Текст книги "Изоиммунизация при беременности"

Ученые разных стран предлагали изучать кровообращение в различных венозных и артериальных сосудах кровеносной системы плода при подозрении на наличие у него анемии. Так, К. Nicolaides и соавторы (1990) и D. Oepkes и соавторы (1994) выявили, что при анемии наблюдается более высокая пиковая систолическая скорость кровотока в аорте плода. Однако, по их данным, этот метод не имел высокой чувствительности и специфичности для диагностики у плода гемолитической болезни.

С 1990 по 2000 год в мире были проведены различные исследования с целью измерения максимальной систолической скорости кровотока в различных сосудах головного мозга плода, поскольку она отражает цереброваскулярную ауторегуляцию в ответ на различные физиологические и патологические процессы, происходящие в организме плода.

В 2000 году К. J. Moise и соавторы проанализировали всю накопленную к тому времени литературу, посвященную допплерометрической диагностике анемии у плода. Они пришли к выводу, что исследование кровотока в средней мозговой артерии плода имеет наибольшую чувствительность, приближающуюся к 100 %.

Существует мнение, что при выраженной анемии скорость кровотока увеличивается в любом сосуде головного мозга плода. Лучший результат, полученный при проведении исследований именно в средней мозговой артерии, обусловлен тем, что в этом сосуде легче технически соблюдать все критерии, необходимые для количественной допплерометрической оценки кровотока.

Связь между анемическим синдромом и гипердинамическим типом кровообращения у плода изучалась в различных исследованиях на протяжении последних 20 лет. Первоначально было замечено, что после проведения внутриутробных внутрисосудистых трансфузий отмытых эритроцитов плодам, имевшим выраженную анемию, максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии снижалась по сравнению со скоростью, измеренной до начала трансфузии. При этом было показано, что анатомия средней мозговой артерии позволяет проводить количественные допплерометрические измерения максимальной систолической скорости кровотока у плода при угле инсонации ноль градусов.

В 1990 году G. Mari впервые сообщил результаты своих исследований, заключив, что при диагностике анемии значение максимальной систолической скорости кровотока, являющееся количественной характеристикой кривой скорости кровотока, имеет значительные преимущества по сравнению с оценкой пульсационного индекса, являющейся качественной характеристикой кровотока в средней мозговой артерии плода. Автором было показано, что исследование максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода у пациенток группы риска по развитию аллоиммунных эритропений, позволил выявить анемию у всех плодов, ее имевших. Однако анализ показал, что при этом наблюдалось около 50 % ложноположительных результатов. В любом случае, измерение максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии позволяло избежать проведения инвазивных манипуляций более чем у 50 % беременных, имевших риск наличия анемии у плода в связи с изоиммунизацией.

Дальнейшие мультицентровые исследования показали, что традиционные критерии, являющиеся основанием для проведения инвазивных вмешательств у плодов группы риска по наличию анемии (данные анамнеза и величина титра антител), в 70 % случаев оказались несостоятельными. Это значит, что инвазивные вмешательства были выполнены либо при отсутствии у плодов анемии, либо при наличии ее легкой степени, не требующей проведения внутриутробных трансфузий.

G. Mari и соавторы обобщили свои исследования и составили кривые, отражавшие зависимость максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода от срока беременности (рис. 13).

Как следует из рисунка 13, с увеличением срока беременности скорость кровотока в средней мозговой артерии плода возрастает.

Рис. 13. Зависимость максимальной систолической скорости (МСС) кровотока в средней мозговой артерии (СМА) плода от срока беременности

(G. Mari et al. Ultrasound Obstet. Gynec. 1995. V. 5. P. 400–405)

Рис. 14. Зависимость между значениями максимальной систолической скорости (МСС) в средней мозговой артерии (СМА) и величиной гемоглобина (НЬ) в крови плода

(G. Mari. Ultrasound Obstet. Gynec. 2005. V. 25. P. 323–330)

Этим же авторам удалось описать зависимость значений гемоглобина в крови плодов от срока физиологической беременности. Их последующие исследования показали, что имеется прямая корреляционная зависимость между значениями максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода и величиной гемоглобина в его крови, выраженных в МоМ (рис. 14).

Известно, что содержание гемоглобина в крови плода является величиной переменной, зависящей от срока беременности и нарастающей с его увеличением. Поэтому G. Mari и соавторы разработали классификацию степеней тяжести анемического синдрома у плода, выразив величину гемоглобина (НЬ) в МоМ (табл. 3). Подобная интерпретация результатов определения гемоглобина позволяла верифицировать степень тяжести анемического синдрома у плода независимо от срока беременности.

Позднее авторам удалось установить, что максимальная систолическая скорость в средней мозговой артерии не всегда меняется у плодов, имеющих анемию легкой степени. Более четкой эта прямая зависимость между скоростью кровотока в средней мозговой артерии плода и гемоглобином становилась при увеличении тяжести анемического синдрома.

Таблица 3

Классификация степеней тяжести анемического синдрома у плода (G. Mari, 1995)

Однако если анемия у плода продолжала прогрессировать и достигала крайней степени тяжести, беспредельного роста максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии не наблюдалось.

Оказалось, что у плода гипердинамический тип мозгового кровообращения, при котором максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии начинает превышать 1,5 МоМ по отношению к ее физиологической величине, начинает формироваться при снижении гемоглобина в крови ниже 0,65 МоМ от среднего уровня, характерного для каждого срока беременности. Считают, что процесс формирования гипердинамического кровообращения является адаптивной реакцией, развивающейся на фоне нарушения оксигенации ткани мозга и снижения вязкости крови. Он направлен на оптимальное обеспечение оксигенированной кровью жизненно важных органов плода путем увеличения сердечного выброса, венозного возврата к сердцу и, как следствие, скорости кровотока в крупных сосудах. Наиболее ранние проявления, характерные для подобной адаптивной реакции, можно наблюдать именно в мозговых сосудах плода.

В 2002 году R. Zimmerman и соавторы опубликовали исследование, в котором при выборе срока проведения инвазивных вмешательств у плодов, они опирались на повышение у них максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии выше 1,5 МоМ. На основании этого исследования был сделан вывод, что в некоторых случаях для лучшей верификации анемического синдрома оценка этой скорости кровотока должна производиться у плода чаще, чем один раз в 2–3 недели. Кроме того, авторы показали, что число ложноположительных результатов диагностики анемии у плодов на основании измерения максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии увеличивается после 35-й недели беременности. Это связано с созреванием у плода в конце беременности ауторегуляции мозгового кровообращения. Кроме того, в эти сроки у плодов формируются функциональные поведенческие состояния – цикл активность-покой. При этом повышенная максимальная систолическая скорость может регистрироваться в том случае, если она измеряется в начале спокойной фазы цикла, следующей за активной фазой.

J.L. Bartha и соавторы (2005) проанализировали 6 исследований разных авторов, проведенных с 1990 по 2004, в которых авторы изучали зависимость максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода и тяжести анемии. Авторы этих исследований сопоставляли два разных критерия для определения анемии тяжелой степени у плодов: метод оценки уровня гемоглобина (<4SD), предложенный К. Nicolaides и соавторами (1988), и нормативные значения гемоглобина, предложенные G. Mari и соавторами (<0,65 МоМ). J.L. Bartha и соавторы сделали вывод о том, что чувствительность и специфичность этих методов не различалась. При этом во всех работах подтверждалось, что после 34 недель беременности чувствительность и специфичность допплерометрического метода диагностики тяжелой анемии на основании определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плодов несколько снижались.

Сопоставление максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плодов проводилось как с гемоглобином, так и с гематокритом пуповинной крови, полученной непосредственно после допплерометрии. Долгое время считали, что независимо от срока беременности снижение гематокрита в крови плода ниже 30 % является диагностическим критерием для выполнения внутриутробных трансфузий. Однако использование этого диагностического критерия приводило к расширению числа трансфузий, выполняемых у плодов при анемии легкой степени. В этом случае риск самой манипуляции порой был неоправданно высок по сравнению с целесообразностью и необходимостью осуществить фетальную операцию.

На начальном этапе апробации метода диагностики анемии по максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии у плода его чувствительность и специфичность колебалась, по данным ряда авторов, от 7 до 100 %. По мнению G. Mari, этот разброс объяснялся методическими ошибками, допущенными при его использовании. Они заключались в попытках использовать метод после 34-й недели беременности и нарушениями анатомического стандарта при проведении допплеромерии в средней мозговой артерии.

G. Mari и соавторы (2005) показали, что для допплерометрических измерений максимальной систолической скорости кровотока в этом сосуде целесообразно использовать любой сегмент средней мозговой артерии за исключением области ее разделения на конечные ветви. Авторы предложили проводить измерения только в проксимальном отделе средней мозговой артерии вблизи ее отхождения от внутренней сонной артерии, поскольку допплерометрия в дистальном отделе часто приводила к смещению пробного объема на одну из конечных ветвей сосуда. Использование такого методического подхода сводило к минимуму необходимость коррекции угла инсонации.

В последующем было проведено сравнение чувствительности и специфичности допплерометрического метода и уже применявшегося ранее метода определения AOD₄₅₀ в амниотической жидкости с целью диагностики анемического синдрома у плода при изоиммунизации. В исследованиях G. Mari и соавторов (1997), L. Pereira и соавторов (2003) и многоцентровом исследовании D. Oepkes и соавторов (2004) было показано, что при диагностике тяжелых форм анемии метод, основанный на повышении более 1,5 МоМ максимальной скорости кровотока в средней мозговой артерии, превосходит по чувствительности и специфичности метод определения оптической плотности околоплодных вод, полученных с помощью амниоцентеза. Авторы показали, что чувствительность метода приближается к 100 % с частотой ложноположительного результата около 12 %. Очень важным явилось то обстоятельство, что метод является неинвазивным,

а, следовательно, безопасным для плода и пациентки. Даже те авторы, которые считали, что сопоставляемые методы имеют равную чувствительность и специфичность рекомендовали именно допплерометрический метод в качестве скринингового, поскольку он является неинвазивным. Кроме того, по данным Н. Van Dongen и соавторов (2005), только этот метод может быть использован для диагностики тяжелой анемии у плода в случаях изоиммунизации по антигенам системы Келл.

В дальнейшем D. Oepkes и соавторы (2006) показали, что определение скорости кровотока в средней мозговой артерии можно использовать для определения сроков кордоцентеза и переливаний крови плоду при изоиммунизации. В свою очередь Т. Stefos и соавторы (2002) и G. Mari и соавторы (2005) проанализировали, как менялась скорость кровотока в средней мозговой артерии плода после проведения внутриутробных трансфузий. Было доказано, что скорость кровотока, измеренная в этом сосуде после переливания донорской крови плоду, достоверно снижается. Последующие исследования показали, что допплерометрическая оценка скорости кровотока в средней мозговой артерии может быть использована и для диагностики анемии у плодов, которым уже были выполнены внутриутробные гемотрансфузии.

Таким образом, в настоящее время основным критерием тяжелой анемии, требующим проведения лечебных мероприятий у плода при аллоиммунной эритропении, считают максимальную систолическую скорость кровотока в средней мозговой артерии плода, которая превышает физиологическую более чем в полтора раза (более 1,5 МоМ) для каждого срока беременности. Этот диагностический критерий является эффективным до 35-й недели беременности. В дальнейшем обратная зависимость между скоростью кровотока в средней мозговой артерии и уровнем гемоглобина у плода нарушается.

Разработку метода оценки тяжести анемического синдрома у плода по измерению максимальной систолической скорости кровотока в его средней мозговой артерии относят к одному из наиболее значимых открытий в фетальной медицине, повлекших изменения стандартов ведения беременности при подозрении на данную патологию. В настоящее время уже около 70 % исследователей в мире используют именно этот метод для диагностики тяжести анемического синдрома у плодов пациенток группы риска.

Павловой Н. Г. и соавторами (2007) было проведено собственное исследование по определению чувствительности и специфичности допплерометрического метода определения максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии для выявления тяжелого анемического синдрома у плода при изоиммунизации у матери. Наш собственный опыт свидетельствует о том, что в популяции Российской Федерации этот неинвазивный метод в отношении первичной диагностики у сенсибилизированных беременных тяжелого анемического синдрома у плода работает с чувствительностью 100 %, специфичностью – 94,1 %, предсказательной ценностью положительного результата – 100,0 %; предсказательной ценностью отрицательного результата – 94,1 %; точностью предсказания – 94,7 %.

Таким образом, гипердинамический тип мозгового кровообращения, обнаруженный на основании определения МСС кровотока в СМ А плодов более 1,5 МоМ, с максимальной чувствительностью и специфичностью выявлял анемию перед первыми внутриутробными трансфузиями.

В процессе выполнения исследования стало ясно, что подобных результатов можно достигнуть только при строгом соблюдении методических условий выполнения допплерометрических исследований по определению максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии плода.

Допплерометрическое исследование максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода необходимо выполнять на ультразвуковом аппарате экспертного класса с возможностью ручной коррекции угла инсонации. При этом, необходимо получить аксиальное сечение головки плода на уровне сфеноидальных костей. Далее, с помощью цветного допплеровского картирования (ЦДК) следует визуализировать Виллизиев круг, затем одну из средних мозговых артерий вдоль сфеноидальной кости по направлению кпереди и латерально. Измерение максимальной систолической скорости кровотока нужно производить в проксимальном отделе средней мозговой артерии на 1–2 мм выше ее отхождения от Виллизиева круга при угле инсонации равном нулю. При необходимости следует провести коррекцию угла инсонации вручную (рис. 15 на стр. 68).

При отработке техники вышеуказанной диагностической манипуляции на первых порах большинство авторов рекомендуют дублировать и сопоставлять измерения, выполненные у одной и той же пациентки двумя-тремя наиболее опытными врачами ультразвукового отделения. Это позволит достичь желаемого успеха в диагностике у плода анемии, сделать допплерометрию основным методом ее верификации и, как следствие, минимизировать количество инвазивных манипуляций, проводимых пациенткам группы риска ее развития.

В нашем исследовании было показано, что у сенсибилизированных беременных, плодам которых потребовались внутриутробные трансфузии для коррекции анемии, гипердинамический характер кровообращения в средней мозговой артерии начинал выявляться в 35 % случаев в 20–24 недели, в 36 % – в 25–28 недель, а у 29 % – в 30–34 недели. При этом достоверно раньше такой тип кровообращения развивался у плодов тех беременных, которые имели отягощенный гемолитической болезнью плода и новорожденного акушерский анамнез. Другие анамнестические факторы, влияющие на время появления гипердинамики мозгового кровотока, нами не выявлены. При этом у плодов, имевших отек, максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии повышалась до 2,2 МоМ по отношению к средней, характерной для срока беременности.

Выявление гипердинамического типа мозгового кровообращения у плода при допплерометрии в средней мозговой артерии мы считали показанием для выполнения диагностического кордоцентеза с целью подтверждения наличия анемического синдрома и последующей внутрисосудистой трансфузией донорских эритроцитов.

После окончания трансфузии, в результате которой содержание гематокрита в крови плода увеличивалось в среднем в 2,5 раза и достигало 40–45 %, мы проводили допплерометрию повторно. В послеоперационном периоде у всех плодов максимальная систолическая скорость не превышала 1,5 МоМ и составляла в среднем 1,38 МоМ.

Сроки выполнения последующих трансфузий плодам мы определяли по данным динамического допплерометрического наблюдения. Повторные трансфузии проводили, если максимальная скорость кровотока в средней мозговой артерии плода опять превышала 1,5 МоМ.

Таблица 4

Значения максимальной систолической скорости кровотока (МССК) в средней мозговой артерии (СМА) и гемоглобина в крови плодов перед внутриутробными трансфузиями при тяжелой сенсибилизации, МоМ

С. В. Нагорнева (2010) провела сопоставление средних значений максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии и средних значений гемоглобина в крови плодов, определенных перед трансфузиями (табл. 4).

Как видно из таблицы 4, максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плодов перед проведением переливаний была выше 1,5 МоМ в среднем на 17,3 %. При этом гемоглобин в крови плодов соответствовал анемии средней степени тяжести (менее 0,64 МоМ). Наблюдалась обратная корреляционная зависимость между максимальной систолической скоростью кровотока в средней мозговой артерии плода и его гемоглобином (г=-0,41; р<0,001).

В наших исследованиях с целью уточнения значения допплерометрического исследования скорости мозгового кровотока для диагностики анемии у плода было проведено сопоставление значений максимальной систолической скорости в средней мозговой артерии и исходных показателей красной крови плодов перед первыми и всеми последующими трансфузиями (табл. 5).

Как видно из таблицы 5, что хотя максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плодов перед началом первой и следующих за ней трансфузиями достоверно не различались, однако средние значения гемоглобина в крови плодов перед началом повторных трансфузий были достоверно выше на 34,8 %, чем таковые, полученные до начала первого переливания. Значит динамическое наблюдение за сенсибилизированными пациентками позволяет своевременно диагностировать рецидив анемического синдрома у плодов и провести повторную его коррекцию.

Таблица 5

Значения максимальной систолической скорости (МСС) кровотока в средней мозговой артерии (СМА) плодов и уровня гемоглобина в крови плодов перед первой и следующими трансфузиями, МоМ

В наших исследованиях было выявлено, что чем выше была измеренная перед родами максимальная систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии плода, тем ниже был гематокрит у новорожденных. Мы проанализировали, насколько эффективен этот метод, примененный непосредственно перед родоразрешением в конце беременности (в 35–37 недель), для диагностики анемии, ожидаемой у новорожденных сенсибилизированных беременных. Анализ показал, что оценка точности прогнозирования анемии у новорожденных, характеризовалась следующими операционными характеристиками: чувствительностью – 77,8 %; специфичностью – 65,3 %; предсказательной ценностью положительного результата – 29,2 %; предсказательной ценностью отрицательного результата – 94,1 %; точностью предсказания – 67,2 %.

Таким образом, наше исследование, выполненное в популяции Российской Федерации, подтвердило, что увеличение максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода выше 1,5 МоМ по отношению к средней, характерной для срока беременности, достоверно отражает анемию средней или тяжелой степени у плодов, как перед первой, так и последующими внутриутробными трансфузиями. При этом показатели красной крови у плодов при повторных трансфузиях были выше таковых, оцененных перед первым переливанием. В конце беременности этот метод не имеет высокой предсказательной точности и, следовательно, не может быть рекомендован для диагностики анемии у новорожденных.

Наши выводы совпали с таковыми других авторов, не рекомендующих принять подобный диагностический подход после 35-й недели беременности.

Кардиотокография

В комплексной неинвазивной диагностике функционального состояния плода при изоиммунизации во время беременности широко применяется кардиотокография.

Известно, что кардиотокография является одним из основных методов оценки функционального состояния плода в акушерской практике. При отсутствии тяжелых форм изоиммунизации характер кардиотокограмм, отражающих реакцию сердечного ритма плода на его двигательную активность и/или маточные сокращения, а также их анализ не отличаются от таковых, проводимых при других акушерских ситуациях.

Однако при тяжелых формах изоиммунизации с развитием тяжелой анемии кривая сердечного ритма плода на кардиотокограмме приобретает специфическую синусоидную форму (рис. 16).

Как показано на рисунке 16, при возникновении синусоидального типа кардиотокограмм визуально кажется, что базальная частота сердцебиения плода остается в физиологических пределах, но запись имеет необычную форму.

Рис. 16. Синусоидная кардиотокограмма плода при тяжелой форме гемолитической болезни

Форма этого паттерна сердечного ритма ундулирует через условную линию базальной частоты. Однако настоящую базальную частоту сердцебиения при наличии синусоидальных паттернов не удается определить. Отсутствует или минимальна и вариабельность сердечного ритма, что придает кривой гладкий однообразный характер.

Синусоидальный сердечный ритм у плода при изоиммунизации обусловлен наличием у него тяжелой анемии. После коррекции этого состояния путем переливания отмытых эритроцитов донора кардиотокограмма перестает быть синусоидной и принимает традиционный характер.

Как показали исследования разных авторов, патологические паттерны сердечного ритма в виде синусоиды, полученные за несколько дней до родоразрешения пациенток с тяжелой формой изоиммунизации, коррелировали с низкими значениями гемоглобина в пуповинной крови новорожденных, наличием у них отека и перинатальными потерями. Обычно такая форма кардиотокограммы появляется в случае наличия у плода уже крайней тяжести заболевания (тяжелой анемической или отечной), и часто такая кривая является предвестником перинатальных потерь.

Методом кардиотокографии осуществляется не только контроль функционального состояния плода во время беременности, но и постоянный мониторинг функционального состояния плода при проведении у сенсибилизированной беременной всех диагностических и лечебных инвазивных манипуляций.

Изменение частоты сердечных сокращений плода является одним из первых признаков осложненного течения внутриутробного вмешательства. Так, по нашим данным и по данным мировой литературы, брадикардия у плода является наиболее частым осложнением операции внутриутробной внутрисосудистой трансфузии. Она наблюдалась в 20 % трансфузий, проведенных в нашем Институте. Брадикардия была обусловлена в 10 % случаев транзиторным спазмом артерии пуповины, в 25 % – образованием гематом пуповины. В остальных случаях выявить объективную причину развития брадикардии нам не удалось. В 75 % брадикардия у плодов имела транзиторный характер. В 25 % – носила стойкий характер и послужила причиной срочного родоразрешения.

Помимо сопровождения фетальных хирургических технологий кардиотокография используется у пациенток с изоиммунизацией в качестве метода постоянного антенатального мониторинга функционального состояния плода во второй половине беременности.