Текст книги "Миастения. Диагностика и лечение"

Установлено, что для больных миастенией на фоне тимомы более характерно наличие АТ к кальциевым каналам скелетных мышц – рианодиновые АТ-RyR (Mygland A., Vincent A. [et al.], 2000; Romi F. [et al.], 2000). Рианодиновые рецепторы кальциевых каналов участвуют в механизме сокращения поперечно-полосатых мышц. Эти рецепторы относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом которых является кофеин. Появление у больных миастенией с тимомой АТ к RyR ряд авторов рассматривают как признак злокачественного течения миастенического процесса (Mygland A. [et al.], 1994; Kusner L. L. [et al.], 1998).

В работах последних лет имеются сведения об обнаружении у больных миастенией в сочетании с тимомой АТ к RyR скелетных мышц, титр которых коррелирует с проявлениями болезни и смертностью (Kusner L. L. [et al.], 1998). Содержание RyR-АТ положительно коррелировало с тяжестью миастенического процесса (Skeie G. O. [et al.], 1998).

Таким образом, обнаружение аутоАТ в повышенных титрах является не только доказательством аутоиммунного процесса, но и свидетельством нарушения механизмов ауторегуляции в иммунной системе.

Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что, по мнению ряда авторов, подтверждает роль нарушений механизмов контроля над иммунитетом при миастении.

Миастения не является наследственным заболеванием, однако в ее развитии имеет значение генетически обусловленное поражение иммуной системы, т. е. имеет место предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Люди с генотипами НLА-В8, DR3 наиболее расположены к заболеванию миастенией. Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что подтверждает роль иммунных нарушений в патогенезе заболевания.

В начале 70-х годов прошлого века была впервые доказана ассоциация миастении с антигенами НLА-А1, В8 (Pirskanen R., 1972). Частота встречаемости НLА-В8 составляет 19–30 % в популяции здоровых лиц, а у больных тяжелой формой миастении – 50–60 % (Шабалин В. Н., Серова Л. Д., 1988).

J. Safwenberg, L. Hammarstrom и соавт. (1978) отметили высокую степень корреляции НLАВ8 и миастении с ранним началом, а также гиперплазии ВЖ.

Схема 2. Основные виды иммунного ответа при миастении

Наблюдается увеличение частоты встречаемости антигенов DR3 среди женщин, в том числе с ранним началом заболевания (Matej H. [et al.], 1987; Vieira M. L. [et al.], 1993). Выявлена взаимосвязь различных клинических фенотипов миастении с экспрессией НLА-DR антигенов II класса. При миастении, протекающей без поражения ВЖ, выявлена наибольшая частота встречаемости DR5-специфичности.

При гиперплазии ВЖ с большой частотой встречаются фенотипы DR1 и DR5. При тимомах высока частота встречаемости антигенов DR2 и DR7 (Климова Е. М. [и др.], 2001).

Основные виды иммунного ответа при миастении представлены на схеме 2.

Результаты исследования полиморфизма ФНО-a у НLА-типированных людей показали выраженную ассоциацию редко встречающегося аллеля ФНО-a с НLАА1, В8 и DR3 аллелями (Wilson A. G. [et al.], 1993).

Установлена гомозиготность по ФНО А*Т1– и ФНО В*2-аллелям у пациентов с миастенией, в том числе с тимомами, у которых выявлялись АТ к титину, в то время как ФНО А*Т2– и ФНО В*1-аллели коррелировали с ранним началом заболевания и отсутствием АТ к титину (Skeie G. O. [et al.], 1999).

Результаты исследования субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных миастенией свидетельствуют о существовании двух различных типов иммунного ответа: гиперергический тип (высокое содержание СD4 Т-лимфоцитов) и гипергический (нормальное содержание СD4 Т-лимфоцитов и снижение содержания СD8 Т-лимфоцитов) (Климова Е. М. [и др.], 2001).

Патогенез миастении сложен, и порою изучающие его исследователи получают противоречивые данные. Определено, что органом-мишенью при данном заболевании является периферический нейромоторный аппарат, включающий в себя мышечную ткань и структуры НМС. Эти структурные образования подвергаются хронической иммуноагрессии, что позволяет большинству исследователей рассматривать миастению как частную форму коллагенозов, подобно дерматомиозиту.

Провоцирующим фактором для манифестации заболевания является инфекционно-аллергический, который потенцирует синтез лейкотриенов, цитокинов, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов с преобладанием Тh1-цитокинов, обладающих цитотоксической функцией.

В результате синтезируется высокая концентрация антиАХР-аутоАТ, преципитирующих на миофибриллах и образованиях НМС с последующей блокадой нервно-мышечного проведения. Указанные изменения определяют дотимусный этап миастении. Нарушение иммунной регуляции при миастении может быть обусловлено различными факторами – наследственным, нейрогуморальным, неспецифической гиперактивностью В-клеток, дефицитом противовоспалительных цитокинов, проявлениями патологической активности ВЖ.

Под влиянием указанных причин аутоиммунные воспалительные изменения приобретают затяжной характер, проявляются хронической сенсибилизацией Т-лимфоцитов с новыми иммунологическими атаками и вовлечением в патологический процесс все большего количества холинорецепторных субъединиц, что соответствует тимусному этапу развития заболевания.

Таким образом, несмотря на продолжительность и масштабность изучения патогенеза миастении, роли антигенных белков ВЖ и большой фактический материал, вопросы происхождения, биологической роли и механизма их действия при миастении по-прежнему остаются нераскрытыми. Вместе с тем выраженные изменения иммунологической реактивности организма в виде высокой концентрации АТ к отдельным структурам АХР, мышечной ткани, угнетение клеточного звена иммунитета патогенетически обосновывают целесообразность применения наряду с цитостатиками, иммунодепрессантами афферентных методов лечения в сочетании с иммуномодуляторами.

ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ МИАСТЕНИИ

В МКБ-10 имеется рубрика «Врожденная или приобретенная миастения» (G70.2).

В публикациях представлено большое разнообразие различных вариантов классификаций миастении: клинические, в зависимости от возраста, по степени тяжести, по характеру аутоиммунного процесса.

В 1960 г. профессор В. С. Лобзин и соавт. предложили классификацию миастении, в которой было отражено течение заболевания:

1 – острое начало с быстрым развитием симптомокомплекса и в дальнейшем медленное прогрессирование;

2 – острое начало, более длительное (от 3 мес. до 1 года) развитие синдрома, течение с ремиссиями, но неуклонным прогрессированием;

3 – постепенное начало, медленное развитие на протяжении нескольких лет и последующее медленно прогрессирующее течение;

4 – начало с ограниченной группы мышц и медленное прогрессирование.

В 1965 г. А. Г. Панов, Л. В. Догель и В. С. Лобзин предложили вторую классификацию, в которой были отражены локализация патологического процесса с учетом нарушения жизненно важных функций.

I. Генерализованная миастения:

1) без нарушения дыхания и сердечной деятельности;

2) с нарушением дыхания и сердечной деятельности.

II. Локальная миастения:

1) глоточно-лицевая форма:

– с нарушением дыхания;

– без нарушения дыхания;

2) глазная форма;

3) скелетно-мышечная форма:

– с нарушением дыхания;

– без нарушения дыхания.

В следующей отечественней классификации, предложенной Б. М. Гехтом в 1965 г., учитывались характер течения заболевания, степень генерализации миастенического процесса, тяжесть двигательных расстройств и степень их компенсации при применении АХЭП.

По характеру течения:

1) миастенические эпизоды (однократный или ремитирующее течение);

2) миастенические состояния (т. е. стационарное течение);

3) прогрессирующее течение;

4) злокачественная форма.

По локализации:

1) локальные (ограниченные) процессы – глазные, бульбарные, лицевые, краниальные, туловищные;

2) генерализованные процессы:

– без бульбарных нарушений;

– без нарушения дыхания и с нарушениями дыхания.

По степени тяжести двигательных расстройств:

легкая, средней тяжести и тяжелая.

По степени компенсации двигательных нарушений на фоне АХЭП:

полная, достаточная и недостаточная (плохая).

В 1982 г. Б. М. Гехт и Н. А. Ильина предложили модификацию прежней классификации для выбора тактики ведения больных и решения экспертных вопросов.

По степени генерализации двигательных расстройств:

локальная форма – глазная; бульбарная; туловищная; мимическая;

генерализованная форма.

По тяжести двигательных расстройств:

легкая форма;

среднетяжелая форма;

тяжелая форма.

По характеру течения миастенического процесса:

миастенические эпизоды;

миастеническое состояние;

стационарное течение заболевания;

прогрессирующее течение;

злокачественная форма (быстрое развитие с присоединением бульбарных и дыхательных расстройств в течение первых недель).

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ, ОСНОВАННАЯ НА ОЦЕНКЕ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЕГО ПРОГНОЗЕ И РЕАКЦИИ НА ЛЕЧЕНИЕ

Группа I – локализованная непрогрессирующая форма миастении с проявлением, например, только птоза верхнего века или диплопии. В большинстве случаев проявления заболевания купируются АХЭП. Резистентность к лекарственному лечению отмечается редко. Прогноз отличный.

Группа II – ГМ с вовлечением в патологический процесс более одной группы поперечно-полосатых мышц (как краниальных, так и скелетных). Постепенное развитие заболевания. Эта умеренная форма может длительно оставаться статичной. Может наблюдаться (раньше или позже) спонтанная ремиссия. Больные этой группы обычно реагируют на лекарственное лечение. Прогноз относительно благоприятный.

Группа III – ГМ с острым фульминантным началом и тяжелыми бульбарными проявлениями. Обычно отмечается раннее вовлечение в патологический процесс дыхательной мускулатуры. Вскоре после начала заболевания возможно развитие миастенического криза. Лекарственное лечение малоэффективно; прогноз плохой.

Группа IV – поздняя тяжелая миастения, которая развивается обычно не менее чем через 2 года после возникновения симптомов, указанных для I или II группы. Прогноз плохой.

Группа V – атрофия мышц. У большинства таких больных заболевание начинается симптоматикой, указанной для группы II, но через 6 мес. (или позднее) появляется атрофия мышц, не связанная с характером миастении. Внешние проявления заболевания весьма наглядны. Прогноз зависит от других проявлений.

В 1980 г. Д. Ф. Скрипченко и М. М. Шевнюк для практических врачей предложили упрощенную классификацию миастении. В соответствии с ней миастения делится:

– по локализации на генерализованную, локальную (глоточно-лицевую) и глазную;

– по степени тяжести – на легкую, средней тяжести и тяжелую.

КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ ПО ВОЗРАСТУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ

1. Миастения новорожденных (неонатальная) – это преходящее состояние, которое наблюдается у 10–20 % детей, матери которых болеют миастенией. Данное состояние следует отличать от врожденной миастении – самой редкой формы, обусловленной генетически детерминированным поражением НМС, при которой прогноз болезни крайне неблагоприятный.

2. Юношеская (ювенильная) миастения – в 75 % случаев заболевание начинается в возрасте старше 10 лет. Чаще всего встречаются поражение глазных мышц, нарушения дыхания – у 40 %. Может наблюдаться острое молниеносное течение заболевания в возрасте 2–10 лет. Без своевременной диагностики и тщательного лечения прогноз плохой.

3. Миастения взрослых – локальная (глазная) и генерализованная.

Следующая альтернативная классификация соотнесена с тимомой и возрастом начала заболевания.

Тип 1, с тимомой: заболевание обычно резко выражено, титр АТ к АХР в крови высок. Связь с полом или с антигенами системы НLА отсутствует.

Тип 2, без тимомы: начало заболевания в возрасте до 40 лет; титр АТ к АХР в крови промежуточный; среди больных преобладают женщины, отмечена связь с определенными группами системы НLА – НLА-А1; НLА-В8 и НLА-DRw3 (НLА-В12 – в Японии).

Тип 3, без тимомы: начало заболевания после 40 лет; титр АТ к АХР в крови невысок; среди заболевших преобладают мужчины, повышена связь с группами системы антигенов НLА – НLА-А3, НLА-В7 и НLА-DRw2 (НLА-А10 – в Японии).

АТ к поперечно-полосатой мускулатуре обнаруживают в 90,5 и 45 % соответственно при типах 1, 2, 3. Связь с другими аутоиммунными заболеваниями наибольшая при типе 3, наименьшая – при типе 1.

Преходящая неонатальная миастения. Циркулирующие АТ к АХР обнаруживают у большинства новорожденных, матери которых страдают миастенией, но только у 12 % из них развивается болезнь. Признаки болезни проявляются уже в первые несколько часов после рождения. Это затруднения с кормлением ребенка, генерализованная слабость мышц, расстройства дыхания, слабый крик, слабость лицевой мускулатуры, птоз верхнего века. Связи между выраженностью заболевания у матери и у ребенка нет. Заболевание вызвано пассивной передачей АТ к АХР или адоптивной (путем пассивного восприятия) передачей иммуноцитов от матери к младенцу, или, возможно, в результате повреждения АХР у плода материнскими АТ, вызывающими временную ответную реакцию у новорожденного.

Иностранные авторы подразделяют миастению как аутоиммунное заболевание на 2 группы.

1-я группа. Серопозитивная миастения (miastenia gravis) с регистрацией IgG-АТ к АХР; делится на 3 подгруппы:

1.1. Миастения «молодых» (до 40 лет) с соотношением женщин и мужчин как 4: 1, характеризуется гиперплазией мозгового вещества ВЖ, частыми ассоциациями с НLА В8 (это наиболее многочисленная подгруппа).

1.2. Миастения с поздним началом, когда преобладают мужчины; гистологически – атрофия ВЖ и слабая ассоциация с НLА В7.

1.3. Больные с тимомой – приблизительно 10 %.

2-я группа. Серонегативная миастения, при которой гистологически определяется типичная атрофия ВЖ.

Учитывая сочетание в некоторых случаях миастении и тимомы, существует гистологическая классификация ВОЗ органоспецифических опухолей вилочковой железы (1999).

Тип А: медуллярно-клеточная; темноклеточная; веретеноклеточная.

Тип АВ: смешанная тимома.

Тип В1: преимущественно кортикально-клеточная; лимфоидная;

органоидная.

Тип В2: кортикально-клеточная.

Тип В3: эпителиальная; плоскоклеточная; атипичная; высокодифференцированный рак ВЖ.

К настоящему времени различными авторами предложено более двадцати классификаций тимом, что объясняется многообразием клеточного спектра ВЖ и сложностями морфологической верификации.

Согласно определению ВОЗ, тимомами называют органоспецифические опухоли, гистогенез которых связан с эпителиальным компонентом ВЖ при наличии второго лимфоидного компонента, не подвергшегося опухолевой трансформации. В связи с этим наиболее унифицированной классификацией, позволяющей проводить клинико-морфологические параллели, является классификация тимом, предложенная экспертами ВОЗ, под общей редакцией J. Rоsаi в 1999 г.

Большое разнообразие клинических проявлений миастении, необходимость обобщения результатов исследований из разных медицинских центров привели к созданию единой целостной отечественной классификации миастении.

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МИАСТЕНИИ

I. Генерализованные формы:

1) миастения новорожденных;

2) врожденная миастения:

а) доброкачественная с офтальмопарезом или офтальмоплегией;

б) семейная детская;

3) юношеская миастения;

4) генерализованная миастения взрослых (легкая, умеренная, тяжелая, поздняя тяжелая, с ранним развитием атрофии).

II. Локальные формы:

1) глазная;

2) бульбарная;

3) краниальная.

По характеру течения:

1) миастенические эпизоды;

2) миастеническое состояние;

3) прогрессирующая форма;

4) злокачественная форма.

За рубежом использовалась классификация миастений, предложенная K. Osserman (1958). Классификация основана на характере распространения заболевания по телу и на выраженности симптоматики.

Группа I – глазная форма миастении.

Группа IIА – умеренно выраженная генерализованная форма миастении с высокой чувствительностью к ингибиторам АХЭ.

Группа IIВ – выраженная генерализованная форма миастении.

Группа III – острая миастения с молниеносным течением, низкой чувствительностью к ингибиторам АХЭ, частыми кризами, бульбарным параличом и дыхательной недостаточностью, высокой частотой тимомы и нередким летальным исходом.

Группа IV – хроническая тяжелая генерализованная форма миастении, которая развивается, как правило, в результате прогрессирования умеренно выраженной формы.

В 1971 г. прежняя классификация была несколько изменена (Osserman K., Genkins G., 1971). В ней предусматривалось выделение миастении взрослых (в том числе окулярная миастения, мягкая генерализованная форма, генерализованная форма средней тяжести, острая прогрессирующая форма и поздняя тяжелая миастения), миастения у детей (ювенильная миастения), неонатальная миастения новорожденных, конгенитальная миастения, семейная миастения и семейная миастения с поражением мышц проксимальных сегментов конечностей.

Однако, как показали дальнейшие исследования, врожденная миастения и ряд других ее форм, возникающих в раннем детском возрасте, являются особыми заболеваниями, отличающимися характером изменения мышц и нервно-мышечной передачи, что позволило отнести их к группе миастенических синдромов.

КЛАССИФИКАЦИЯ СТЕПЕНЕЙ (КЛАССОВ) ТЯЖЕСТИ МИАСТЕНИИ, ПРЕДЛОЖЕННАЯ В 2000 г. ЭКСПЕРТАМИ АМЕРИКАНСКОГО ФОНДА МИАСТЕНИИ

Класс I: слабость смыкания век при сохранности силы других мышц.

Класс II: слабость глазных мышц (любой степени) + легкая слабость любых других мышц:

– IIА: преимущественное поражение мышц конечностей и (или) аксиальных мышц (может дополнительно присутствовать слабо выраженная симптоматика класса IIВ, но всегда симптоматика класса IIА превалирует над симптоматикой класса IIВ);

– IIВ: преимущественное поражение орофарингеальной мускулатуры и (или) дыхательных мышц (может дополнительно присутствовать слабо выраженная симптоматика класса IIА, но всегда симптоматика класса IIВ превалирует над симптоматикой класса IIА).

Класс III: слабость глазных мышц (любой степени) + умеренная слабость любых других мышц:

– IIIА: преимущественное поражение мышц конечностей и (или) аксиальных мышц (может дополнительно присутствовать слабо выраженная симптоматика класса IIIВ);

– IIIВ: преимущественное поражение орофарингеальной мускулатуры и (или) дыхательных мышц (может дополнительно присутствовать слабо выраженная симптоматика класса IIIА).

Класс IV: слабость глазных мышц (любой степени) + выраженная слабость любых других мышц:

– IVА: преимущественное поражение мышц конечностей и (или) аксиальных мышц (может дополнительно присутствовать слабо выраженная симптоматика класса IVВ);

– IVВ: преимущественное поражение орофарингеальной мускулатуры и (или) дыхательных мышц (может дополнительно присутствовать слабо выраженная симптоматика класса IVА).

Класс V: необходимость интубации трахеи (с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) или без нее), если это не связано с обычным послеоперационным ведением пациента с миастенией.

Приведенная выше классификация в ряде научно-исследовательских работ, посвященных миастении, используется в следующем виде.

I – изолированная слабость окулярных мышц любой выраженности.

IIа – преобладание легкой слабости мышц туловища либо проксимальных сегментов конечностей, либо того и другого. Может быть также умеренное вовлечение в процесс краниобульбарных мышц.

IIb – преобладание слабости краниобульбарных и (или) дыхательных мышц. Возможно умеренное вовлечение в патологический процесс мышц туловища либо проксимальных сегментов конечностей, либо того и другого.

IIIа – преобладание средней степени слабости мышц туловища либо проксимальных сегментов конечностей, либо того и другого. Может быть также умеренное вовлечение в процесс краниобульбарных мышц.

IIIb – преобладание средней слабости краниобульбарных и (или) дыхательных мышц. Возможно умеренное вовлечение мышц туловища либо проксимальных сегментов конечностей, либо того и другого.

IVа – преобладание тяжелой степени слабости мышц туловища либо проксимальных сегментов конечностей, либо того и другого. Может быть также умеренное вовлечение в процесс краниобульбарных мышц.

IVb – преобладание тяжелой степени слабости краниобульбарных и (или) дыхательных мышц. Возможно умеренное вовлечение в процесс мышц туловища либо проксимальных сегментов конечностей, либо того и другого.

V – кризисные состояния (интубация трахеи с ИВЛ или без нее, использование зондового питания без интубации трахеи у пациентов группы IVb).