая клетка диаметром в среднем 10 мкм за время 30 удвоений достигает условно диагностируемого размера, равного 1 см.

ВЫВОД: 1 см – это когда опухоль в большинстве случаев может быть выявлена при плановом медицинском осмотре, если, конечно, вы его периодически проводите. К сожалению, это не самый лучший вариант, лучше обратиться раньше.

Считается, что опухоль размером 1 см, хотя и не является ранней, находится на границе доклинической и клинической фаз развития. После 40 удвоений вес опухоли достигает 1—1,5 кг и наступает гибель больного. Таким образом, 40 удвоений, как правило, является максимальным временем существования опухоли.

Время удвоения объема опухолей (по SPRATT)

Поскольку для диагностики и лечения больного в клинической фазе остается сравнительно небольшой отрезок времени (последняя 1/4), а эффективность лечения зависит от величины опухоли, возникает необходимость активного выявления рака на более ранних этапах развития.

Ученые объяснили этот феномен тем, что неинвазивная опухоль порождает невидимые метастазы, которые иногда образуются еще до возникновения протоковой карциномы. Эксперименты на мышах показали, что 80 процентов всех метастазов образуется именно из мигрирующих «втихую» клеток, а не из основной опухоли. Интересно, что распространение невидимых клеток зависит от того же механизма, который обеспечивает формирование разветвленных молочных протоков.

Все происходит из-за активации онкогена (гена, способствующего развитию злокачественной опухоли) и отключения гена-супрессора. В результате клетки мигрируют в легкие и другие части тела, где остаются невидимыми до тех пор, пока в них не включается активатор роста, после чего возникают метастазы.

Отключение гена р38, подавляющего рост опухоли, и функционирование онкогена HER2 активирует эпителиально-мезенхимальный переход – процесс, при котором эпителиальные клетки, образующие кожу, трансформируются в мезенхимальные стволовые клетки. Последние способны превращаться в клетки костной ткани, хрящевые и жировые клетки. Они также получают способность мигрировать и внедряться в соседние ткани. Эпителиально-мезенхимальный переход способствует перемещению клеток в процессе эмбриогенеза и развития тканей, однако, как выяснилось, он также помогает распространению рака. Ученые также отметили роль гормона прогестерона, который также влияет на образование молочных протоков.

Включаясь и выключаясь, p38 и HER2, таким образом, способствуют перемещению клеток внутри разветвленной сети протоков. Правильная настройка этого механизма не вредит организму. Но, если p38 дезактивируется на длительное время, а HER2, наоборот, чрезмерно активен, эпителиально-мезенхимальный переход постоянно работает, позволяя раковым клеткам покинуть грудные железы и распространяться по всему организму, попадая в легкие, костный мозг и другие органы.

По мнению ученых, аналогичные процессы могут контролировать распространение и метастазирование других злокачественных опухолей человека, включая меланому и рак поджелудочной железы. Так, было показано, что миграция раковых клеток из поджелудочной железы также связана с эпителиально-мезенхимальным переходом. Сейчас исследователи работают над поиском «переключателя», который заставляет «молчащие» клетки превращаться в смертоносные метастазы. Это позволит узнать, как остановить рост метастазов, убивающих человека.

Ученые из Наньянского технологического университета (NTU) заявили, что им удалось установить причину возникновения рецидива онкозаболевания после удаления злокачественной опухоли (Cell Death And Disease).

Эксперты полагают, что здоровые клетки подвергаются воздействию химического вещества – пероксида водорода, выработка которого при нормальном состоянии клетки происходит в минимальном объеме, однако раковыми клетками увеличивается в 5—10 раз.

По словам профессора Школы биологических наук NTU Эндрю Тана (Andrew Tan), воздействие этого вещества может привести к тому, что окружающие опухоль здоровые клетки становятся пораженными. В результате клетки, которые выглядят еще здоровыми, начинают вырабатывать пероксид водорода в большем объеме, воздействуя в свою очередь на соседние здоровые клетки. Как отмечают исследователи, такой эффект домино может распространиться на 7 см от первоначального очага опухоли. Предыдущие исследования показали, что здоровые клетки, подвергшиеся воздействию пероксида водорода, обычно погибают, заявил Эндрю Тан.

Метастазирование

Американские и британские онкологи выяснили, что сложившееся мнение о том, что метастазы распространяются по организму человека с помощью лимфатической системы, не всегда соответствует истине. Им удалось показать, что около двух третей метастазов возникает независимо от лимфатической системы, по крайней мере, в случае колоректальных раков. Исследование поддерживалось фондом National Foundation for Cancer Research. Работа опубликована в Science.

Ученые исследовали опухоли и метастазы у 17 пациентов с колоректальными раковыми заболеваниями (злокачественными опухолями толстого кишечника, прямой кишки или аппендикса). Для этого они проанализировали 213 образцов тканей пациентов с помощью разработанного в ходе проекта метода филогенетического анализа. Вначале они разделили образцы на основе полигуаниновых (poly-G) повторов, расположенных в гипермутабельных областях генома соматических клеток. Эти области, как следует из их названия, легко подвергаются мутациям и поэтому различаются в клетках и могут служить для определения происхождения разных участков тканей. Ученые хотели выяснить, проходят ли раковые клетки путь из исходной опухоли в метастазы через лимфоузлы, как принято считать, или этот механизм может быть иным. Для этого они построили филогенетические деревья и определили родственные связи между клетками исходных опухолей, раковых клетках в лимфоузлах и метастазов в других частях тела.

Выяснилось, что только в 35 процентах случаев клетки из ткани метастазов соответствовали раковым клеткам как в лимфоузлах, так и в исходной опухоли. В остальных случаях предшественниками клеток метастазов и раковых клеток лимфоузлов служили разные клетки опухоли. Таким образом, ученые доказали, что метастазы могут образовываться в далеких от опухолей частях тела, минуя лимфатическую систему. Это соответствует клиническим наблюдениям, согласно которым удаление пораженных лимфоузлов не всегда приводит к снижению распространения метастазов и продлению жизни пациента.

Ученые отмечают, что разработанный ими метод филогенетичекого анализа раковых клеток с помощью исследования poly-G областей обладает высокой степенью надежности и сможет служить хорошим инструментом для других подобных анализов.

А о том, как физические упражнения позволяют снизить риск раковых заболеваний, можно прочитать здесь.

Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer. Kamila Naxerova, Vol. 357, Issue 6346, pp. 55—60 DOI: 10.1126/science. aai8515