Текст книги "Старение и антиэйджинг: медико-биологические подходы к увеличению продолжительности жизни и активному долголетию"

Таким образом, оценив роль почти всех систем организма в возникновении процесса старения, мы не находим в них первопричины возникновения всего комплекса типичных повреждений, свойственных пожилым и старым организмам человека и млекопитающих. Мы не получили ответа на самый главный вопрос: что запускает и поддерживает процесс старения и почему он возникает в принципе? Все выявленные нами феномены вторичны, и, несмотря на их системную представленность в организме, не они запускают процесс старческого повреждения систем, органов и тканей организма живых существ.

Итак, чего действительно так недостает во всех существующих научных теориях старения человека и млекопитающих, так это понимания того, что же могло бы запустить, объединить, постоянно поддерживать и неуклонно усугублять все эти столь многообразные динамические молекулярно-биохимические (генетические, протеомные, транскриптомные, секретомные, метаболомные и т.д.), биофизические (резонансно-волновые, атомарные, физиологические, нейрофизиологические, программно-кибернетические и т.д.), энергетические процессы инволюции в одном отдельно взятом организме человека или млекопитающего. Возможно, что только информационный подход, основанный на взаимодействии, взаимовлиянии и взаимозависимости этих информационных компонентов различных систем организма позволит объединить их все и увязать их взаимоотношения между собой. Информация – вот главный системообразующий фактор, который позволяет описать все взаимодействия компонентов различных систем, органов и тканей организма между собой в единое целое и определить его судьбу. Именно этим первичным системообразующим началом должен запускаться и поддерживаться столь длительное время весь генез патологического процесса старения. Именно его последствия должны являться причиной закономерной преждевременной смерти млекопитающего и (или) человека при фатальных болезнях цивилизации или, наоборот, определять долгую жизнь человека на Земле. При этом мы не пытаемся свести все имеющиеся факты к информационной теории старения, а говорим об информации как о фундаментальном инструменте познания природы и человека и базовом двигателе процесса старения. Все, о чем мы говорили выше, это грани и нюансы системного подхода в биологии и медицине, но они не позволяют сформулировать правильный ответ на поставленный нами вопрос.

Следует отметить, что бурное развитие информационных технологий в современной науке и технике выявило тенденцию отказа от системного подхода в точных науках (математике, физике, химии и т.д.) в указанном выше смысле и перехода к использованию информационного подхода как новой методологии научных исследований. Это обусловлено тем, что информационный подход показал явное преимущество по сравнению с системным, вероятностным, линейно детерминированным, синтетическим, материалистическим и другими подходами. Принцип информационного подхода заключается в том, что сначала производятся анализ и синтез не свойств вещей, предметов или их элементов, а отношений внутри них и их отношений с внешним миром. После классификации внутренних отношений свойств и их внешних отношений по признакам последних, анализируются и синтезируются свойства на базе (относительной) информации. Информационный подход не исключает системных закономерностей предмета исследований, они являются как бы автоматическим фоном, на котором развертываются внутренние и внешние сугубо информационные процессы. Но что такое информация и какой научный смысл мы вкладываем в это понятие? Информация – это фундаментальные отношения (полей, спинов, их следов и т.д.), проявляющиеся колебаниями (относящихся) частиц, частотами, электронами, фотонами, резонансами, осцилляциями, мгновенными излучениями. Информация проявляется электромагнитными, гравитационными и торсионными (спиновыми) полями, которые создают отношения, соотношения, взаимосвязи, взаимозависимости и взаимодействия между безмассовыми и массовыми виртуальными и гипотетическими частицами, которые определяются по определенному порядку – информационному коду, обеспечивающему этим частицам долговременную жизнь или мгновенный распад. В результате взаимодействия информационов создается информационно-сотовое пространство – волновое, резонансное, осциллирующее, колеблющееся относительно своего положения равновесия состояния электронов.

Трансфер информации невозможен без конкретного материального носителя, и на каждом информационном уровне он свой! Более подробно механизмы передачи информации в органах и тканях организма человека мы разбирали ранее на модели информационной структуры головного и спинного мозга (Брюховецкий А. С., 2014; Bryukhovetskiy A.S., 2016). Поэтому читателям, интересующимся этим процессом, рекомендуем обратиться к нашим ранним работам.

Информация является основным «пассажиром» для всех информационных носителей как на уровне организма, так и на уровне отдельно взятой клетки. На клеточном уровне существуют первичные носители информации. Так, на клеточном уровне индуктома (резонансно-волнового уровня, уровня элементарных частиц и атомарного уровня) ее носителями являются электромагнитные поля и электромагнитные волны, на уровне генома клетки ее носителем является ДНК, на уровне клеточного транскриптома носителем информации становятся различные типы РНК. На протеомном уровне клетки носителем информации выступают различные белки. При переходе на уровень метаболома клетки информационными носителями внутри клетки становятся различные жиры и углеводы, ферменты и энзимы. А на уровне секретома клетки носителями информации являются гормоны, медиаторы, факторы роста, нейротрофины и другие биохимические соединения, секретируемые клеткой (Там же). На межклеточном уровне появляются вторичные информационные носители (мессенджеры), которые структурно становятся более сложными, компактными и более информационно емкими. В качестве мессенждеров на межклеточном уровне выступают микровезикулярные транспортные системы по типу экзосом, эндосом, микровезикулярных пузырьков и т.д., которые осуществляют межклеточные взаимодействия между клетками определенной ткани и ее межклеточным матриксом, а также между клеточными системами других тканей и органов организма. Именно эти носители информации путем горизонтального (между соседними клетками ткани) и вертикального (между отдаленными клеточными системами разных органов) переноса первичных информационных носителей осуществляют основные межклеточные регуляторные взаимодействия и взаимоотношения. Этим путем осуществляется целенаправленная доставка всех жизнеобеспечивающих биологических веществ и сигналов между клетками внутри тканей и между органами для обеспечения их текущего выживания. Так, например, эритроцит переносит кислород до каждой клетки независимо от удаленности клеток и тканей организма от сердца, головы и всего туловища. Биологической информационной шиной для этого типа межклеточного взаимодействия являются в первую очередь кровь и другие биологические жидкости организма человека (лимфа, ликвор и т.д.). Микровезикулярная транспортная система межклеточного взаимодействия интегрирует в себе различные информационные носители (белки, углеводы, микроРНК, ДНК и т.д.), формируя из них информационные мессенджеры, или систему мгновенных межклеточных сообщений. Эти мессенджеры (экзосомы, эндосомы, микровезикулярные пузырьки и т.д.) обеспечивают межклеточный трансфер всех информационных носителей первого уровня, или так называемых первичных носителей информации. Информационным носителем третьего уровня являются собственно сами клеточные системы крови. Каждая клетка крови способна перенести определенную информацию и доставить ее адресату. Каждая клетка крови является информационной «дискетой», способной перенести данные на очень большие расстояния и высокоточно доставить нужному адресату в организме. Информационно-сотовое пространство, формируемое циркулирующими клетками крови, задает информационные параметры индуктомам (резонансно-волновым уровням, уровням элементарных частиц и атомарному уровню) всех стационарных высокодифференцированных клеток различных тканей и органов, прикрепленных к межклеточному матриксу ткани или строме органа или железы внутренней секреции. Эти клетки способны выполнять системные функции коммутации информации, защиты и обороны как отдельной ткани, так и всего организма в целом. Но главное их достоинство в том, что они создают физиологическую индуктивность всех тканей и органов организма человека. Именно индуктивность клеток крови заставляет работать все информационные уровни стационарных клеток, и именно поэтому наличие блока информации в этих клетках-мишенях при микротромбозе сосудов заканчивается смертью ткани органа. Мы намеренно не останавливаемся на обсуждении всех клеточных функций крови, чтобы не потерять нити наших рассуждений.

Как было отмечено ранее, в этой связи целесообразно рассматривать каждую клетку как самостоятельную информационную «дискету», способную перенести на себе любые первичные и вторичные данные. В клеточной иерархии есть клеточные системы, способные выполнять еще и системные функции управления и регуляции индуктивности ткани. При этом в одном случае они могут передавать информацию, которая запрограммирована генетически в их геноме, а в другом случае – выполнять надзорные функции защиты органа или всего организма человека, адаптируясь к изменяющимся внешним условиям. Например, натуральные киллеры (НК-клетки) и НКТ-клетки крови генетически приспособлены уничтожать чужеродные клетки, бактерии, вирусы, опухолевые клетки и т.д., т.е. клетки и живые организмы, имеющие чужеродные антигены. В других случаях клетка может формировать нужную для выживания организма информацию для других клеток, как это, например, делают дендритные клетки, поглощая патологические антигены и презентируя их на своей поверхности для обучения собственных цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). В-третьих, клетка способна на основе информации, полученной от дендритных клеток, формировать новую информацию о персонализированных антигенах, имеющихся на патологических и чужеродных клетках, угрожающих здоровью организма, и моделировать ЦТЛ, способные убивать клетки с чужеродным антигеном. Эти функции выполняют свободно циркулирующие клеточные системы крови, не привязанные к определенной клеточной нише или межклеточному матриксу ткани или органа человека. Они постоянно находятся в циркулирующем объеме центральной и периферической крови и выполняют все тканевые функции крови в организме человека.

С позиций современной геронтологии и гериатрии роль и место кроветворной системы в процессе развития старения практически никогда не рассматривались исследователями как центральное, определяющее и системообразующее начало. Этой важной системе жизнеобеспечения организма преимущественно отводится второстепенная роль в процессах гомеостаза и репродукции клеток крови. Она сводится преимущественно к роли кроветворной системы организма, «заточенной» исключительно под непосредственное воспроизводство (репродукцию) клеток крови, и не более того! Но наш многолетний (более 30 лет) опыт изучения системы кроветворения у человека и млекопитающих и применения ГСК для лечения нервных и онкологических болезней в эксперименте и клинике заставил нас обратить внимание на центральную роль кроветворных стволовых клеток в регенерации органов и тканей, регуляции и управлении процессами саногенеза в органах и тканях, в поддержании гомеостаза организма, формировании врожденного и приобретенного иммунитета, организации систем иммунопоэза и гемопоэза, модерировании системы надзора и контроля за всеми процессами в организме.

Глава 6. Гемопоэтические стволовые клетки как молекулярно-биологическая системообразующая основа процесса старения

Одними из центральных научных представлений об информационном «системообразующем начале» процесса старения организма человека и животных могут стать наши взгляды на роль и место в формировании процессов старения ГСК млекопитающих и других СК костного мозга (Брюховецкий А. С., 2016). Ранее нами (Брюховецкий А. С., Брюховецкий И. С., 2020) было высказано достаточно парадоксальное мнение о том, что главными системообразующими и запускающими процессы старения и патогенез большинства фатальных болезней цивилизации являются постгеномные (эпигенетические, транскриптомные, протеомные, метаболомные и секретомные) изменения молекулярно-биологической структуры стволовых и прогениторных клеток системы кроветворения или системы гемопоэза (от лат. haemopoiesi – «кроветворный»).

ГСК – самые долгоживущие и практически «бессмертные» клетки в организме человека и животных. Именно в них в процессе жизни накапливается самое большое количество дополнительных соматических мутаций, что к 70 годам составляет более 1 млн ДСМ. Система кроветворения определяет необходимое и достаточное количество клеток крови и, главное, их функциональные и качественные молекулярно-биологические характеристики, обеспечивающие их потенциальные возможности для санации, управления саногенезом и регуляции иммунитета. Именно геномные и постгеномные характеристики ГСК крови определяют емкость, адекватность и достаточность информационно-коммутационного обеспечения между органами и тканями всего организма на всем протяжении жизни человека. В Википедии отмечено, что СК активно делятся и они имеют бо́льшую вероятность пострадать от накопления мутаций и утраты теломер, чем, например, высокодифференцированные клетки. Важным вопросом старения на уровне клеток и ткани является клеточный ответ на повреждения. Из-за стохастической природы повреждений отдельные дифференцированные клетки стареют, например в связи с достижением предела Хейфлика, быстрее остальных клеток. Такие клетки потенциально могут угрожать здоровью всей специализированной ткани. В наибольшей мере такая угроза проявляется именно среди стволовых клеток костного мозга и эпителия кишечника в связи с большим потенциалом таких тканей в создании мутантных и, возможно, раковых клеток. Известно, что именно СК этих тканей быстро отвечают на повреждения инициацией программы апоптоза. Например, даже низкие дозы радиации (0,1 Гр) вызывают апоптоз в клетках эпителия кишечника, а даже слабый химический стресс вызывает апоптоз стволовых клеток старых мышей. Как правило, в таких тканях массовый апоптоз является признаком возрастания числа повреждений клеток. С другой стороны, в других тканях ответом на возрастание уровня повреждений может быть арест клеток на определенной стадии клеточного цикла для прекращения деления (Kirkwood, 2005). Баланс между апоптозом и арестом поврежденных клеток наиболее важен как компромисс между старением и раком (Тyner et al., 2002). То есть или организм должен убить поврежденные клетки, или дать им возможность существовать, увеличивая риск возникновения рака. Однако, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления белковых повреждений. Скорость этого накопления устанавливается прежде всего генетически детерминированными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые, в свою очередь, определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей.

Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений. Для борьбы с риском, который представляют собой поврежденные клетки, организм создал систему механизмов, которые часто включают второй ряд компромиссов. Эпигенетические изменения в СК за время жизни накапливаются. Механизм накопления эпигенетических изменений клетки уже известен:

1) со временем в клетке медленно теряются маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме;

2) происходит утрата маркеров репрессии, которая рано или поздно приводит к дерепрессии дремлющих транспозонов и, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК;

3) отмечается активация клеточных систем репарации ДНК, которые участвуют в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах;

4) рекомбиназы транспозонов непосредственно инициируют рекомбинации ДНК;

5) в результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются;

6) теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК и ускоряют утрату теломерной ДНК в десятки раз;

7) последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление.

Данный механизм является альтернативным гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей (Галицкий, 2009).

Именно эти постгеномные эпигенетические изменения являются первым этапом старения соматической клетки. Но клетки крови живут очень недолго. Клетки сохраняют жизнеспособность в течение ограниченного периода (напр., эритроциты живут 100—120 дней, лейкоциты – 80—120 дней), поэтому они нуждаются в постоянной замене. Этот процесс постоянной замены обеспечивают кроветворные (гемопоэтические) стволовые клетки, находящиеся в красном костном мозге, после 25 лет. Все клетки периферической крови являются потомками кроветворных стволовых клеток или ГСК; из самых крупных ГСК образуются эритроциты. Во время этого процесса происходит несколько преобразований, и одна клетка остается СК или ГСК, а другая клетка становится гемопоэтической клеткой-предшественником (ГКП); эти клетки лишаются ядра, в них накапливается пигмент крови – гемоглобин. Другие клетки становятся дифференцированными и превращаются в различные типы лейкоцитов. Мезенхимальные стромальные клетки костного мозга являются строительным и реконструктивным материалом для реставрации повреждений солидных органов и эндокринных тканей. Очень важен тот факт, что ГСК способны превращаться в любые форменные элементы крови и клеточные элементы ткани, а другие – только в строго определенный вид форменных элементов крови. Тромбоциты, обусловливающие способность крови к свертыванию, возникают при разделении цитоплазмы стволовых клеток. Основными компонентами кроветворной системы после завершения роста и полового созревания являются костный мозг, лимфатические узлы и селезенка. В костном мозге происходит образование эритроцитов, разных форм лейкоцитов и тромбоцитов. Лимфатические узлы участвуют в процессах кроветворения, вырабатывая лимфоциты, плазматические клетки. Селезенка состоит из так называемой красной и белой пульпы. Красная пульпа заполнена форменными элементами крови, в основном эритроцитами; белая пульпа образована лимфоидной тканью, в которой вырабатываются лимфоциты. Помимо кроветворной функции, селезенка осуществляет захват из тока крови поврежденных эритроцитов, микроорганизмов и других чуждых организму элементов, попавших в кровь; в ней вырабатываются антитела. В теле взрослого человека кроветворение происходит в костном мозге коротких и плоских костей. Костная система кроветворения называется миелоидной системой (название произошло от греч. myelos – «костный мозг»). Красный костный мозг – основной орган кроветворения взрослого. В костном мозге, где имеются стволовые кроветворные клетки, происходит образование из них эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов). Некоторые виды лейкоцитов вырабатываются в печени, селезенке и лимфатических узлах. Клетки крови, или, точнее, форменные элементы крови, образуются в красном костном мозге, откуда они попадают в большой круг кровообращения.

Таким образом, именно в системе кроветворения человека с возрастом происходит драматическое накопление дополнительных соматических мутаций и формируются патологические информационные постгеномные (эпигенетические, протеомные, транскриптомные, метаболомные, секретомные и т.д.) изменения молекулярно-биологической структуры собственной гемопоэтической (кроветворной) стволовой клетки организма и постгеномные нарушения в других тканеспецифических СК органов и тканей. Подобное утверждение было сделано после анализа научной литературы по данному вопросу и более 20 лет изучения геномики, транскриптомики, протеомики, секретомики и метаболомики тканеспецифичных СК и в первую очередь ГСК, изучения их межклеточных взаимодействий и взаимоотношений с патологическими клетками в организме и роли других СК в процессах патогенеза заболевания (Брюховецкий, Хотимченко, 2018). Но за последние годы понимание накопления эпигенетических нарушений в ГСК никак не объясняло механизма накопления патологических белков. Было очевидно, что неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и внутреннего гомеостаза как-то должно было оставлять свой след в ГСК, и только в этом году на модели инфекций этот механизм стал понятен.

Еще 10 лет назад научной догмой иммунологии и гематологии было то, что ГСК – это неспециализированные клетки, слепые к внешним сигналам, таким как инфекции, излучения, интоксикации и т. д. Ведущие российские иммунологи (Черных и др., 2012; Селедцов и др., 2018) и специалисты в области иммунологии гемопоэза (Тупицын и др., 2002—2020, Гривцова и др., 2016) полностью разделяли эту точку зрения зарубежных специалистов (Rossi, 2017). Считалось, что только специализированные дочерние клетки ГСК могли чувствовать эти сигналы и активировать иммунную реакцию. Но работа немецкой лаборатории Дюссельдорфского университета под руководством проф. Michael Sieweke (de Laval, 2020) за последние годы доказала, что эта догма ошибочна, и показала, что ГСК действительно может чувствовать внешние факторы, чтобы специфически и прецизионно производить подтипы иммунных клеток «по требованию» для борьбы с инфекцией и другими патологическими антигенами. Помимо их роли в формировании экстренной иммунной реакции, оставался вопрос о функции ГСК в ответ на повторяющиеся инфекционные эпизоды и об иммунной памяти. Известно, что иммунная система обладает памятью, которая позволяет ей лучше реагировать на возвращающиеся возбудители инфекции и патологические антигены. Научное исследование команды Michael Sieweke et al. (2020) в настоящее время устанавливает центральную роль гемопоэтических стволовых клеток крови в этой долговременной иммунной памяти.

Научный сотрудник компании Inserm Sandrine Sarrazin и соавтор публикации из команды проф. Michael Sieweke утверждает: они обнаружили, что ГСК могли бы способствовать более быстрому и эффективному иммунному ответу, если бы они ранее подвергались воздействию LPS (липополисахарида) – бактериальной молекулы, имитирующей инфекцию. Проф. Michael Sieweke, объяснил, как они обнаружили, что память хранилась в гемопоэтических стволовых клетках: «Первое воздействие LPS приводит к тому, что следы откладываются на ДНК стволовых клеток, прямо вокруг генов, которые важны для иммунного ответа. Подобно закладкам, метки на ДНК гарантируют, что эти гены будут легко найдены, доступны и активированы для быстрого ответа в случае повторного заражения подобным агентом». Далее авторы исследовали, как память об антигене была записана на ДНК, и нашли белок C/EBPb. Это известный энхансерный белок, связывающийся с CCAAT-последовательностью, с которой связываются транскрипционные факторы для активации гена старения SMP30, или регукальцина (Regucalcin, RGN), также известного как маркер старения protein-30 (senescence marker protein-30). Вместе эти выводы должны подвести нас к улучшению настройки иммунной системы или улучшению стратегий вакцинации с одной стороны и к фундаментальному пониманию механизмов накопления эпигенетических изменений вокруг активных генов ГСК, участвующих в старении, с другой стороны.

Способность иммунной системы отслеживать предыдущие инфекции и более эффективно реагировать на них при повторном появлении является основополагающим принципом работы вакцин, но этот феномен накопления эпигенетических изменений рядом с геномом клетки приводит к ее старению, быстрому изнашиванию и даже смерти. Теперь, когда стало понятно, как стволовые клетки крови маркируют цепи иммунного ответа, ученые должны быть в состоянии оптимизировать стратегии иммунизации, чтобы расширить защиту для инфекционных и противоопухолевых агентов, а также отработать возможность очистки генома ГСК от эпигенетических антигенных шлаков, накапливающихся вокруг генома, и научиться их удалять. В более общем плане это также может привести к появлению новых способов усиления иммунного ответа в случае его недостаточной эффективности или отключения в случае чрезмерной реакции (de Laval, 2020). То есть накопление белка C/EBPb в эпигеноме ГСК – это важнейший элемент иммунной памяти, а не накопление эпигенетического «мусора» в них.

Особенно иллюстративно это научное положение о накоплении эпигенетического «мусора» вокруг активных генов, приводящем к нарушению функционирования клетки, на модели рака и других злокачественных заболеваний. Сегодня общепризнанное определение рака звучит так: рак – это генетическое заболевание ядра стволовой клетки (Канцерогенез, 2014). Приблизительно так же рассматриваются и другие фатальные заболевания цивилизации, где ведущими являются несостоятельность и недостаточность функций тканеспецифических стволовых клеток. Наряду с этим убедительных данных об исключительной роли повреждения (мутации) определенных генов при раке и целом ряде злокачественных новообразований нет. Есть достаточно большой набор поврежденных генов, который в каждом случае разный. При этом наличие эпигенетических, протеомных и транскриптомных изменений в ОК описано всеми исследователями, и они имеют закономерный характер. Именно накопление патологических белков в клетках при старении и практически при всех болезнях цивилизации является общим признаком и формирует повреждение генов. То есть в клетке с возрастом происходит первичное накопление постгеномных изменений, которые в ряде случаев формируют различные геномные повреждения – дополнительные соматические мутации. Это положение кардинально меняет стратегию лечения старости как болезни и целого ряда фатальных заболеваний цивилизации, имеющих аналогичный патогенез развития.

Но накопление различных патоспецифических белков в различных типах высокодифференцированных клеток организма – это явление достаточно типичное для возрастзависимых болезней, но его недостаточно для возникновения физиологической старости. Любой стресс и другие неблагоприятные этиопатогенетические факторы внутренней и внешней среды способны запустить цепь патобиологических процессов в пострадавшей клетке и обеспечить в ней накопление эпигенетических изменений ДНК, появление патологических РНК и патологических белков. Другой аспект, который делает постгеномный подход к старению клеток привлекательным, – это понимание фундаментальной биологической разницы между разными типами клеток и тканей организма. Например, клетки, которые активно делятся, с большей вероятностью пострадают от накопления мутаций и утраты теломер, чем дифференцированные клетки. В то же время необходимо уточнить, что данный тезис не относится к быстро и многократно делящимся трансформированным и опухолевым клеткам, которые не утрачивают теломер и не накапливают мутаций. Дифференцированные клетки с большей вероятностью пострадают от повреждения белками, чем клетки, которые быстро делятся и «разбавляют» поврежденные белки вновь синтезированными. Даже если клетка теряет способность к пролиферации за счет процессов старения, баланс механизмов повреждения в ней сдвигается.

Это достаточно обычный тип реагирования клетки на любое отрицательное воздействие, и механизм формирования этих протеинов хорошо известен и описан. Эволюционным механизмом решения этой проблемы для любой соматической и половой клетки является митоз. В результате митоза при делении клетки все патологические белки изолируются в одной части клетки, и при отшнуровывании и разделении клетки на две дочерние клеточные системы они локализуются в одной из них. Клетка, получившая в процессе деления столь большое количество патологических белков, становится нежизнеспособной и по механизму апоптоза погибнет и будет утилизирована иммунокомпетентными клетками организма, а здоровая клетка, освободившаяся от патологических белков, сможет продолжить свое нормальное существование. Поэтому простой феномен накопления эпигенетических изменений в ДНК и патологических белков в цитоплазме стареющей гемопоэтической стволовой клетки и может стать постгеномным стимулом старения всего организма и быть тем системообразующим фактором, который запускает весь каскад системного старения. Идея, что именно молекулярно-биологические постгеномные структурные изменения ГСК запускают весь процесс старения организма и приводят к его смерти, становится реальной при более фундаментальном рассмотрении роли и места ГСК во всей иерархии клеток и тканей организма человека.

Другими словами, наш Создатель (Бог, Природа или Эволюция) смоделировал наш организм настолько совершенным и оптимальным, что все его системы жизнеобеспечения, ткани и органы были способны самообновляться, реставрировать повреждения ткани, управлять саногенезом, саморегенерацией и саморегуляцией. В благоприятных условиях внешней среды, называемой в Библии словом «Рай», человек спокойно мог бы жить тысячу лет, т.к. большинство его клеток способны к замене и самообновлению, а долгоживущие клеточные системы имеют срок жизни около тысячи лет. Но это возможно только в модельной ситуации, а в условиях жизни на Земле все долгоживущие клетки (нервные клетки, клетки кости, ГСК, МССК и др.) подвергаются агрессивному воздействию факторов окружающей микросреды (неблагоприятные климатические условия, бактерии, вирусы, хищники и т.д.) и становятся самой главной мишенью этой совершенной системы, созданной Создателем. В ряду всех долгоживущих клеток именно кроветворные СК подвержены накоплению большего количества мутаций, значительно больше, чем нервные, мышечные и костные клетки. Именно ГСК и есть основная мишень для воздействия всех неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды. Расположенные в нишах костного мозга, находящихся в длинных трубчатых костях, грудине и костях таза, они на первый взгляд являются самыми защищенными элементами в организме человека. Они защищены каркасом плотной костной ткани и, казалось бы, подвергаются механическому повреждению в меньшей мере. Но это не спасает их от повреждающих механических, инфекционных, токсических и вирусных воздействий факторов окружающей среды. И, казалось бы, бессмертные клеточные системы к концу жизни человека значительно уменьшаются в количестве и погибают. К 70 годам их количество в костном мозге сокращается в 10—15 раз, а иногда и более.