Текст книги "Нестареющий мозг"

В голове каждого из нас находится супермощный компьютер. По оценкам ученых, он состоит из 100 миллиардов нейронов и у каждого примерно по 10 000 соединений, т. е. всего в мозге один квадриллион – 1 000 000 000 000 000 – соединений или, как они называются по-научному, синапсов. Мысли, чувства, воспоминания, решения, превосходно выполненные арабески, произведения искусства, идеальные мошенничества, проявления любви, акты терроризма, грехи и подвиги – все зарождается в этих соединениях, через которые клетки мозга общаются между собой. Решения, когда-либо принимавшиеся на земле, – отправить Иисуса Христа на Голгофу, убить Юлия Цезаря, зайти в «Старбакс» и выпить кофе, голосовать за N на выборах – результат перехода импульса от одного нейрона через синапсы к другому, и так по цепочке, пока вы не начнете говорить и действовать, т. е. не выразите активность, происходящую в мозге.

Нейронам нужен способ получать информацию извне, т. е. из той области, в которой они находятся. Для этих целей у них есть рецепторы – внутриклеточные молекулы белка, которые доставляются на поверхность клетки, как камеры слежения доставляются от производителя к дому, где будут установлены. Рецепторы воспринимают то, что происходит вне (и внутри) клетки, служащей своеобразным котлом молекулярной информации. Одни рецепторы распознают гормоны щитовидной железы, другие – витамин D, третьи – эстрадиол, четвертые – фактор роста нервов, дофамин или нейромедиаторы, ассоциирующиеся с ожиданием вознаграждения. Они «чувствуют» молекулы вне (или внутри, в зависимости от рецептора) клетки, «поглощают» их, как терминалы зоны погрузки «поглощают» фургоны с продуктами, и инструктируют клетку реагировать соответствующим образом, инициируя ряд биохимических реакций[11]11
  Ответная реакция на информацию вне клетки за счет инициации биохимических реакций внутри называется сигнальной трансдукцией.


[Закрыть]. Каждый рецептор выполняет это работу более миллиарда раз в сутки, в противном случае человек превратился бы в безжизненную куклу. Когда мы обнаружили рецептор в базальном переднем мозге, области, которая при болезни Альцгеймера страдает больше всего, и не могли понять его назначение, наше любопытство разгорелось с новой силой.

Мы предположили, что он может участвовать в клеточной дегенерации. На эту идею нас натолкнула последовательность аминокислот рецептора (аминокислоты – строительные блоки белков, своего рода жемчужины на нитке). Все это звучало довольно абсурдно, ведь имеющиеся скудные данные свидетельствовали о том, что он связывается (тесно взаимодействует) с лигандами под названием «нейротрофины», которые отвечают за здоровье мозговых клеток, а не за их смерть. На тот момент в моей лаборатории работал талантливый молодой студент Калифорнийского университета Лос-Анджелеса Шахруз Рабизаде. Он поместил фрагмент ДНК для этого гена – p75NTR, рецептор нейротрофина – в нервные клетки, застав их самостоятельно вырабатывать рецепторы, затем добавил лиганд нейротрофин и оценил показатель смертности нервных клеток. В декабре 1992 года он принес данные в мой офис и сказал, что эксперимент провалился – комплекс лиганд-рецептор сократил, а не увеличил общую смертность клеток.

Очень часто самые интересные и результативные эксперименты – моменты, когда невидимые химические вещества или малозначительные клетки заставляет Землю вращаться, – это не те, которые идут словно по маслу или, наоборот, рассыпаются, а те, что дают результат, противоположный ожидаемому. В Гегелевской триаде «тезис→антитезис→синтез» этот неожиданный результат выступает в роли антитезиса, необходимого для синтеза новых знаний. Так случилось и с опытами Шахруза. Когда лиганд нейротрофин связался с рецептором, он не активировал его, стимулировав клеточную смерть, а значит, наша гипотеза оказалась неверна. Но вот что удивительно: сам по себе рецептор без лиганда (предполагалось, что в этом состоянии рецепторы бездействуют) заставлял клетки совершать самоубийство! Клетки, которые по идее должны хорошо себя чувствовать, клетки с «неактивным» рецептором без лиганда запросто сводили счеты с жизнью. Причем еще до их гибели происходила потеря синаптический соединений.

Постойте! Лиганд, который связывался с p75NTR, полностью деактивировал суицидальный механизм, т. е. вытаскивал клетку из петли. Таким образом, мы обнаружили совершенно новый тип рецептора, который, будучи в покое (ожидая привязки к лиганду), являлся виновником клеточной смерти, но после связи с лигандом начинал ее предотвращать. Это то же самое, что обнаружить новый тип замка, который бы сжигал дом дотла после извлечения ключа (лиганда) из скважины. По сути, когда клетка вырабатывает такой рецептор, она подсаживается на «лигандную» иглу. Ключ всегда доложен оставаться в замке, иначе… Наличие подобного рецептора ставит нейрон на грань между жизнью и смертью. Синтезируя его, нейрон впадает в зависимость от нейротрофина: без нейротрофинового ключа он погибает. В результате мы окрестили эти рецепторы рецепторами зависимости и опубликовали результаты в популярном журнале Science («Наука»)(1).

Наступил сезон отпусков, но я не мог думать ни о чем, кроме новых рецепторов, которые не укладывались в рамки знаний, приобретенных мной в университете. Поведенческий профиль наводил на мысль об их возможном участии в развитии эмбрионов, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Это предположение подтвердилось и позволило нам сделать еще один шаг к разгадке болезни Альцгеймера. Неужели именно рецепторы зависимости, потерявшие свои лиганды, провоцировали гибель мозговых клеток?

Рис. 1. Рецепторы зависимости стимулируют гибель клеток, когда они не связаны с лигандами, однако этот процесс «выключается», когда лиганд взаимодействует с рецептором зависимости.

Сила каждой новой теории кроется в точности предположений, ее красоте, простоте и масштабах применения. Что касается теории рецепторов зависимости, она точно предсказывает молекулярные изменения в процессе распространения раковых клеток, предлагает инновационный метод лечения метастазов – самых серьезных осложнений – и, как вы увидите далее, ведет нас к созданию эффективной терапии болезни Альцгеймера. Ее простота позволяет интерпретировать сложные процессы развития, образования опухолей, метастазирования, старения, нейродегенерации, поэтому ее применение многогранно и широкомасштабно.

На сегодняшний день идентифицирован двадцать один рецептор зависимости, проведено семь международных конференций, опубликовано более сотни научных статей. Как оказалось, эти рецепторы контролируют зависимость от разного рода молекул: от трофических факторов и гормонов до связывающих молекул, которые укрепляют положение клеток. Они регулируют некоторые аспекты развития эмбриона, соединение вводных данных с мишенью в нервной системе и устранение клеток, оказавшихся без должной поддержки. Однако нам хотелось знать, есть ли связь между этими рецепторами и болезнью Альцгеймера. Если да, то каким образом сложить осколки информации – а это более 50 000 научных статей, посвященных болезни Альцгеймера, вместе?[12]12
  Было установлено, что рецепторы зависимости участвуют в развитии метастазов, в ходе которых клетки отделяются от основной опухоли и распространяются по организму.


[Закрыть]

Учась в колледже, я прочитал об одной удивительной вещи. В 1928 году Пол Дирак, который в 1933 году станет лауреатом Нобелевской премии по физике, задался вопросом: существует ли нечто похожее на электронную «дырку», т. е. своего рода противоположность электрону. Предсказанная им частица – антиэлектрон, или позитрон – была открыта пару лет спустя, в 1932 году, подтвердив существование антивещества. Обнаруженные нами рецепторы зависимости говорили своим нейронам «Умри!», когда лишались молекул нейротрофина. Таким образом, нейротрофины давали жизнь и предотвращали гибель. Нам стало интересно, а существует ли антитрофин? Теоретически такая молекула могла блокировать нейротрофины и мешать им связываться с рецепторами зависимости, например заняв их место. (Вернемся к нашему сравнению: фура не сможет въехать в терминал зоны погрузки, если там уже стоит другая). То есть пока антитрофин не пускал нейротрофин, рецепторы посылали нейронам сигнал «Умри!», как если бы нейротрофина не было вовсе. С удивлением мы узнали, что именно это и происходит при развитии болезни Альцгеймера.

Как установил сам доктор Алоис Альцгеймер, в мозге человека, страдающего заболеванием, которое сегодня носит его имя, образуются бляшки и клубки. Бляшки, которые по виду напоминают колючие плоды амбрового дерева, преимущественно состоят из пептида бета-амилоида (Aβ). (Об этом я подробно рассказал в главе 1).

Рис. 2. При болезни Альцгеймера в головном мозге человека образуются амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки.

Нормальная функция бета-амилоида не дает покоя неврологам, и все же получается, что бета-амилоид токсичен для нейронов, особенно если он образует группировки, т. е. олигомеры. Как оказалось, бета-амилоид подходит под все критерии антитрофина: он связывается с различными рецепторами на поверхности нейрона и блокирует трофические сигналы, запрещающие рецепторам зависимости говорить нейронам: «Умри!»

Трофическое блокирование не всегда является признаком отклонения. Как я уже говорил, в некоторых случаях клетки должны погибать, например при наличии повреждений или других факторов, мешающих им выполнять свою функцию, т. е. уйти с дороги и дать дорогу молодым. Однако избыток трофического блокирования ведет к тому, что слишком много рецепторов зависимости толкают свои нейроны на смерть.

Реальная картина болезни Альцгеймера постепенно начинает проявляться. Молекула бета-амилоид, которая выступает в роли антитрофина, накапливается в головном мозге, провоцируя рецепторы зависимости сокращать число соединений (отвечающих за память синапсов, которые утрачиваются при болезни Альцгеймера) и в конечном итоге убивать нейроны. Но что вызывает переизбыток бета-амилоида?

Гормоны щитовидной железы, инсулин, «молекула долголетия», содержащаяся в красном вине, витамины, сон, стресс и многое другое… Эти факторы кажутся довольно разнородными, однако все они могут запустить или остановить болезнь Альцгеймера.

Чтобы разобраться, нам нужно вернуться к истокам бета-амилоида, т. е. к молекуле, в состав которой он входит. Эта молекула носит говорящее название – предшественник бета-амилоида (APP). В 2000 году мы узнали, что APP является рецептором зависимости и, как все ему подобные, располагается на поверхности нейронов[13]13
  И в меньшей степени на поверхности других клеток.


[Закрыть] рядом с синапсами. APP – довольно большой рецептор: он состоит из 695 похожих на бусинки аминокислот. (Бета-амилоид – это только кусок APP, состоящий из 40-42 аминокислот). То, как APP функционирует в роли рецептора зависимости, позволяет нам понять первопричину болезни Альцгеймера.

APP синтезируется в нейронах, а затем обрезается молекулярными ножницами под названием «протеазы». Ножницы режут ленту APP, состоящую из 695 аминокислот, либо в трех местах, либо в одном. В результате образуются разные по длине фрагменты. Это то же самое, если бы вы резали макароны, выходящие из лапшерезки.

При разрезании APP в трех конкретных участках[14]14
  Они называются: «бета»-участок, «гамма»-участок и «каспазный» участок.


[Закрыть] получаются четыре пептида: sAPPβ (растворимый фрагмент), Jcasp, C31 и бета-амилоид (Aβ). Каждый из них участвует в процессах, лежащих в основе болезни Альцгеймера (БА): потере мозговых синапсов, сужении частей нейрона, которые соединяют его с другими нейронами, и активации суицидальной программы.

Рис. 3. Молекулярные ножницы могут разрезать APP в одном участке с последующим образованием двух анти-Альцгеймеровских фрагментов или в трех различных участках с последующим образованием четырех про-Альцгеймеровских фрагментов.

При разрезании APP всего в одном участке у нас получаются два пептида: sAPPα и αCTF. Действие этой пары противоположно действию вышеупомянутого квартета. sAPPα и αCTF укрепляют синаптические соединения, способствуют росту нейронных «пальцев» и блокируют суицидальную программу. По сути, они выступают в роли борцов с болезнью Альцгеймера. Вы, наверное, уже поняли главное: чтобы снизить риск развития заболевания, нужно минимизировать выработку губительного квартета пептидов и максимизировать синтез спасительного дуэта. Как? Включиться в протокол ReCODE.

Я уже не раз говорил, что это является основой разработанной мной программы. От того, как разрезается APP, зависит, будут ли полученные фрагменты способствовать клеточным процессам, участвующим в образовании памяти (например, поддержании синапсов), или, наоборот, препятствовать им. Люди, страдающие болезнью Альцгеймера, пребывают не на той стороне критичного баланса. Их APP «рождает» квартет, ухудшающий когнитивные функции. Необходимо учесть, что не на той стороне баланса находятся и те, кто входит в группу риска. В их головном мозге APP чаще режется на четыре, а не на две части, просто «злобный» квартет еще не успел посеять хаос и вызвать ощутимую потерю памяти и деменцию. Но обязательно сделает это, если не принять должных мер.

Рис. 4. Дисбаланс между бластической (выработка) и кластической (резорбция) сигнализацией является первопричиной таких заболеваний, как остеопороз, рак и болезнь Альцгеймера.

Нарушение важного физиологического баланса происходит не только в головном мозге. Именно это служит первопричиной ряда заболеваний, включая остеопороз – потерю костной массы, наблюдающуюся у пожилых людей (особенно это заболевание распространено среди женщин). При остеопорозе возникает дисбаланс между формированием костей, которое происходит при участии клеток-остеобластов, и костной резорбцией, за которую отвечают клетки-остеокласты.

Это то же самое, что затеять дома ремонт и нанять две команды мастеров: одну – для сноса, а другую – для строительства. Представьте, что произойдет, если первая бригада будет исправно приходить на работу и крушить все кувалдой, а вторая – отлынивать. Ваш дом скоро превратится в руины. Именно это происходит при остеопорозе: остеобластическая активность отстает от остеокластической (деградационной). Вы теряете костную массу, в результате повышается риск развития остеопороза и получения опасных для жизни переломов.

Мы выяснили, что подобное происходит при болезни Альцгеймера. Только вместо костей мы имеем дело с синапсами. Процесс разрушения синапсов (при участии вредоносного квартета) начинает преобладать над процессами их формирования и поддержания (работа спасительного дуэта). Иными словами, синаптокластическая сигнализация заглушает синаптобластическую. Теперь нам нужно было выявить, какие факторы определяют дисбаланс между формированием и разрушением.

Оказывается, способ разрезания APP – в трех участках с образованием провоцирующего болезнь Альцгеймера квартета или в одном участке с образованием питающего нейроны дуэта – определяется, среди прочего, молекулой, которая связывается с предшественником бета-амилоида. Если APP захватывает молекулу под названием нетрин-1 («netr» на санскрите значит «ведущий»), то он режется на две части, т. е. на sAPPα и αCTF, которые, борясь с заболеванием, способствуют росту аксонов, укрепляют синаптическое и нейронное здоровье и предотвращают гибель клеток (2).

Если APP захватывает бета-амилоид, то он режется в трех участках и в результате получается квартет – виновник болезни Альцгеймера. Этот квартет, как вы помните, уже содержит бета-амилоид. То есть получается следующее: когда бета-амилоид, который выходит из лона APP, связывается с APP, то заставляет его вырабатывать больше бета-амилоида!

Рис. 5. APP (предшественник бета-амилоида) может способствовать росту нейритов и укреплению синапсов, а вместе с тем формированию и поддержанию памяти или ретракции данных областей и, соответственно, потере памяти. Когда нетрин-1 связывается с APP, происходит развитие, когда пептид Aβ связывается с APP, происходит ретракция.

Вам, наверное, интересно знать, откуда вообще берется бета-амилоид. Это напоминает извечный вопрос о курице и яйце: нам нужен бета-амилоид, чтобы разрезать APP соответствующим образом и получить бета-амилоид. Однако не стоит забывать, что APP – рецептор зависимости, поэтому, чтобы спровоцировать выработку бета-амилоида, достаточно просто убрать трофическую поддержку, такую как нетрин-1.

Тот факт, что бета-амилоид заставляет APP производить больше бета-амилоида, свидетельствует о его прионных свойствах. Подобно прионам в организме бешеных коров бета-амилоид не нуждается в генетическом материале для воспроизведения себе подобных (именно так клетки синтезируют все другие белки). Они, как крошечные вампиры, «кусают» рецепторы APP и создают новых вампиров.

Вместе APP и бета-амилоид «затягивают» так называемую прионную петлю. По принципу порочного круга происходит непрерывное образование бета-амилоида, разрушающего нейроны и синапсы. Вот почему протокол ReCODE в первую очередь направлен на восстановление баланса APP за счет сокращения образования бета-амилоида (синаптокластическое расщепление) и увеличения доли синаптобластических пептидов sAPPα и αCTF.

Давайте подведем итоги. У нейронов есть рецепторы под названием APP. Когда APP захватывает молекулу нетрин-1, плавающую во внеклеточной среде, он посылает сигнал, который позволяет нейрону оставаться здоровым и функциональным. Когда APP не удается захватить нетрин-1 и он испытывает нехватку трофической поддержки, то заставляет нейроны совершать самоубийство. Захват молекул оказывает двойной эффект на предшественника бета-амилоида: когда рецептор APP захватывает молекулу бета-амилоида, запускается каскад биохимических реакций, в результате которых он разрезается таким образом, что на свет появляется новый бета-амилоид. Молекул бета-амилоида становится больше, чем молекул нетрина-1. Соответственно, вероятность захвата бета-амилоида рецептором APP постепенно возрастает. APP перестает рассылать нейронам и синапсам сообщения: «Будьте живы и здоровы», а вместо этого толкает их на смерть.

Вот почему эффективное лечение болезни Альцгеймера должно основываться на том, чтобы склонить чашу весов в сторону синаптобластической сигнализации.

Рис. 6. APP-коннект. Как вы видите, существует множество факторов, способствующих нарушению баланса и развитию болезни Альцгеймера.

В ходе последующих экспериментов мы постарались выявить факторы (помимо нетрина-1 и бета-амилоида), способствующие достижению данного результата. Оказывается, что APP реагирует, т. е. подвергается прямому и непрямому воздействию, с несколькими десятками молекул. Важно отметить, что все они связаны с болезнью Альцгеймера: эстрогены и тестостерон, гормон щитовидной железы и инсулин, воспалительная молекула NF-kB и «молекула долголетия» сиртуин SirT1 (активируется ресвератролом, веществом, содержащимся в красном вине), витамин D и др. – влияют на рецепторы APP и то, на сколько фрагментов он будет разрезан. А еще сюда относятся сон, стресс и многое другое.

Эти факторы кажутся довольно разнородными, однако все они служат своего рода рычагом болезни Альцгеймера. Подобно Архимеду, желавшему перевернуть Землю, крошечные молекулы и иные факторы переворачивают мир внутри нас, заставляя APP уничтожать синапсы и нейроны или, наоборот, питать их.

Звучит довольно сложно, но такова суть дела. А чего вы ждали от процессов, происходящих в самой замысловатой и таинственной системе во вселенной – в человеческом мозге? Хотя можно взглянуть на происходящее как на рабочий цех.

Например, пекарню. Владелец рассчитывает доход от продажи выпечки и кондитерских изделий, проценты по вкладам и другие поступления. Этих средств должно хватать на оплату труда, закупку продуктов и материала, аренду помещения и т. д. Достаточно ли у пекарни средств, чтобы заплатить за электричество, если духовка будет работать шесть или семь дней в неделю? Чтобы нанять двух-трех ассистентов? А не пора ли отремонтировать старую духовку, установить дополнительный прилавок, покрасить облупившийся потолок или отправить на пенсию старого пекаря, который в последнее время путает градусы Цельсия и Фаренгейта?

Точно так же наш мозг постоянно анализирует поступающую и исходящую информацию, в какие структуры направить свои ресурсы, что заменить и что уничтожить. У него есть примерно один квадриллион энергии – именно столько нужно для работы синапсов. Когда приходит время сформировать воспоминание или освоить навык, ему нужно усовершенствовать старые синапсы или создать новые. Это требует энергии, строительных материалов, активности и других факторов. Каждый фактор имеет рецептор зависимости, который выступает в роли бухгалтера, учитывающего поступления: рецептор тестостерона, рецептор витамина D и др. отслеживают, как часто они активировались. Рецепторы зависимости сообщают свой статус APP, главному финансовому сотруднику. Мы выяснили, что APP является главным рецептором зависимости, реагирующим не на один единственный сигнал, а интегрирующий сигналы из разных источников. Он суммирует их и решает: хватит ли полученных средств на поддержание работы синапсов. Если да, значит, можно приступить к ремонту и расширению. APP посылает двух «агентов», знаменитый спасительный дуэт, наших старых добрых друзей: sAPPα и αCTF. В результате мозг бросает все силы на рост и поддержание синапсов. Но если главный финансовый сотрудник APP решает, что доход недостаточен, он дает задание разрушительному квартету: sAPPβ, бета-амилоиду, Jcasp и C31 провести синаптическое сокращение штатов в одном или нескольких участках мозга.

У молодых людей эти два процесса – синаптический рост и разрушение – пребывают в состоянии динамического равновесия. В период обучения происходит формирование и укрепление синапсов. Когда мы что-то забываем (марку машины, которая вчера стояла у подъезда дома), синапсы, воплощавшие – часто на короткий срок – данное воспоминание, распадаются, чтобы превратиться в синапсы, кодирующие более важную информацию. Активность «созидание-разрушение» пребывает в балансе, позволяя нашему мозгу хранить ценные данные и избавляться от мусора.

Однако с возрастом возникает нехватка компонентов, необходимых для роста и поддержания работы синапсов: гормонов, питательных веществ и др. Воспринимающие их рецепторы информируют APP о дефиците. За дело берется квартет, ведь мозг не в состоянии содержать такую гигантскую сеть синапсов, и начинается стратегическое, хорошо скоординированное сокращение штатов.

Это может выглядеть ужасно – что хорошего в потере нейронов и синапсов? но подобное сокращение не имеет сугубо патологическоий характер. Как заметил мой коллега доктор Алексей Куракин, «болезнь» Альцгеймера в большинстве случаев это даунсайзинг (уменьшение размера) обширной и очень важной синаптической сети. В каком-то смысле «массовое увольнение» полезно для мозга, ведь происходит следующее: мозг сохраняет только необходимые для жизни функции, чтобы не тратить энергию и ресурсы на формирование ненужной памяти. Между воспоминанием о том, как говорить (дышать или регулировать температуру тела) или о том, что было во вчерашней серии «Друзей», мозг выбирает первое. Таким образом, дорогие сердцу и часто повторяющиеся программы – рабочие навыки, хобби – попадают в категорию «свежей памяти».

В 55 ЛЕТ У НАЛЫ СТАЛИ ВОЗНИКАТЬ ПРОБЛЕМЫ НА РАБОТЕ. У нее диагностировали прогрессирующую деменцию. ПЭТ показала большое скопление амилоида в мозге, а генетический тест – наличие одной копии ApoE4 (от другого родителя она унаследовала копию ApoE3). Наличие амилоидных отложений и ApoE4 свидетельствовали о болезни Альцгеймера. МРТ показало уменьшение некоторых участков головного мозга, что происходит при наличии данного заболевания. По Монреальской шкале оценки когнитивных функций (MoCA) она получила 6 баллов из 30, а позднее результат составил 0. Нала потеряла память, утратила способность одеваться, принимать душ, причесываться и обслуживать себя, хотя сохранила способность виртуозно играть на пианино.

Именно это состояние мы называем болезнью Альцгеймера. Конечно, какое утешение людям, страдающим данным заболеванием, знать, что их мозг сделал отчаянный «выбор» между жизненно важными функциями и иными способностями – памятью, мышлением, пониманием и представлением – тем, что делает нас людьми. Но такова суть дела. Если ваш главный «финансовый сотрудник» APP получает от рецепторов зависимости информацию о дефиците гормонов, витаминов, питательных веществ и других молекул, необходимых для поддержания существующих синапсов и формирования новых (новых воспоминаний), он запускает программу синаптического даунсайзинга. Согласно корпоративной философии «принят последним – уволен первым» сначала стираются свежие воспоминания, затем – более ранние. Самые ранние воспоминания уходят последними. Вот почему люди с болезнью Альцгеймера помнят свое детство восьмидесятилетней давности лучше, чем то, что было час назад. Синапсы, контролирующие жизненно важные функции, например дыхание, обычно сохраняются. А в конце, как облегчение, наступает смерть.

Тот факт, что на APP влияет множество молекул, повышая риск развития болезни Альцгеймера, не просто послужил основой программы ReCODE. Он объясняет, почему один единственный препарат – одобренный и экспериментальный – не может остановить, тем более обратить вспять ухудшение когнитивных функций при данном заболевании. Фармацевтические компании напоминали кровельщиков, которых пригласили починить крышу, поврежденную градинами размером с бейсбольный мяч. Вот они заделали одну дыру. Возможно, залили ее смолой, чтобы не проникала дождевая вода. Но между тем остальные тридцать пять дыр никуда не делись, и дом продолжает заливать.

Я упомянул тридцать шесть дыр неслучайно. Сотрудникам моей лаборатории удалось выявить тридцать шесть факторов, от которых зависит, будет ли APP провоцировать болезнь Альцгеймера или нет. Они влияют на риск развития заболевания, что было подтверждено обширными исследованиями. Виновников деменции может быть и больше, но, как я уже говорил ранее, на сотни счет не идет.

Крыша с 36 дырами

Рис. 7. Крыша с тридцатью шестью дырами. Как минимум насчитывается тридцать шесть виновников развития патофизиологии болезни Альцгеймера, и, устранив одного, невозможно добиться успеха. Лабораторные исследования выявляют размер «дыр» у каждого конкретного пациента.

Важно отметить, что прионная петля напрямую связана с нашим пониманием и методами устранения этих тридцати шести факторов. Есть некий порог, которого нужно достичь, чтобы склонить чашу весов в сторону противо-дементного пути APP. То есть нет смысла заделывать сразу все тридцать шесть дыр. Когда часть крыши отремонтирована, а остальные повреждения незначительны, дом сильно не затопит. Если перейти от сравнений к болезни Альцгеймера, получается, что наличия нескольких провоцирующих факторов еще недостаточно, чтобы разрушить нейроны в количестве, необходимом для развития заболевания. К сожалению, у нас нет возможности узнать, со сколькими из тридцати шести факторов человек может жить и оставаться здоровым, кроме того, размер каждого дефекта отличается в зависимости от генетики и биохимии пациента. Поэтому лучше устранить максимальное количество факторов, пока не наступит ощутимое улучшение. Именно это мы наблюдаем при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Как доказал доктор Дин Орниш, при устранении достаточного числа патофизиологических параметров, например, снизив массу тела и концентрацию триглицеридов в крови, вы очищаете артерии от бляшек и восстанавливаете работу сердечно-сосудистой системы. Даже если вы не заделаете все сердечно-сосудистые «дырки» – возможно, у вас неидеальная диета или небольшой стресс, то при условии соблюдения остальных пунктов лечебной программы сократите риск образования вредных отложений.

Выявив тридцать шесть факторов, которые влияют на то, пойдет ли мозг по разрушающему синапсы пути, который заканчивается болезнью Альцгеймера, или, наоборот, пойдет по сохраняющему синапсы пути, восстанавливая когнитивные функции и поддерживая здоровье мозга, мы имеем смелость утверждать: нет и не может быть универсальной таблетки, способной поддерживать правильную работу мозга и тем более поставить его на путь выздоровления при появлении первых признаков заболевания. Почему? Потому что такое лекарство должно:

• Снизить APPβ-расщепление

• Снизить γ-расщепление

• Увеличить α-расщепление

• Снизить расщепление каспазы-6

• Снизить расщепление каспазы-3

• Предотвратить олигомеризацию бета-амилоида

• Повысить уровень неприлизина

• Повысить уровень инсулин-деградирующих ферментов

• Повысить утилизацию бета-амилоида с помощью микроглии

• Повысить уровень аутофагии

• Повысить уровень BDNF (нейротрофический фактор мозга)

• Повысить уровень нетрина-1

• Повысить уровень ADNP (нейропротекторный белок)

• Повысить уровень VIP (вазоактивный интестинальный пептид)

• Снизить гомоцистеин

• Повысить активность PP2A (фосфатаза-2)

• Снизить уровень фосфо-тау

• Повысить фагоцитарный индекс

• Повысить чувствительность к инсулину

• Повысить чувствительность к лептину

• Улучшить аксоплазматичесий транспорт

• Улучшить работу митохондрий и биогенез

• Снизить окислительный стресс и оптимизировать выработку АФК (активные формы кислорода)

• Улучшить холинергическую нейропередачу

• Увеличить синаптобластическую сигнализацию

• Сократить синаптокластическую сигнализацию

• Восстановить долговременную потенциацию

• Оптимизировать уровень эстрадиола

• Оптимизировать уровень прогестерона

• Оптимизировать соотношение E2:P (эстрадиол – прогестерон)

• Оптимизировать уровень свободного гормона T3

• Оптимизировать уровень свободного гормона T4

• Оптимизировать уровень ТТГ (тиреотропный гормон)

• Оптимизировать уровень прегненолона

• Оптимизировать уровень тестостерона

• Оптимизировать уровень кортизола

• Оптимизировать уровень DHEA (дегидроэпиандростерон)

• Оптимизировать секрецию и сигнализацию инсулина

• Активировать PPAR-γ (гамма-рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами)

• Уменьшить воспаление

• Увеличить уровень резолвинов

• Усилить детоксификацию

• Улучшить васкуляризацию

• Увеличить уровень cAMP (циклический аденозинмонофосфат)

• Повысить уровень глутатиона

• Стать источником синаптических компонентов

• Оптимизировать уровень всех металлов

• Повысить концентрацию ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)

• Повысить сигнализацию витамин D-рецепторов

• Повысить уровень SirT1 (сиртуин-1)

• Снизить уровень NF-κB (ядерный фактор «каппа-би»)

• Увеличить длину теломер

• Сократить появление глиальных рубцов

• Способствовать восстановлению тканей головного мозга с помощью стволовых клеток

И это еще не все. Как вы видите, довольно внушительный список для одного препарата. Сочетание лекарственных средств (экспериментальных или одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) с комплексной терапией вполне обосновано с механистической точки зрения. В таком случае многие препараты, продемонстрировавшие свою неэффективность в ходе клинических испытаний, могут оказаться вполне уместными. Обычно лекарства устраняют одну или несколько проблем, поэтому, если не контролировать десятки других провоцирующих болезнь Альцгеймера процессов, монотерапия не сработает. Это подтверждает и наличие множества факторов, влияющих на баланс пластичности. Именно поэтому испытание потенциального лекарства вкупе с терапевтической программой, как, например, ReCODE, повышает вероятность положительного результата.