Текст книги "Медицинская микробиология: конспект лекций для вузов"

3. Группы факторов патогенности

Таким образом все факторы патогенности по их функции принято подразделять на четыре группы:

• первая – бактерии с эпителием соответствующих экологических ниш (биотопов);

• вторую – интерферирующие с клеточными и гуморальными защитными механизмами хозяина и обеспечивающие размножение возбудителя in vivo;

• к третьей группе относят бактериальные модулины, индуцирующие синтез некоторых цитокинов и медиаторов воспаления, приводящих к иммуносупрессии;

• в четвертую группу включены токсины и токсические продукты, оказывающие повреждающее первую группу составляют факторы патогенности, определяющие взаимодействие действие, связанное, как правило, со специфическими патоморфологическими изменениями различных органов и тканей организма.

Вопрос 25. Механизмы противомикробной защиты

1. Понятие противомикробной резистентности

Кроме микроорганизма-возбудителя одним из определяющих факторов, участвующих в развитии инфекции и, соответственно, инфекционных заболеваний, является восприимчивый макроорганизм. Совокупность механизмов, определяющих невосприимчивость (устойчивость) организма к действию любого микробного агента обозначается термином противомикробная (антимикробная) резистентность. Это одно из проявлений общей физиологической реактивности макроорганизма, его реакции на своеобразный раздражитель – микробный агент. Противомикробная резистентность сугубо индивидуальна, ее уровень определяется генотипом организма, возрастом, условиями жизни и труда, и т. д. Повышению широкого комплекса факторов неспецифической защиты, в частности, способствуют ранее прикладывание к груди и грудное вскармливание.

По специфичности механизмы противомикробной защиты делятся на:

• неспецифические,

• специфические.

Неспецифические механизмы противомикробной резистентности – это первый уровень защиты от микробных агентов.

Второй уровень защиты — специфический, обеспечиваемый иммунной системой, и реализующийся через антитела (гуморальный иммунитет) и функцию клеток-эффекторов (Т-килеров и макрофагов) – клеточный иммунитет. Через макрофаги первый (неспецифический) и второй (специфический) уровни защиты тесно связаны между собой. Неспецифические и специфические механизмы противомикробной защиты могут быть тканевыми (связанными с клетками) и гуморальными.

2. Неспецифическая микробная резистентность

Неспецифическая микробная резистентность – это врожденное свойство макроорганизма, обеспечивается передаваемыми по наследству достаточно многочисленными механизмами, которые делятся на тканевые, гуморальные и выделительные (функциональные).

К тканевым механизмам неспецифической естественной противомикробной защиты относятся:

• барьерная функция кожи и слизистых оболочек,

• колонизационная резистентность, обеспечиваемая нормальной микрофлорой,

• воспаление и фагоцитоз (может также участвовать в специфической защите),

• барьерфиксирующая функция лимфоузлов,

• ареактивность клеток,

• функция естественных килеров.

Первым барьером на пути проникновения микробов во внутреннюю среду организма являются кожа и слизистые оболочки. Здоровая неповрежденная кожа и слизистые для большинства микроорганизмов непроницаемы. Однако некоторые виды возбудителей инфекционных заболеваний способны проходить и через них. Такие возбудители получили название особо опасных, и работа с ними проводится в специальных защитных костюмах, и только в специально оборудованных лабораториях. К микроорганизмам с такими свойствами относят возбудителей чумы, туляремии, сибирской язвы, некоторых микозов и вирусных инфекций.

Помимо чисто механической функции, кожа и слизистые оболочки обладают антимикробным действием. Нанесенные на кожу бактерии (например, кишечная палочка) довольно быстро погибают. Бактерицидность кожи и слизистых оболочек обеспечивают:

• ее нормальная микрофлора (функция колонизационной резистентности),

• секреты потовых (молочная кислота) и сальных (жирные кислоты) желез,

• лизоцим слюны, слезной жидкости и другие.

Если возбудитель преодолевает кожно-слизистый барьер, то он попадает в подкожную клетчатку/подслизистый слой и здесь реализуется один из основных неспецифических тканевых механизмов защиты – воспаление. В результате развития воспаления происходит:

• отграничение очага размножения возбудителя от окружающих тканей,

• его задержка в месте внедрения,

• замедление размножения,

• и, в конечном счете, его гибель и удаление из организма.

3. Фагоцитоз

В ходе развития воспаления реализуется еще один универсальный тканевой механизм неспецифической защиты – фагоцитоз. Явление фагоцитоза было открыто и изучено великим русским ученым И. И. Мечниковым. Итогом этих многолетних работ стала фагоцитарная теория иммунитета, за создание которой Мечников был удостоен Нобелевской премии.

Фагоцитарный механизм защиты слагается из нескольких последовательных фаз:

– узнавания,

– таксиса,

– аттракции,

– поглощения,

– киллинга,

– внутриклеточного переваривания.

Такой фагоцитоз (со всеми стадиями) называется завершенным. Если фазы киллинга и внутриклеточного переваривания не наступают, то такой фагоцитоз называется незавершенным. При незавершенном фагоцитозе микроорганизмы сохраняются внутри лейкоцитов и вместе с ними разносятся по организму. Таким образом, незавершенный фагоцитоз вместо механизма защиты превращается в его противоположность, помогая микроорганизмам защищаться от воздействия макроорганизма и распространяться в нем.

Вопрос 26. Тканевые и гуморальные механизмы неспецифической резистентности

1. Барьерная функция лимфатических узлов

Если микроорганизмы прорывают воспалительный барьер, т. е. воспаление как механизм неспецифической защиты не срабатывает, то возбудители попадают в лимфатические сосуды, а оттуда в региональные лимфатические узлы. Региональные лимфатические узлы, с одной стороны, задерживают микроорганизмы чисто механически, с другой – в них идет усиленный фагоцитоз. Так реализуется барьерфиксирующая функция лимфатических узлов.

К тканевым механизмам неспецифической противомикробной защиты относятся также ареактивность клеток и тканей и активность естественных киллеров (NK-клеток), которые проявляют свои свойства, если возбудитель, прорвав лимфатический барьер, попадает в кровь. В норме кровь стерильна, так как обладает выраженным бактерицидным действием, которое обеспечивается фагоцитарной активностью нейтрофилов, макрофагов, эндотелия сосудов.

Существенный вклад в бактерицидные свойства крови вносят естественные клетки-киллеры, которые составляют от 2 до 12 % лимфоцитов и представляют собой большие гранулосодержащие лимфоциты, обладающие неспецифической противомикробной, противоопухолевой, противовирусной и противопаразитарной активностью.

2. Гуморальные механизмы неспецифической резистентности

К гуморальным механизмам естественной неспецифической противомикробной защиты относятся содержащиеся в крови и других жидкостях организма ферментные системы – система комплемента (может также участвовать в специфической защите), лизоцим, бета-лизины, лейкины, интерферон, система пропердина, эритрин.

Комплемент – это неспецифическая ферментная система крови, включающая 9 различных протеиновых фракций, адсорбирующихся в процессе каскадного присоединения на комплексе антиген-антитело, и оказывающая лизирующее действие на связанные антителами клеточные антигены. Комплемент не стабилен, он разрушается при нагревании, хранении, под действием солнечного света.

Лизоцим – белок, содержащийся в крови, в слюне, слезной и тканевой жидкости. Он активен в отношении грамположительных бактерий, так как нарушает синтез муреина в клеточной стенке бактерий.

Бета-лизины – более активны в отношении грамотрицательных бактерий.

Лейкины – это протеолитические ферменты, освобождающиеся при разрушении лейкоцитов. Они нарушают целостность поверхностных белков микробных клеток.

Интерферон – продукт клеток, обладающий противовирусной и регуляторной активностью.

Система пропердина – комплекс белков, обладающих противовирусной, антибактериальной активностью в присутствии солей магния.

К выделительным (функциональным) механизмам неспецифической естественной противомикробной защиты относятся:

• кашель,

• чихание,

• выделительная функция почек и кишечника,

• лихорадка.

Защита от микроорганизмов – не основная функция этих механизмов, но их вклад в освобождение организма от них достаточно высок.

Все многочисленные вышеперечисленные механизмы естественной неспецифической противомикробной защиты активны всегда и в отношении любых микробных агентов: активность этих механизмов не становится более выраженной при повторном или неоднократном контакте с микроорганизмами. Этим механизмы неспецифической противомикробной защиты отличаются от механизмов специфической противомикробной резистентности, входящих в иммунитет.

Вопрос 27. Иммунная система

1. Понятие об иммунитете

Иммунитет – это способ защиты генетического постоянства внутренней среды организма от веществ или тел, несущих на себе отпечаток чужеродной генетической информации в нем самом или попадающих в него извне.

Общебиологическое значение иммунитета состоит:

• в надзоре за генетическим постоянством внутренней среды организма,

• распознавании «своего и чужого»,

• охране генетической чистоты вида на протяжении жизни индивидуума.

Для реализации этой важной функции в ходе эволюционного развития сформировалась специализированная система (комплекс) органов и тканей – иммунная система, которая представлена центральными и периферическими органами. Это такая же функционально значимая система организма человека, как пищеварительная, сердечно-сосудистая, дыхательная и другие.

2. Центральные органы иммунной системы

К центральным органам иммунной системы:

• относят красный костный мозг,

• тимус (вилочковую железу),

• лимфоидный аппарат кишечника (у млекопитающих – функциональный аналог сумки (бурсы) Фабрициуса у птиц).

В этих органах происходит первичная дифференцировка иммунокомпетентных клеток – Т– и В-лимфоцитов (лимфопоэз).

Тимус достигает своего максимального развития к 10–12 годам, после 30 лет начинается обратное развитие железы. Соответственно, при врожденных дефектах развития тимуса, его оперативном удалении или при старении наблюдается снижение функциональной активности иммунной системы и продукции тимусом соответствующих гормоноподобных веществ (тимозин, тимопоэтин и другие лимфоцитокины), способствующих созреванию Т-лимфоцитов.

В красном костном мозге содержатся стволовые клетки, являющиеся родоначальниками как Т– и В-лимфоцитов, так и макрофагов и других форменных элементов крови.

3. Периферические органы иммунной системы

К периферическим органам иммунной системы относятся: селезенка, лимфатические узлы, лимфатические фолликулы, расположенные под слизистыми оболочками желудочно-кишечного, дыхательного и мочеполового тракта, а также лимфатические и кровеносные сосуды.

В периферических органах иммунной системы под влиянием антигенов происходят пролиферация и вторичная дифференцировка лимфоцитов (иммунопоэз). Основными клетками иммунной системы являются лимфоциты и макрофаги.

4. Иммунный ответ

Макрофаги фагоцитируют чужеродный агент, и в процессе внутриклеточного переваривания переводят антигенную информацию на язык, понятный антигенраспознающим клеткам, снимают антигенную информацию с антигенраспознающих клеток, концентрируют ее и передают антигенвоспринимающим клеткам. Специфической особенностью лимфоцитов, отличающей их от других клеток крови, является способность к специфическому распознаванию чужеродных структур. Она связана с тем, что на поверхности лимфоцитов имеются антигенраспознающие рецепторы. По специфичности этих рецепторов популяция лимфоцитов клонирована и каждому клону присущ свой специфический рецептор.

Лимфоциты — это клетки с двойной дифференцировкой (созреванием). Первый этап происходит в центральных органах иммунной системы и не зависит от антигенного раздражения. Этот процесс называют лимфопоэз. Он заканчивается образованием основных субпопуляций лимфоцитов – Т– и В-лимфоцитов и формированием на их поверхности антигенраспознающих рецепторов. Вторичная дифференцировка идет в периферических органах иммунной системы. Она индуцируется антигеном, т. е. является антигензависимой. Ее итогом является образование функционально различных клеток.

Т-лимфоциты в процессе дифференцировки и пролиферации образуют субпопуляции, отличающиеся друг от друга по своим функциям. Одни из них выполняют регуляторные, а другие – эффекторные функции. К регуляторам относят Т-хелперы (Th), среди них различают Th0, Th1, Th2, Th3.

Th0 узнают детерминантные группы антигена на мембране макрофага, соединяются с ними и дают импульс к пролиферации и дифференцировке, следствием которой является продукция интерлейкинов. Через эти регуляторные молекулы они стимулируют или угнетают образование Th1, Th2, Th3.

Th1 через свои интерлейкины обеспечивают образование эффекторных клеток – Т-киллеров (клеточный иммунитет).

Th2 через свои интерлейкины стимулируют В-лимфоциты. В – лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, эти клетки-эффекторы являются продуцентами антител (гуморальный иммунитет).

Th3 также образуют лимфокины, стимулирующие пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов. Но основной их функцией является продукция интерлейкинов, тормозящих пролиферацию и дифференцировку как Т-, так В-лимфоцитов, т. е. подавляющих развитие как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

Помимо эффекторных клеток (Т-килеры и плазматические клетки) из антигенстимулированных лимфоцитов формируются клетки иммуннологической памяти. Это популяция долгоживущих клеток, которые обеспечивают более быстрый и выраженный ответ при повторной встрече с тем же антигеном (вторичный иммунный ответ). Описанные взаимодействия антигенов, макрофагов, Т– и В-лимфоцитов составляют суть иммунного ответа.

Вопрос 28. Виды иммунитета

1. Типы иммунного ответа. Фазы иммунного ответа

Таким образом, иммунный ответ – это совокупность процессов, происходящих в иммунной системе в ответ на введение антигена. Клетки, участвующие в иммунном ответе (Т– и В-лимфоциты и макрофаги), называются иммунокомпетентными.

Иммунный ответ может быть:

• первичным (при первой встрече с антигеном),

• вторичным (при повторной встрече с антигеном).

При этом выраженность первичного иммунного ответа достигает максимума к 7—8-му дню, сохраняется в течение 2 недель, а затем снижается. Вторичный иммунный ответ развивается быстрее и достигает большей (в 3–4 раза) интенсивности. По типу взаимодействия клеток и образовавшихся клеток-эффекторов (по конечному результату) принято различать три типа иммунного ответа:

• гуморальный иммунный ответ,

• клеточный иммунный ответ,

• иммунологическую толерантность.

При гуморальном иммунном ответе эффекторными являются потомки В-лимфоцитов – плазматические клетки, точнее продукты их жизнедеятельности – антитела.

При клеточном иммунном ответе эффекторными клетками являются потомки Th1 – Т-киллеры. Они убивают клетки-мишени, несущие соответствующие антигены.

Иммунологическая толерантность — это специфическая иммунологическая инертность, терпимость к антигену. Он распознается, но не формируется эффекторные механизмы, способные его элиминировать.

Иммунный ответ любого типа проходит 2 фазы:

• первая – непродуктивная – распознавание антигенов и взаимодействие иммунокомпетентных клеток;

• вторая – продуктивная – пролиферация клеток-эффекторов или продукция антител.

Иммунный ответ развивается при контакте иммунной системы с любым антигеном. Иммунный ответ на антигены микробного происхождения лежит в основе инфекционного иммунитета.

Инфекционный иммунитет – это способ защиты организма от микроорганизмов и их токсинов. Его основные механизмы:

• гуморальный – продукция эффекторных молекул – антител,

• клеточный – образование клеток-эффекторов.

По своей направленности инфекционный иммунитет может быть :

• антибактериальным,

• антитоксическим,

• противовирусным,

• противогрибковым,

• противопротозойным.

2. Понятие о видах иммунитета

Различают несколько видов иммунитета:

• врожденный иммунитет, он обнаруживается уже при рождении. Это генотипический признак, который передается по наследству. Если он присущ всем особям данного вида, его называют видовым, если отдельным особям данного вида – индивидуальным. Примером такого иммунитета может быть невосприимчивость человека к возбудителю чумы собак или животных к гонококку;

• приобретенный иммунитет – это иммунитет, приобретаемый в течении жизни данного индивидуума. Это фенотипический признак. Он не передается по наследству. Различают естественный и искусственный приобретенный иммунитет. И тот, и другой могут быть активным или пассивным:

– естественный активный иммунитет возникает после перенесенной инфекции, а пассивный – это иммунитет, который обеспечивается за счет антител, передаваемых от матери через плаценту или с грудным молоком;

– искусственный активный иммунитет возникает после введения вакцин или анатоксинов, на которые организм вырабатывает иммунитет. Искусственный пассивный иммунитет возникает после введения извне готовых антител или клеток-эффекторов.

Иммунитет может быть стерильным, когда организм свободен от соответствующего возбудителя, и нестерильным, при котором возбудитель соответствующего заболевания сохраняется в организме, и только при этом условии поддерживается иммунитет. Таков иммунитет при туберкулезе, сифилисе и некоторых других заболеваниях.

Вопрос 29. Антигены и антитела

1. Понятие об антигенах. Виды антигенов

Антигенами называются вещества или тела, несущие на себе отпечаток чужеродной генетической информации. Это те самые вещества, то «чужое», против которого «работает» иммунная система. Любые клетки (ткани, органы) не собственного организма (не свои) являются для его иммунной системы комплексом антигенов. Даже некоторые собственные ткани (хрусталик глаза) являются антигенами. Это так называемые «забарьерные ткани». В норме они не контактируют с внутренней средой организма.

Химическая природа антигенов различна. Это могут быть белки:

• полипептиды,

• нуклеопротеиды,

• липопротеиды,

• гликопротеиды,

• полисахариды,

• липиды высокой плотности,

• нуклеиновые кислоты.

Антигены делят на сильные, которые вызывают выраженный иммунный ответ, и слабые, при введении которых интенсивность иммунного ответа невелика. Сильные антигены, как правило, имеют белковую структуру. Антигены обладают двумя свойствами:

• во-первых, они способны индуцировать развитие иммунного ответа, это свойство называют антигенностью, или антигенным действием;

• во-вторых, они способны взаимодействовать с продуктами иммунного ответа, индуцированного аналогичным антигеном, это свойство называют специфичностью, или антигенной функцией.

Некоторые (обычно небелковые) антигены не способны индуцировать развитие иммунного ответа (не обладают антигенностью), но могут вступать во взаимодействие с продуктами иммунного ответа. Их называют неполноценными антигенами, или гаптенами. Многие простые вещества и лекарственные средства являются гаптенами, при попадании в организм они могут коньюгировать с белками организма-хозяина или другими носителями и приобретать свойства полноценных антигенов.

Для того чтобы какое-либо вещество проявляло свойства антигена, кроме главного – чужеродности, оно должно обладать еще целым рядом признаков:

• макромолекулярностью (молекулярная масса более 10 тысяч дальтон),

• сложностью строения,

• жесткостью структуры,

• растворимостью,

• способность переходить в коллоидное состояние.

Молекула любого антигена состоит из двух функционально различных частей:

• первая часть – детерминантная группа, на долю которой приходится 2–3 % поверхности молекулы антигена. Она определяет чужеродность антигена, делая его именно этим антигеном, отличающимся от других;

• вторая часть молекулы антигена называется проводниковой, при ее отделении от детерминантной группы она не проявляет антигенного действия, но сохраняет способность реагировать с гомологичными антителами, т. е. превращается в гаптен. С проводниковой частью связаны все остальные признаки антигенности, кроме чужеродности.

Любой микроорганизм (бактерии, грибы, вирусы) представляет собой комплекс антигенов.

По специфичности микробные антигены делятся на:

• перекрестно-реагирующие (гетероантигены) – это антигены общие с антигенами тканей и органов человека. Они имеются у многих микроорганизмов и рассматриваются как важный фактор вирулентности и пусковой механизм развития аутоиммунных процессов;

• группоспецифические – общие у микроорганизмов одного рода или семейства;

• видоспецифические — общие у разных штаммов одного вида микроорганизмов;

• варинтспецифические (типоспецифические) – встречаются у отдельных штаммов внутри вида микроорганизмов. По наличию тех или иных вариантспецифических антигенов микроорганизмы внутри вида делят на варианты по антигенному строению – серовары.

По локализации антигены бактерий делятся на:

• целлюлярные (связанные с клеткой),

• экстрацеллюлярные (не связанные с клеткой).

Среди целлюлярных антигенов основными являются: соматический – О-антиген (глюцидо-липоидо-полипепдидный комплекс), жгутиковый – Н-антиген (белок), поверхностные – капсульные – К-антиген, fi-антиген, Vi-антиген.

Экстрацеллюлярные антигены – это продукты, секретируемые бактериями во внешнюю среду, в том числе антигены экзотоксинов, ферментов агрессии и защиты, и другие.