Читать книгу "Прививать или не прививать? или Ну, подумаешь, укол! Мифы о вакцинации"

Факторы риска

ГВ ассоциировано со снижением риска пневмококковой инфекции на 73 % {3}. Риск госпитализации из-за пневмонии (не только пневмококковой) среди детей не на ГВ был в 17 раз выше, чем среди детей на ГВ. Среди младенцев младше 3 месяцев риск был в 61 раз выше {4}.

Курение ассоциировано с повышением риска инвазивной инфекции у взрослых в 4 раза, а пассивное курение – в 2,5 раза {5}. Диабет повышает риск инфекции в 3 раза, хронические болезни сердца – в 6, рак – в 23, СПИД – в 48, алкоголизм – в 11 раз. Риск хронического больного умереть от пневмококковой инфекции повышен в 3 раза {6}. Использование антибиотиков повышает риск пневмококковой и гемофильной инфекции, менингита, инфекций золотистого стафилококка, сальмонеллы и кампилобактера, брюшного тифа, фурункулов, мастита, ОРВИ и инфекций мочевых путей {7}.

В исследовании в Техасе люди с низким доходом болели пневмококком в 2 раза чаще людей со средним доходом и в 3 раза чаще людей с высоким доходом {8}. Похожие данные были получены в исследовании в Мериленде. Афроамериканцы болели пневмококком в 3 раза чаще белых, а 40–49-летние афроамериканцы – в 12 раз чаще. Медианный возраст больных среди афроамериканцев на 27 лет ниже, чем среди белых. Авторы заключили, что необходимо вакцинировать молодых и бедных людей, живущих в городах. И несмотря на то, что пневмококком в основном болеют афроамериканцы, необходимо вакцинировать всех, потому что среди белых тоже есть бедные. Но, поскольку вакцинация исключительно групп риска была опробована с гепатитом В и провалилась, авторы считают, что необходима универсальная вакцинация от пневмококка {9}.

В США заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей младше 6 лет в 3–6 раз выше, чем в Европе. Это, скорее всего, потому, что в США берут кровь на бактериальный анализ у всех детей младше 3 лет с температурой 39° и выше и у всех, у кого наблюдаются повышенные лейкоциты, а в Европе подобный анализ делают обычно лишь госпитализированным. Поскольку большинство случаев инвазивной пневмококковой инфекции – это временные бактериемии, не требующие госпитализации, в европейских странах они, по большей части, не диагностируются {10}.

Пневмококк и гемофильная палочка

Между 1992 и 1994 годами заболеваемость пневмококком в Финляндии увеличилась в 2 раза среди детей младше 2 лет и в 3 раза – среди детей младше 16 лет. Авторы связывают это с исчезновением гемофильной палочки типа B {11}. В 1994-м 22 % пневмококковых пневмоний в США сопровождались осложнениями. В 1999-м было уже 53 % пневмоний с осложнениями {12}.

За 5 лет после начала вакцинации от гемофильной инфекции заболеваемость пневмококковой бактериемией в Филадельфии выросла в 2 раза (с 38 до 73 случаев в год). Заболеваемость гемофильной бактериемией снизилась с 34 до 9 случаев в год, а заболеваемость менингококковой бактериемией не изменилась (3 случая в год).

Заболеваемость пневмококковым менингитом увеличилась на 50 %, гемофильным менингитом снизилась в 3 раза, а заболеваемость менингококковым менингитом не изменилась {13}.

In vitro пневмококк выделяет пероксид водорода, который убивает гемофильную палочку. Пневмококк обладает также ингибирующим воздействием на менингококковую бактерию, которая тоже погибает при воздействии пероксида водорода. Другие бактерии, которые выделяют пероксид водорода, – это лактобациллы и оральные стрептококки. Бактерии, которых убивает или ингибирует перекись водорода, – это золотистый стафилококк, гонококк и дифтерийная палочка {14}.

Хотя in vitro пневмококк убивает гемофильную палочку, in vivo на мышах все получилось наоборот. Хотя пневмококк и гемофильная палочка живут в носоглотке каждая по отдельности, при совместной колонизации пневмококк быстро исчезает, и остается лишь гемофильная палочка. Оказывается, что гемофильная палочка каким-то образом воздействует на нейтрофилы (вид фагоцитов), которые и убивают пневмококковые бактерии. Сами по себе нейтрофилы не убивают пневмококков так эффективно, как в присутствии гемофильной бактерии. Каким именно образом гемофильная бактерия влияет на нейтрофилы, еще неизвестно. Авторы заключили, что такие манипуляции, как применение антибиотиков или вакцин, которые предназначены для элиминации одного патогена, могут непреднамеренно изменять конкурентные взаимодействия сложных микробных сообществ {15}.

Пневмококк и золотистый стафилококк

В клиническом исследовании пневмококковой вакцины в Нидерландах выяснилось, что колонизация вакцинными серотипами пневмококка отрицательно коррелирует с колонизацией золотистым стафилококком. Между невакцинными серотипами и золотистым стафилококком корреляции не обнаружилось. Риск острого среднего отита, вызванного золотистым стафилококком, увеличился после вакцинации {16}. В исследовании в Израиле тоже выяснилось, что колонизация пневмококком, особенно вакцинными серотипами, отрицательно коррелирует с колонизацией золотистым стафилококком у детей {17}. Выделяемая пневмококком перекись водорода убивает золотистый стафилококк {18}. После вакцинации от пневмококка наблюдается временное увеличение колонизации золотистого стафилококка {19}.

В исследовании Йельского университета обнаружилось, что колонизация пневмококком отрицательно коррелирует с колонизацией гемофильной бактерией и с колонизацией золотистым стафилококком. Авторы заключают, что элиминация пневмококка и гемофильной палочки из-за вакцинации может повысить риск среднего отита вследствие колонизации золотистым стафилококком, что результаты воздействия данной стратегии вмешательства в общественное здравоохранение может быть трудно предсказать и что следует быть осторожными при разработке стратегий контроля колонизации верхних дыхательных путей {20}.

Метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA) – это трудноизлечимая инфекция, устойчивая к большинству антибиотиков. До 1980-х годов она почти не встречалась, в 1980-е ею можно было заразиться лишь в больницах, а в 1990-е ею уже можно было заразиться и вне больниц {21}. Каждый год около 11 000 американцев умирают от золотистого стафилококка и 5500 умирают от MRSA {22}. От пневмококка умирают в 3 раза реже.

Эффективность

Полисахаридная вакцина от пневмококка была лицензирована в США в 1977 году. Ее вводят пожилым, хроническим больным и представителям других групп риска. В обзоре 1994 года авторы проанализировали все опубликованные исследования и заключили, что не существует свидетельств эффективности вакцины для какой-либо группы населения. FDA лицензировала эту вакцину на основании исследований 30-х и 40-х годов, исследований на южноафриканских работниках золотых рудников и на горцах из Новой Гвинеи. Рандомизированные исследования, опубликованные после лицензирования, показывали нулевую эффективность. Меньше всего вакцина эффективна для тех групп риска, для которых она предназначена, – пожилых и иммунодефицитных больных {23}. Согласно систематическому обзору Кокрейн, полисахаридная вакцина эффективна против инвазивной инфекции, но не приводит к снижению смертности, из чего следует, что, даже если вакцина понижает риск смерти от пневмококка, она приводит к повышению смертности от других причин {24}.

В опубликованном в 2003 году исследовании авторы пишут, что после начала вакцинации заболеваемость пневмококковой бактериемией значительно снизилась среди пожилых и незначительно – среди детей. Заболеваемость пневмококковым менингитом упала в 3 раза. То, на чем они не заостряют внимание, это что общее количество случаев бактериального менингита не изменилось, а количество случаев бактериемии лишь увеличилось {25}.

Эмпиема плевры – это осложнение пневмонии (скопление гноя в полостях, окружающих легкие), которое встречается в 3 % случаев пневмонии и в трети случаев пневмококковой пневмонии. Заболеваемость эмпиемой плевры в США увеличилась на 70 % между 1997 и 2006 годами, несмотря на уменьшение случаев бактериальной пневмонии и пневмококка. Среди детей младше 5 лет госпитализация вследствие эмпиемы плевры увеличилась на 100 %. Хотя заболеваемость бактериальной пневмонией уменьшилась на 13 %, а инвазивным пневмококком уменьшилась на 50 %, общее количество осложнений пневмонии увеличилось на 44 % {26}.

В рандомизированном исследовании на Филиппинах эффективность конъюгированной вакцины от пневмонии составила 23 %, а от очень серьезной пневмонии эффективность была отрицательной: –27 % (нет статистистической значимости). У привитых наблюдалось в 2,4 раза больше серьезных негативных случаев в общем и в 3,6 раза больше серьезных негативных случаев осложнений пневмонии по сравнению с контрольной группой {27}.

Замена штаммов

В ответ на антибиотики и на вакцинацию пневмококк быстро мутирует. Известно также, что бактерии пневмококка умеют менять свой серотип {28}. После начала вакцинации в США появился новый серотип (35В), который редко встречался ранее, но теперь из года в год оказывается ответствен за все большее количество пневмококковых инфекций. Этот серотип в 5 раз летальнее других серотипов и часто нечувствителен к антибиотикам {29}.

В Барселоне после начала вакцинации заболеваемость пневмококковой инфекцией выросла на 58 %, а среди детей – на 135 %. Заболеваемость вакцинными серотипами уменьшилась на 40 %, а невакцинными серотипами увеличилась на 531 %. Заболеваемость пневмонией и эмпиемой среди детей младше 5 лет выросла на 320 % {30}. В Солт-Лейк-Сити после начала вакцинации количество случаев пневмококковой инфекции снизилось на 27 %. Заболеваемость вакцинными серотипами снизилась с 73 до 50 %. Количество случаев заболевания от невакцинных серотипов увеличилось в 3 раза. Дети, заболевшие невакцинными серотипами, были госпитализированы на более длительный срок. Доля случаев, осложненных эмпиемой плевры, увеличилась с 16 до 30 %, а доля тяжелых случаев повысилась с 57 до 71 % {31}.

За первые 3 года после начала вакцинации (2001–2003) заболеваемость пневмококковой инфекцией среди детей-аборигенов на Аляске снизилась на 67 %. Но за следующие 2 года заболеваемость увеличилась на 82 %. Заболеваемость вакцинными серотипами снизилась на 96 %, а невакцинными увеличилась на 140 %. Доля случаев, осложненных эмпиемой плевры, увеличилась в 6 раз. Доля случаев с пневмонией и бактериемией увеличилась с 40 до 57 % {32}.

В Британской Колумбии заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей до 5 лет снизилась на 78 % между 2002 и 2010 годами, но среди детей старше 5 лет, взрослых и пожилых она повысилась. Вакцинные штаммы заменились невакцинными. В целом заболеваемость не изменилась {33}. В Западной Виргинии заболеваемость среди детей снизилась в 2 раза между 1996 и 2010 годами, но среди взрослых она повысилась на треть. В целом заболеваемость немного увеличилась {34}.

В Северной Франции заболеваемость пневмококковым менингитом среди детей младше 18 лет увеличилась в 2 раза между 2005 и 2008 годами. Заболеваемость среди детей младше 2 лет увеличилась в 6,5 раза. Охват вакцинации за это время вырос с 56 до 90 %. В 2008 году заболеваемость пневмококковым менингитом сравнилась с допрививочной эпохой {35}. В Филадельфии заболеваемость вакцинными серотипами среди взрослых понижалась на 29 % в год в 2002–2008 годах, а невакцинными серотипами повышалась на 13 % в год. В целом заболеваемость увеличивалась на 7 % в год {36}.

В научной литературе опубликованы еще десятки статей, свидетельствующих о замене штаммов пневмококка с вакцинных на невакцинные и о замене пневмококка на гемофильные и другие бактерии. Все исследования показывают уменьшение заболеваемости вакцинными серотипами и увеличение заболеваемости невакцинными серотипами, но есть также исследования, согласно которым, несмотря на замену штаммов, общая заболеваемость пневмококком (или заболеваемость в некоторых группах населения) понизилась.

Безопасность

С 2000 по 2018 год в VAERS зарегистрированы более 1700 смертей от пневмококковой вакцины. 15 тысяч были госпитализированы и более 1600 стали инвалидами.

В конфиденциальном отчете, который производитель предоставил европейскому агентству лекарственных средств, среди прочего сообщается следующее.

1. За первое полугодие 2011 года было зарегистрировано 22 смерти после прививки Превенар‐13. В подавляющем большинстве случаев смерть наступила через короткое время после прививки.

2. За два года был зарегистрирован 1691 случай побочных эффектов, из них 18 % – неврологические. Среди детей, которые получили только Превенар‐13, 9 % побочных эффектов были неврологические. Среди тех, кто получил Превенар‐13 вместе с другой вакциной, 21 % побочных эффектов были неврологические. Среди тех, кто получили Превенар‐13 вместе с Инфанрикс Гекса, 34 % побочных эффектов были неврологические {37}.

В другом конфиденциальном отчете, который анализирует клинические исследования 13-валентной вакцины, сообщается:

1. Клинические исследования безопасности Превенар‐13 включали 1365 детей. Из них тестируемую вакцину получили 493 младенца и 287 детей. В качестве плацебо использовалась семивалентная вакцина.

2. Среди получивших вакцину подкожно менее 8 % использовали антипиретики после прививки. Среди тех, кто получил вакцину внутримышечно, антипиретики использовали 80 %. Потеря аппетита наблюдалась менее чем у 19 % в подкожной группе и более чем у 54 % во внутримышечной группе. Раздражительность: менее чем у 37 % в подкожной группе и более чем у 88 % во внутримышечной группе. Сонливость: менее чем у 41 % в подкожной группе и более чем у 70 % во внутримышечной группе. Нарушение сна: менее чем у 24 % в подкожной группе и более чем у 45 % во внутримышечной группе. Тем не менее производитель рекомендует вводить эту вакцину внутримышечно.

3. Побочные реакции были зарегистрированы у 83–92 %. В одном из исследований серьезные побочные эффекты наблюдались у 11 % детей. Большинство из них были инфекции, требующие госпитализации. Все они были оценены как несвязанные с прививкой. Подавляющее большинство серьезных побочных реакций было среди младенцев. Всего в группе, получившей 13-валентную вакцину, было зарегистрировано 35 серьезных осложнений у 25 детей (из 780). То есть общий процент серьезных осложнений в двух исследованиях составил 3,2 %. Процент осложнений от самого пневмококка намного ниже {38}.

Выводы

Как и гемофильная палочка, пневмококк – это оппортунистическая бактерия, которая живет в носоглотке у большинства людей.

Продолжительный период ГВ значительно снижает риск инфекции.

Заболеваемость пневмококковой инфекцией увеличилась после начала вакцинации от гемофильной палочки.

Вакцинация привела к замене вакцинных штаммов на другие, а также к повышению заболеваемости гемофильной и другими инфекциями.

Источники

1. Wenger JD et al. J Infect Dis. 1990;162(6):1316-23

2. Pneumococcal. CDC Pink Book

3. Levine OS et al. Pediatrics. 1999;103(3):E28

4. César JA et al. BMJ. 1999;318(7194):1316-20

5. Nuorti JP et al. NEJM. 2000;342(10):681-9

6. Kyaw MH et al. J Infect Dis. 2005;192(3):377-86

7. Malik U et al. J Antimicrob Chemother. 2018;73(2):287-96

8. Pastor P et al. Clin Infect Dis. 1998;26(3):590-5

9. Harrison LH et al. Arch Intern Med. 2000;160(1):89-94

10. Hausdorff WP et al. Lancet. 2001;357(9260):950-2

11. Baer M et al. Lancet. 1995;345(8950):661

12. Tan TQ et al. Pediatrics. 2002;110(1 Pt 1):1-6

13. Foster JA et al. Pediatr Infect Dis J. 1994;13(12):1143-4

14. Pericone CD et al. Infect Immun. 2000;68(7):3990-7

15. Lysenko ES et al. PLoS Pathog. 2005;1(1):e1

16. Bogaert D et al. Lancet. 2004;363(9424):1871-2

17. Regev-Yochay G et al. JAMA. 2004;292(6):716-20

18. Regev-Yochay G et al. J Bacteriol. 2006;188(13):4996-5001

19. van Gils EJ et al. PloS One. 2011;6(6):e20229

20. Pettigrew MM et al. Emerg Infect Dis. 2008;14(10):1584-91

21. Calfee DP. J Infus Nurs. 2011;34(6):359-64

22. Klein E et al. Emerg Infect Dis. 2007;13(12):1840-6

23. Hirschmann JV et al. Arch Intern Med. 1994;154(4):373-7

24. Moberley S et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013:CD000422

25. Shah SS et al. Cin Infect Dis. 2006;42(1):e1-5

26. Li ST et al. Pediatrics. 2010;125(1):26-33

27. Lucero MG et al. Pediatr Infect Dis J. 2009;28(6):455-62

28. Croucher NJ et al. Science. 2011;331(6016):430-4

29. Olarte L et al. J Clin Microbiol. 2017;55(3):724-34

30. Muñoz-Almagro C et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2):174-82

31. Byington CL et al. Clin Infect Dis. 2005;41(1):21-9

32. Singleton RJ et al. JAMA. 2007;297(16):1784-92

33. Sahni V et al. Can J Public Health. 2012;103(1):29-33

34. Norton NB et al. Am J Med Sci. 2013;345(2):112-20

35. Alexandre C et al. Acta Paediatr. 2010;99(11):1686-90

36. Metlay JP et al. Arch Intern Med. 2010;170(8):725-31

37. Prevenar 13 PSUR 04 – Response to RSI Neurological Events. 2012

38. Prevenar 13 (EMEA/H/C/001104) Article 46 of Pediatric Regulation 1901/2006

Глава 20
Менингококк

Лекарство бывает хуже болезни.

Фрэнсис Бэкон

Менингококк – это третий вид бактерий, вызывающий менингит и бактериемию. Заболеваемость менингококковой инфекцией значительно ниже заболеваемости пневмококковой и гемофильной инфекциами, но поскольку вакцина от менингококка является самой новой лицензированной вакциной, менингококком в последнее время пугают особенно сильно.

Согласно CDC, существуют 13 серогрупп менингококка, но за инвазивные инфекции ответственны в основном 5: A, B, C, W, Y. 60 % инвазивных инфекций у детей вызываются серогруппой B. Летальность инвазивной инфекции составляет 10–15 %, а летальность менингококцемии (менингококкового сепсиса) доходит до 40 %. 98 % случаев заболевания спорадические и лишь 2 % происходят вследствие вспышек.

Первая полисахаридная вакцина появилась в 1974 году. Как и другие полисахаридные вакцины, она неэффективна для младенцев. Первые конъюгированные вакцины (Менактра и Менвео) были лицензированы в 2005 и 2010 годах для подростков старше 11 лет. Обе защищают от серогрупп ACWY. Ожидалось, что вакцины будут эффективны на 10 лет, но впоследствии оказалось, что количество антител снижается уже через 3–5 лет и привитые в 11 лет уже не будут защищены в юношестве, когда риск менингококковой инфекции выше. Поэтому в 2010 году была добавлена ревакцинация в 16 лет. В 2014–2015 годах были лицензированы 2 вакцины от серогруппы В – Бексеро и Труменба {1}.

Раньше считалось, что самая высокая заболеваемость приходится на детей в возрасте 6–24 месяцев, но последние данные свидетельствуют о том, что больше всего болеют младенцы до 6 месяцев, которые не получили антитела от матери. Больше всего случаев заболевания приходится на серогруппу В, но, поскольку капсула этой серогруппы содержит молекулу, которая очень похожа на гликопротеины в мозгу, полисахаридные вакцины от этой серогруппы плохо вырабатывают антитела и могут привести к аутоиммунной реакции из-за механизма молекулярной мимикрии. Поэтому были разработаны вакцины на основе белков наружной мембраны. Но так как белки наружной мембраны менингококка умеют менять антигены, это может привести к неэффективности вакцины. Поскольку менингококковая инфекция – это очень редкое заболевание, все вакцины от менингококка были лицензированы лишь на основании иммуногенности (уровня антител), а не на основании клинической эффективности {2}.

В статье, опубликованной CDC в 2010 году, сообщается, что между 1998-м и 2007-м годами заболеваемость менингококковой инфекцией в США снизилась на 64 %. В среднем за эти годы заболеваемость составляла 1 на 200 000, а к 2007 году заболеваемость снизилась до 1 на 300 000. Самая высокая заболеваемость была среди младенцев младше года (1 на 20 000). 50 % случаев болезни у них вызываются серогруппой B. Летальность менингококковой инфекции составляет 11 % и увеличивается с возрастом. Среди пожилых летальность составляет 24 %, а среди младенцев – 3–6 %. Больше всего случаев наблюдалось в январе и в феврале, а меньше всего – в августе. Авторы заключают, что до начала вакцинации заболеваемость менингококковой инфекцией в США была на историческом минимуме и что после начала вакцинации не произошло значительного уменьшения заболеваемости у подростков, потому что были привиты всего лишь 32 % {3}.

(Мотив, который проходит красной нитью практически во всех исследованиях. Если после начала вакцинации не произошло снижения заболеваемости – то это потому, что охват был недостаточный. А если произошло снижение – то это заслуга вакцинации, даже если были привиты лишь 2 %.)

В результате бессимптомной колонизации менингококком к нему в течение нескольких недель вырабатываются антитела. Младенцы до полугода защищены антителами матери, и концентрация антител у них выше, чем у матери. Обычно естественный иммунитет от менингококка вырабатывается в детстве {4}.

В обзоре 2006 года сообщается, что 10 % населения являются носителями менингококковой бактерии. Среди детей менее 3 % заражены, а среди 15–24-летних заражены 24–37 %. Высокий уровень колонизации наблюдается также в армии. Например, среди норвежских солдат более 70 % были носителями менингококка.

Недавнее исследование показало, что количество носителей менингококка, которое определяется конвенциональными методами (бакпосев), возможно, занижено. Используя метод иммуногистохимии, обнаружили, что 45 % были носителями менингококка, тогда как лишь у 10 % из них менингококк обнаруживался конвенциональным методом. Примерно 50 % штаммов, обнаруженных у носителей, оказались бескапсульными. Раньше считалось, что бескапсульные штаммы не патогенные, но потом оказалось, что менингококки умеют включать и выключать выработку капсул с высокой частотой. Имеются свидетельства, что потеря капсулы усиливает способность менингококков колонизировать носоглотку и избегать системы защиты организма. Менее чем у 1 % больных может развиться хроническая доброкачественная менингококцемия. Как эти пациенты выносят потенциально летальные бактерии в кровотоке в течение нескольких недель – неизвестно {5}.

Менингококковая болезнь наиболее распространена в «африканском менингитном поясе», который включает в себя страны к югу от Сахары. Тем не менее не зарегистрировано ни одного случая заболевания туриста. Каждые 6 недель CDC расследует потенциальное заражение менингококком в самолетах. Однако известны лишь 2 таких случая.