Текст книги "Женский иммунитет. Почему аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин и какие есть способы укрепить свое здоровье"

Карло Селми
Женский иммунитет. Почему аутоиммунные заболевания чаще поражают женщин и какие есть способы укрепить свое здоровье

© Изюменко В.О., перевод на русский язык, 2021

© Оформление. ООО «Издательство «Эксмо», 2022

* * *

Посвящается моему отцу

и моей семье

Для разъяснения и понимания научных и технических терминов, использованных в тексте, обращайтесь к глоссарию в конце книги.

Предисловие от Альберто Мантовани[1]1
  Научный руководитель IRCCS Humanitas и заслуженный профессор университета Humanitas.


[Закрыть]

Оркестр и армия – два различных понятия, два мира, очень далеких друг от друга. Тем не менее и тот и другой – отличные метафоры. С помощью них можно представить себе работу двух взаимодополняющих аспектов работы иммунитета.

С одной стороны, иммунная система, подобно оркестру, поддерживает нашу размеренную жизнь, гармонично управляя с помощью дирижеров-Т-лимфоцитов, которые контролируют работу всех музыкантов и инструментов, точное количество и названия которых мы еще даже не знаем наверняка и постоянно открываем что-нибудь новое. Мне особенно нравится эта метафора, потому что я недавно познакомился с маэстро Беатрис Венецци, дирижером международного уровня – и именно в контексте проекта организации Humanitas Pink Union, направленного на содействие исследованиям в области женского здоровья.

С другой стороны – иммунная система, словно хорошо организованная армия с четкой иерархией, отвечает на агрессию вражеских микробных[2]2
  В иностранной литературе слово «микробы» зачастую подразумевает вирусы, бактерии и прочие инфекционные агенты. В то же время иммунная система связана и с другими процессами поддержания внутреннего постоянства организма, так называемого гомеостаза (например, с противоопухолевой защитой). – Прим. науч. ред.


[Закрыть] агентов, атакуя и уничтожая их, задействуя наиболее подходящие силы для борьбы с каждым конкретным врагом.

Казалось бы, это относится ко всему человечеству. Тем не менее этот сложнейший аппарат, иммунная система, у мужчин и женщин значительно различается. Почему? И как именно?

В этой книге мы вместе с Карло Селми отправимся в необычное путешествие по женской иммунной системе, вместе с весьма незаурядными персонажами: ученым Ритой Леви-Монтальчини, американской топ-моделью Джиджи Хадид, героем двух миров Джузеппе Гарибальди, художником-импрессионистом Пьером Огюстом Ренуаром и другими.

О, эта женская иммунная система, изысканная и удивительная, способная на все! Она готова ответить на некоторые вызовы куда лучше, чем мужская, и в то же время отказывается от одной из своих важнейших характеристик – отвержения чего-то чуждого для того, чтобы выносить ребенка, который с точки зрения иммунитета (пока находится внутри женщины) представляет собой удивительный трансплантат: гость, несущий часть генофонда отца, наполовину чуждый для матери – и это еще раз дает нам основание называть беременность чудом.

Большая часть книги посвящена аутоиммунным заболеваниям, в лечении и изучении которых Карло Селми является большим специалистом: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия, синдром Шегрена и многие другие. Почти все они составляют парадигму гендерной медицины, так как чаще всего – в 80 % случаев – поражают именно женщин, преимущественно в молодом возрасте. Это определенный вызов для науки.

Потому что именно женщины – сильные по натуре, – несут куда более тяжкое по сравнению с мужчинами бремя страданий, связанных с разнообразными болезнями, причем как по физиологическим причинам (особенности женских половых органов, аутоиммунные реакции, беременность), так и по культурным. К сожалению, общество в некоторых частях света все еще слишком патриархально, что не дает женщинам равного доступа к медицинской помощи или возможности вовремя осуществлять профилактику.

ЭТА КНИГА ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ ПРИЗЫВ К ОБЪЕДИНЕНИЮ ВОКРУГ ГЕНДЕРНОЙ ПРОБЛЕМЫ, ЕЕ ИССЛЕДОВАНИЮ И ПОМОЩИ ЖЕНЩИНАМ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ.

Мы живем в эпоху, все чаще называемую эпохой прецизионной медицины[3]3
  Прецизионная медицина – это направление медицины, в котором используют информацию о генах, белках и внутренней среде человека для предотвращения, диагностики и лечения заболеваний.


[Закрыть], которая объединяет генетические характеристики индивида, стиль жизни и окружающую среду и которая использует прогресс в генетике для обнаружения более эффективных и индивидуальных лечебно-профилактических стратегий – нам больше нельзя не обращать внимания на особенности, свойственные только женщинам, и не уделять внимания все более глубокому диалогу между исследованием и процессом лечения.

Оркестр иммунной системы: мужчины и женщины играют разные партии

Женщины всегда должны были драться с удвоенной силой. Всегда должны были нести двойную ношу: личную и общественную. Женщины – это хребет общества.

Рита Леви-Монтальчини, лауреат Нобелевской премии по медицине

Женщины с Венеры, мужчины – с Марса, как гласит название одной известной книги. Но каждый день и те и другие ведут борьбу за выживание на планете Земля, не только выполняя с утра до вечера свои обязанности на работе, в семье и тысячи других дел в этой все более бурной и полной жизни – эти битвы ведутся, пожалуй, за счет организованности, разума, терпения. Есть у нас еще одна большая битва за выживание, та, что мы ведем с помощью тела, наша борьба против вирусов и бактерий. При этом мы помним, что не все микроорганизмы вредны, и одна из самых больших иммунологических проблем заключается именно в понимании разницы между ними. Бактерии, ранее ошибочно идентифицированные учеными как «плохие», на самом деле являются скорее «хорошими», ценными для развития нашей иммунной системы. Еще несколько лет назад считалось, что бактерий, населяющих наше тело (особенно – в кишечнике, но также на коже и во многих других областях), в десять раз больше, чем клеток организма, а сейчас мы знаем, что это куда более низкое соотношение: по две бактерии на каждую клетку тела. И, пока мы сражаемся в битвах повседневной жизни, внутри нас есть тот, кто борется за выживание нашего организма, – иммунная система. Упорядоченная армия молчаливых солдат, организовывающих и обеспечивающих сопротивление злу и поддерживающих здоровье. Настоящие воины! Но одновременно с этим они – музыканты, играющие в согласованном оркестре, находящемся в равновесии между двумя крайностями: реактивностью и толерантностью. Реактивность, то есть способность распознавать и противостоять тому, что может поставить под угрозу здоровье, например инфекциям, в равновесии с толерантностью, то есть возможностью отличать потенциальную опасность от того, что безвредно, сохраняя бдительность. Иммунной системе нужно постоянно сохранять это равновесие, чтобы, с одной стороны, быть готовой противостоять инфекциям, отвечать тому, что может атаковать; с другой стороны, переносить все, что нужно переносить. И, продолжая использовать нашу метафору, говоря о терминах военных и музыкальных, хочу обратить ваше внимание на то, что, как и на войне, и в музыке, здесь не всегда все идет так, как должно, и часто господствует сложность, похожая на хаос.

Мы уже знаем, что иммунитет не идеален: в этом огромном оркестре всегда находятся музыканты, которые могут ошибиться с нотой или сбиться с темпа, или те, что забывают партитуру, или те, кто перескакивает через струну, или те, у кого сбивается дыхание… И даже дирижер может оказаться невнимательным или хуже – неподготовленным и неспособным осознать свои ошибки. Наконец, эту систему может просто «заклинить» – может случиться, что она не среагирует на тревожные ситуации и тем самым пропустит инфекцию; или же атакует без причины вещества или клетки, которые, наоборот, нужно было бы допустить, вызывая аллергию и аутоиммунные заболевания (те, при которых иммунная система реагирует против частей собственного организма) или даже опухоли.

Кто главный герой иммунной системы?

Продолжая музыкальную метафору: есть часть оркестра, ансамбль, который играет, как самоучки, музыку, кажущуюся хаотичной, но на самом деле обладающую совершенной логикой – как джаз. Это врожденный иммунитет, который существует и у человека, и у более простых живых существ, таких как растения, грибы или насекомые. Сила, которая борется со всем, что кажется потенциально опасным, и которая не может учиться на собственном опыте – впрочем, она не должна быть развивающейся, потому что включается при первой же подходящей возможности. Она реагирует на определенные молекулы независимо от того, первый или миллионный раз встречается с ними. Информация о «взятых на учет» вирусах и бактериях сообщается всем «уполномоченным лицам» – они должны быть атакованы в любом случае, потому что они имеют такие последовательности, по которым рецепторы, называемые толл-подобными (Toll-like receptor, TLR), и распознают эти микроорганизмы. Для них не существует музыкальной партитуры. К врожденной системе также относятся слизистые – они действуют как своеобразные фильтры, борясь с инородными телами, которые пробуют проникнуть в наш организм вместе с воздухом, которым мы дышим[4]4
  Отметим, что слизистые покровы характерны не только для дыхательных путей. Вне зависимости от локализации они выполняют защитную функцию, причем вовлекая как клетки врожденного, так и приобретенного иммунитета. – Прим. науч. ред.


[Закрыть].

Другая часть оркестра состоит из музыкантов приобретенного или адаптивного иммунитета – это те, кто часто проходит «повышение квалификации» в консерватории и всегда старательно разучивают новые партитуры. Это так называемый обучающийся иммунитет, более развитый – он учится на своем опыте, не позволяет заболеть корью дважды, реагирует на вакцину от гриппа, запоминает все, с чем мы встречались на иммунологическом уровне. Это система, имеющая память, которой есть что рассказать, и делающая каждого из нас более или менее чувствительным к знакомым угрозам.

Клетками-героями врожденного и адаптивного иммунитета являются белые кровяные тельца, среди которых мы выделяем в первую очередь макрофагов и нейтрофилов для врожденного отряда системы и лимфоциты (в частности Т и В) для приобретенного[5]5
  Данный перечень – это серьезное упрощение системы, включающей клетки, циркулирующие в крови или находящиеся в периферических тканях. – Прим. науч. ред.


[Закрыть]. Группы взаимодействуют друг с другом, общаясь через посредников: молекулы, называемые цитокинами и хемокинами[6]6
  Хемокины – это подгруппа цитокинов. В то же время межклеточное взаимодействие может осуществляться как с помощью выделяемых молекул (цитокины, некодирующие РНК и т. д.), так и с помощью связывания поверхностных молекул разных клеток. – Прим. науч. ред.


[Закрыть], постепенно включающими или подавляющими иммунный ответ, чтобы запустить концерт или же, напротив, приглушить любой звук. И поэтому традиционно определяются как про– и противовоспалительные.

Почему это происходит?

ИММУННАЯ СИСТЕМА СУЩЕСТВУЕТ, ЧТОБЫ ДЕЛАТЬ НАС СПОСОБНЫМИ РЕАГИРОВАТЬ НА КАКОЙ-ЛИБО «АНТИГЕН» (ЧАЩЕ ВСЕГО БЕЛОК), СВОЙСТВА КОТОРОГО ВЫЗЫВАЮТ РЕАКЦИЮ ИММУНИТЕТА.

Тут же напрашивается следующий вопрос: тогда почему наш организм не реагирует на белок, поступающий снаружи, например тот, что мы едим? Простой, уместный и логически правильный вопрос. Все дело в механизме толерантности, который позволяет этим веществам проходить контроль и продолжать свое движение в нашем теле, придавая им положительную ценность и признавая безвредными. Этот механизм может поначалу показаться странным и сложным, но на самом деле он уже очень хорошо изучен. Именно с его помощью организм, если кого-то из нас подвергнут переливанию крови неподходящей группы, бурно отреагирует, или благодаря которому, если трансплантировать несовместимый орган – реципиент его отвергнет. Мы имеем иммунную систему, снисходительно относящуюся только к антигенам, совместимым с самим организмом или классифицированным как безвредные.

Когда этот механизм толерантности не работает или дает сбой, и возникают аллергии или аутоиммунные заболевания – в зависимости от того, реагирует ли организм на что-то внешнее и безвредное (например некоторые продукты) или на клетки собственного тела. По сути, функционирование иммунной системы основывается на двух ключевых процессах, от которых зависит более или менее эффективное поведение: с одной стороны, распознавание врагов, в частности, способность отличать хорошие бактерии[7]7
  То, что они есть в нашем организме и не вызывают заболеваний, не значит, что они хорошие. Есть и условно-патогенные микроорганизмы. – Прим. науч. ред.


[Закрыть] (те, которые составляют наш микробиом, а также пребывают в организме временно и не вызывают болезней) от плохих (определяемых как патогенные); и с другой – готовность реагировать через связь между клетками (посредством цитокинов) как можно более свободно и правильно.

И врожденный, и адаптивный иммунитеты работают в этой динамике, и оба имеют союзника для борьбы с общим врагом – воспаление, чаще кратковременное. Жар, покраснение, отек – что это по сути? Это – тревога, вызов клеток иммунной системы туда, где они нужны. Представьте себе острое воспаление как согласованную уличную акцию, которая проводится в строю, ограничена и представляет собой важную демонстрацию свободы и здоровья демократии. Когда она не согласована или становится неуправляемой и слишком продолжительной – это становится неприемлемо и причиняет ущерб обществу и самой демократии. Это случай хронического воспаления.

И вот мы подходим к главному вопросу нашей книги, с помощью которого я хочу предложить вам другой и необычный взгляд на этот захватывающий процесс в человеческом организме: оркестр иммунной системы работает одинаково и у мужчин, и у женщин? Ответ – нет.

МУЗЫКАНТЫ МУЖСКОГО И ЖЕНСКОГО ОРГАНИЗМОВ ВЫСТУПАЮТ В РАЗНЫХ ТЕМБРАХ И ТОНАЛЬНОСТЯХ. «МУЗЫКА» МЕНЯЕТСЯ, И ВМЕСТЕ С НЕЙ МЕНЯЕТСЯ РЕЗУЛЬТАТ: МУЖЧИНЫ И ЖЕНЩИНЫ РАЗНЫЕ БОЛЕЗНИ ПЕРЕНОСЯТ ПО-РАЗНОМУ.

Это данные, полученные на основании научных исследований (которые проводятся в основном за лабораторными столами) и клинических наблюдений (основанных на встречах с пациентами). Самые важные исследования, имеющее наибольший эффект, на мой взгляд, это «трансляционные», то есть те, которые можно перенести, перевести с клинической проблемы на данные, полученные при фундаментальных исследованиях. Англосаксонские ученые говорят, что исследования должны идти from bench to bedside, то есть «от лабораторного стола до постели пациента», я же предпочитаю в точности наоборот: from bedside to bench. Такая смена парадигмы – исследования, которые начинаются снизу, с опыта – без сомнений, также привела к фундаментальным открытиям, которые смогли сделать важный скачок в клинических наблюдениях. Сегодня трансляционные исследования играют доминирующую роль в изучении механизмов заболеваний: именно благодаря этим исследованиям мы с вами можем с любопытством погружаться в характерные особенности и свойства обоих полов, понимать разницу между мужчиной и женщиной в разных областях медицины и, в частности, понимать разницу в иммунной системе, раскрывающей, почему мужчины и женщины заболевают разными болезнями и по-разному их переносят.

Вот три наиболее ярких примера. Во-первых, доказанный факт – 80 % аутоиммунных заболеваний – болезней, при которых иммунная система реагирует на части своего организма, тканей, клеток, к которым должна быть толерантной, распознавая как свои, как часть себя, за очень редким исключением, поражают женщин. Во-вторых, известно, что опухоли большинства типов поражают мужчин примерно в два раза чаще, чем женщин. Наконец, женщины менее восприимчивы к инфекциям и в основном лучше реагируют на вакцины, хотя здесь есть дополнительные различия, связанные с возрастом и специфическим периодом жизни, когда уровень эстрогенов снижается – менопаузой.

Этих примеров уже достаточно, чтобы показать, насколько сильны различия в иммунной системе мужчин и женщин. К сожалению, научный мир использует не самые идеальные инструменты для ответов на многие вопросы, возникающие в связи с этим. Менее 10 % научных публикаций, относящихся к новым лекарствам и разным проявлениям болезней, изучают и сообщают разницу между мужчинами и женщинами, самцами и самками, если речь идет о других видах! До 1993 года женщин вообще исключали из клинических экспериментов для сравнения разных видов лечения или исследования новых лекарств, кроме нескольких видов типично женских патологий, и даже сегодня процент женщин, записанных на клинические испытания, вряд ли достаточно высок на самых продвинутых фазах разработки новых способов лечения. Без тени сомнений, все это большая проблема для гендерной медицины, которая не является направлением, занимающимся исключительно болезнями у женщин, но исследует, как половые различия влияют на профилактику, диагностику и лечение заболеваний, касающихся обоих полов. Конечно, существуют направления медицины, такие как гинекология и частично маммология, которые говорят только о женщинах, другие – только о мужчинах. Но большая часть представителей медицины, так сказать, на основании опыта, ведет себя по-разному, в зависимости от того, мужчина больной или женщина. В исследованиях об этом или не сообщается, или рассматривается незначительно, или вовсе полностью игнорируется. Но ведь мы говорим не о сопутствующих заболеваниях. Почему инфаркты чаще бывают у мужчин? И почему они имеют неодинаковые симптомы и протекают по-разному у обоих полов?

НА ОСНОВЕ ТЕОРИЙ ГЕНДЕРНОЙ МЕДИЦИНЫ ВРАЧ ВЫБИРАЕТ РАЗНЫЕ ПОДХОДЫ К ПАЦИЕНТАМ И ИХ ЛЕЧЕНИЮ И ОЖИДАЕТ РАЗНОГО ТЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТОГО, МУЖЧИНА ПЕРЕД НИМ ИЛИ ЖЕНЩИНА

К примеру, эпидемиология говорит нам, что у мужчин возникают опухоли в два раза чаще, чем у женщин. Когда врач должен поставить диагноз, первое, что он делает, – это пытается понять, соответствует ли описание болезни признакам, наблюдаемым у пациента, при этом неосознанно используя общие данные и устанавливая так называемую априорную вероятность болезни. Эта модель распознавания – вероятность – позволяет, например, врачу идентифицировать грипп без использования диагностических тестов, только лишь узнавая типичные симптомы в определенный период года. И в целом такой подход работает. В действительности самая большая проблема с точки зрения врача возникает, когда мы имеем дело с пациентами, которые имеют общие заболевания, проявляющиеся атипично, или страдают от атипичных заболеваний, проявляющихся как общие. Наиболее очевидным примером являются редкие (их еще называют орфанные) болезни, которые, как следует из названия, появляются с очень низкой частотой, своего рода черный лебедь для медицины.

Иммунная система ведет себя по-разному у мужчин и у женщин. И не думайте, что это особенность исключительно нашего вида, нет, мы находимся в хорошей компании: то же самое происходит у всех, от плодовой мушки до ящерицы, от морского ежа и мышей до приматов. У всех них, как правило, у женского пола, иммунный ответ более выраженный, раздражительный, заметный. Женщина иммунологически сильнее, чем мужчина, по крайней мере, до определенного возраста. Говорят, что сила – ничто без контроля… Так и здесь: мужчина более сильный физически, но женщина превосходит его в системе защиты. И это, конечно же, не случайность. Почему?

ИМЕННО ЖЕНЩИНА – КЛЮЧ К ЭВОЛЮЦИОННОМУ ПРОЦЕССУ ВИДА, ОПОРА МЕХАНИЗМА САМОСОХРАНЕНИЯ.

Природа хочет защитить женщин от инфекций, особенно в детородном возрасте и в течение беременности – в этот период ее защита достигает просто ошеломительного уровня! Вечные героини, женщины готовы к любой битве. Однако эта женская сила и способность дать отпор и повышают вероятность аутоиммунных заболеваний, как раз и связанных с раздражительностью женской иммунной системы, которая может неправильно реагировать на безвредные раздражители.

Существуют классические примеры, основанные на фундаментальных исследованиях, которые более подробно объясняют, как иммунная система по-разному работает у двух полов. Так, врожденный иммунитет работает преимущественно благодаря способности белых кровяных телец распознавать некоторые части вирусов и бактерий (PAMP или патоген-ассоциированный молекулярный паттерн), через специфические рецепторы, называемые толл-подобными (Toll-like receptors, TLR). Каждый белок нашего тела основан на информации, считанной из ДНК, содержащейся в генах, и, что касается двух из девяти TLR, известных человеку, их гены находятся в хромосоме X, представленной в двойном объеме у женского пола. На них оказывают большое влияние половые гормоны, в частности, эстрогены, то есть те вещества, количество которых меняется во время репродуктивного периода жизни: увеличивается в течение беременности и резко снижается перед менопаузой, также изменяясь на короткий срок в некоторые моменты менструального цикла.

Также так называемые дендритные клетки играют роль связующего звена между врожденным и приобретенным иммунитетом: их задача собирать и демонстрировать иммунной системе (в частности, T– и B-лимфоцитам) антигены. Их можно назвать «клетками, которые презентируют антигены». Дендритные клетки намного более эффективны у женщин, и, вероятно, это и лежит в основе большей раздражительности женской иммунной системы.

Приобретенный иммунитет у женщин также изменяется. Аутоиммунные заболевания характеризуются наличием антител, направленных непосредственно против частей своего организма или аутоантител. Антитела секретируются плазматическими клетками, происходящими из В-лимфоцитов, и называются иммуноглобулинами, их больше, и они более активны у женщин. Т-лимфоциты, напротив, делятся на две группы: те, у которых рецептор расположен снаружи, называются CD4, другие – CD8[8]8
  Я полагаю, имелось в виду то, что они несут поверхностные маркеры CD4 и CD8, а не называются CD4 и CD8. Отмечу, что это очень грубое разделение, не описывающее всего разнообразия Т-лимфоцитов. – Прим. науч. ред.


[Закрыть]. Лимфоциты CD4 называют хелперами (или помощниками), они являются организаторами иммунного ответа, но не могут поражать определенные цели, в отличие от самых агрессивных CD8, называемых цитотоксическими, которые атакуют и уничтожают. Мы можем рассматривать CD4 как офицеров, а CD8 как вооруженных солдат. Характеристики лимфоцитов CD4 позволяют понять механизмы аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (или сокращенно СКВ, характеризуется преобладанием Т-хелперов 2-го типа, Th2) или ревматоидным артритом (Т-хелпер 1-го типа, Th1, также замешанный в ответной реакции на вирусы, опухоли и некоторые внутриклеточные бактерии). Это различие также помогает понять отличающееся течение болезни во время беременности, когда в организме женщины наблюдается профиль лимфоцитов Th2. Теория, что существует только два типа ответа лимфоцитов, предложенная в 1986 году, сейчас считается устаревшей, потому что уже обнаружены другие типы ответов T-хелперов, например Th17 или Th9, при хронических аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. В целом у женщин достоверно выше CD4, у мужчин – CD8. Клиническим результатом этих исследований является подтвержденная разная восприимчивость к болезням, связанным с иммунной системой, и в частности к инфекционным. Примером могут служить коронавирусные инфекции (они ответственны за тяжелый острый респираторный синдром, выявленный в 2003 году, одна из инфекций возникла в китайском городе Ухань и была названа SARS-CoV-2), которые способствуют более тяжелому течению болезни у мужчин, чем у женщин, особенно в более старшем возрасте, что недавно было описано в престижном научном медицинском журнале The Lancet.

Все это изменяется вместе с возрастом, со «старением» иммунитета, то есть с одряхлением иммунной системы, но также зависит от внешних факторов, например, от курения сигарет или гормональных, например, у женщин с менопаузой и беременностью, у мужчин с различным уровнем андрогенов. Старение иммунитета – это процесс общий для мужчин и женщин, но у женщин он, пожалуй, более выражен.