Текст книги "Метаболический синдром у женщин"

В генезе сосудистой патологии как составляющего компонента МС прослеживаются несомненные генетические детерминанты.

В настоящее время доказана генетическая предрасположенность (полиморфизм соответствующих генов и др.) к развитию гипертонической болезни, атеросклероза, ИР, диабета 2-го типа, МС в целом. В то же время генетические риски МС можно снизить, возможно, даже почти исключить соответствующим стилем жизни и питания.

У женщин генетическая детерминанта МС или высоких рисков его развития прослеживается в нескольких состояниях: СПКЯ, ГД, состояние менопаузы (пери– и постменопауза).

Синдром поликистозных яичников

СПКЯ является самой частой причиной МС у женщин репродуктивного возраста. Очевидна аналогия МС у пациенток с СПКЯ и мужчин с дисфункцией гонад. Согласно критериям NCEP/ATPIII (табл. 2), МС сопутствует пациенткам с СПКЯ в 37,9 %, а согласно критериям МФД (табл. 3) – в 47,5 %.

Более чем в 90 % случаев МС развивается у женщин моложе 30 лет.

Согласно представленным выше критериям, у подростков с СПКЯ частота МС соответственно составляет 28,0 и 31,9 % [75].

У женщин с СПКЯ в позднем репродуктивном возрасте частота МС встречается в 4,4 раза чаще, чем у женщин, не имеющих этой патологии [32].

Несмотря на то, что использование разных критериев оценки МС несколько изменяет его частоту при СПКЯ, в целом тенденция очевидна: имеется большая связь между этими состояниями.

Связь нарушений метаболизма углеводов и гиперандрогении впервые была описана в 1921 году во французской литературе и названа «диабетом бородатых женщин». В то же время на СПКЯ не только как на репродуктивную проблему, но и проблему нарушенного метаболизма обратили внимание лишь в начале 1980-х годов, когда была установлена зависимость СПКЯ и гиперинсулинемии.

Последующие исследования показали, что у больных диабетом 2-го типа в возрасте 18–45 лет СПКЯ встречается в 1,5–2 раза чаще, чем у женщин, не имеющих этой патологии [74], причем ранние проявления нарушения секреции инсулина и ИР встречаются только у тех женщин с СПКЯ, у которых в семейном анамнезе отмечен диабет 2-го типа [13]. Суммируя данные литературы, можно сказать, что у 30–50 % женщин с СПКЯ развивается МС и также часто – диабет 2-го типа.

Очевидно, что ИР является общим фактором патогенеза как для СПКЯ, так и для МС. Отмечено, что ИР характерна не только для пациенток с СПКЯ, имеющих избыточный вес, но и для женщин с нормальной массой тела. В то же время СПКЯ и ожирение оказывают синергичное неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы. Поэтому степень ИР у пациенток с СПКЯ зависит от тяжести ожирения.

Полагают, что гиперинсулинемия является одной из ведущих причин андрогенизации при СПКЯ. Инсулин влияет непосредственно на тека-ткань и клетки стромы яичников, стимулируя продукцию тестостерона. Совместно с инсулиноподобным фактором роста-1 (ИПФР-1) он стимулирует пролиферацию стероидогенных клеток тека-ткани и защищает их от апоптоза. Кроме того, на фоне ИР стероидогенные клетки становятся более чувствительными к АКТГ (кора надпочечников) и лютеинизирующему гормону (ЛГ) (яичники). В результате усиливается биосинтез андрогенов в коре надпочечников и в тека-ткани.

Андрогены блокируют фолликулогенез на стадии антральных фолликулов (5–8 мм), что нарушает созревание доминантного фолликула и приводит к ановуляции. В случаях выраженной ИР находят морфологические признаки гипертекоза, но чаще – островки лютеинизированных тека-клеток яичниковой стромы. Это заставляет считать, что гиперинсулинемия, свойственная СПКЯ, нарушает как морфологию, так и функцию яичников [93].

С другой стороны, полагают, что избыток андрогенов оказывает опосредованный ИР отрицательный эффект на функцию (3-клеток у женщин с СПКЯ.

Также не исключается прямое или опосредованное влияние инсулина на секрецию гонадотропинов: ЛГ и фолликулостимулирующего гормона. О таком влиянии свидетельствует состояние фолликулярного аппарата у пациенток с СПКЯ, характеризующееся хаотичностью роста фолликулов, отсутствием созревания доминантного фолликула и другими нарушениями. Хроническая ановуляция, характерная для СПКЯ, тесно связана с ИР [27]. Поэтому о вероятности ИР всегда следует помнить при обследовании пациенток с андрогенизацией и отсутствием созревания доминантного фолликула. Не случайно в качестве эффективного средства индукции овуляции при СПКЯ в течение последних 10 лет применяют препараты, используемые диабетологами для лечения ИР (троглитазон, но преимущественно метформин).

Как известно, пул свободного тестостерона зависит от концентрации секс-гормон связывающего глобулина (СГСГ), биосинтез которого осуществляется в печени. Инсулин блокирует биосинтез СГСГ, тем самым влияя на увеличение пула свободного (биологически активного) тестостерона. Гиперандрогения проявляется избыточным ростом волос с нехарактерной для женщин локализацией, акне и андроидным вариантом ожирения.

Выше отмечено, что такой вариант ожирения усиливает состояние ИР. Именно у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперандрогенией нередко диагностируют нигроидный акантоз как наиболее выраженное клиническое проявление ИР. Он характеризуется утолщением эпидермиса, пигментацией и сосочковой дистрофией кожи. Отмечают симметрично расположенные ворсинчатые и бородавчатые разрастания темного цвета в подмышечных впадинах, в области промежности, наружных половых органов, шеи (задняя поверхность), в пахово-бедренных складках.

Проявления МС в случаях СПКЯ не ограничиваются ИР и ожирением, но также связаны с развитием дислипидемии и поражением сердечно-сосудистой системы.

К нарушениям обмена липидов у пациенток с СПКЯ предрасполагают гиперандрогения, абдоминальный вариант ожирения и ИР. Поэтому дислипидемия очень характерна для СПКЯ. Она характеризуется повышением концентрации триглицеридов (маркер ИР), повышением концентрации атерогенных фракций холестерола (ЛПОНП, ЛП(а), ЛПНП), снижением концентрации холестерола-ЛПВП. Как правило, дислипидемия плохо поддается коррекции. Поэтому не случайно в рейтинге оценочных факторов МС главное место у пациенток с СПКЯ принадлежит не уровню гликемии (отклонения показателя отмечены у 46,7 и 36,2 % соответственно выше указанным критериям МС), а дислипидемии. Повышение концентрации триглицеридов, снижение концентрации ЛПВП, согласно представленным критериям, отмечено соответственно у 98,7 и 98,9 % пациенток [91].

Отрицательное влияние дислипидемии, хронические нарушения гемостаза, проявляющиеся в усилении коагуляционного потенциала, снижении антикоагулянтной защиты и фибринолиза, включая повышение концентрации ПАИ-1, создают условия для развития сосудистой патологии (тромбоз, тромбоэмболия) и поражения коронарных артерий, условия для развития гипертонической болезни.

Как известно, основная часть сосудистого объема представлена периферическим руслом (микрокровоток). Текучесть крови по мелким сосудам и, следовательно, сопротивление кровотоку в тканях тесно связано с реологическими свойствами крови (вязкость плазмы). Повышение вязкости плазмы, с одной стороны, ухудшает условия кровообращения, а с другой – нарушает кровоснабжение и тем самым способствует повреждению тканей. Поэтому вязкость плазмы является еще одним прогностическим показателем нежелательных сосудистых событий.

Недавно выполненные исследования вязкости крови у пациенток с СПКЯ показали ее значительное повышение, зависящее от степени ИР и веса тела, который, в конечном итоге, также является показателем ИР. Отмечено повышение вязкости крови даже у очень молодых пациенток с небольшим увеличением веса тела. Авторы полагают, что повышение вязкости крови, наряду с дислипидемией, ИР, повышает риски сердечно-сосудистых событий. Полученные данные, по мнению авторов, заставляют с осторожностью относиться к назначению оральных контрацептивов пациенткам с СПКЯ, так как эти препараты также повышают вязкость крови [65].

Еще один фактор сосудистого повреждения – реакции системного воспаления, участвующие в развитии атеросклероза. Эти реакции, свойственные МС, характерны и для СПКЯ, о чем свидетельствует значительное повышение концентрации СРБ, одного из ведущих маркеров системного воспаления. Концентрация СРБ положительно коррелирует с ИМТ, пулом андрогенов, триглицеридами, ЛПНП, инсулином и HOMA-IR. Аналогичная связь показана и для гомоцистеина, основного участника реакций обмена метионина, обладающего рядом негативных свойств, включая отрицательное влияние на гемостаз (повышение коагуляционного потенциала, снижение антикоагулянтной защиты).

Наконец, развитию сосудистых повреждений при МС, включая таковой при СПКЯ, способствует оксидативный стресс. Под оксидативным стрессом понимают дисбаланс между продукцией реактивного кислорода и антиоксидантной защитой. Реактивный кислород необходим для жизнедеятельности организма, его продукты играют роль передатчиков сигналов, регуляторов жизнедеятельности клеток (клеточный рост, дифференцировка, время выхода в апоптоз). Избыточные продукты реактивного кислорода становятся медиаторами пролиферативных процессов в разных типах тканей (клеток), включая эндотелий, обладают повреждающими, цитотоксическими свойствами. Оксидативный стресс тесно связан с реакциями системного воспаления. Лабораторным индикатором оксидативного стресса является малоновый диальдегид (малондиальдегид, Р2-изопростан).

У пациенток с СПКЯ наблюдают повышенные концентрации продуктов, связанных с развитием окислительного стресса. Полагают, что помимо отрицательного влияния на сосудистую систему, оксидативный стресс ухудшает процессы передачи инсулиновых сигналов тканям, что способствует компенсаторному повышению инсулина и отражается на усиленной стимуляции пролиферации тека-ткани яичников.

Согласно данным многочисленных исследований, посвященных состоянию сердечно-сосудистой системы у пациенток с СПКЯ, частота тяжелых сердечно-сосудистых эпизодов у них в течение жизни и особенно после наступления менопаузы в 4–8 раз выше по сравнению с женщинами, не имевшими этой патологии.

Особенно высокую заболеваемость (гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда и др.) отмечают у пациенток, подвергшихся клиновидной резекции яичников. Это обстоятельство, наряду с резким уменьшением овариального резерва и многими другими отрицательными эффектами клиновидной резекции яичников, привело к полному отказу от данного вмешательства уже в 1980-х годах.

Нарушение функции эндотелия, снижение эластичности сосудистой стенки, своеобразная «готовность» к развитию микроциркуляторных изменений и микротромбозов ухудшают адаптацию сердечно-сосудистой системы к беременности, предрасполагают к развитию осложнений. Самыми частыми осложнениями беременности у пациенток с СПКЯ являются невынашивание и пре-эклампсия. Невынашивание беременности чаще проявляется в первом триместре. Среди причин невынашивания имеют значение плохое качество ооцитов, характерное для состояний длительной ановуляции, и «сосудистое отторжение эмбриона» как следствие микроциркуляторной несостоятельности маточно-плацентарного комплекса.

Беременность усугубляет нарушения углеводного обмена и состояние ИР: повышается риск развития ГД.

В обширном мета-анализе, включившем 720 беременных с СПКЯ и 4505 здоровых женщин (контроль), убедительно представлены риски развития осложнений беременности при СПКЯ. Согласно полученным данным, риск развития гипертензии, индуцированной беременностью, равен 3,67, риск развития преэклампсии, равен 3,47 (или суммарный риск гестоза 7,14), риск преждевременных родов – 1,75 и риск ГД – 2,94 [18]. Следует напомнить, что контрольная цифра в мета-анализе всегда равна единице.

Таким образом, СПКЯ наделен всеми чертами МС. Очевидны и сходные генетические нарушения, характерные для этих двух синдромов, и в первую очередь – их объединяющая ИР. О генетической природе СПКЯ свидетельствуют клинические признаки: полиморфность симптомов с их разной выраженностью у разных пациенток и семейная предрасположенность с наличием подобной патологии у пробандов (матерей, бабушек), сестер.

Показано, что у пациенток с СПКЯ, имеющих в семейном анамнезе диабет 2-го типа, более выражена андрогенизация, а дефект (3-клеточной системы глубже и тяжелее по сравнению с теми, у кого нет такого анамнеза. Даже при сохраненной толерантности к глюкозе в случаях СПКЯ имеются другие признаки поражения (3-клеток, более очевидные у пациенток с семейным анамнезом диабета [44].

Наследственную природу СПКЯ подтверждают многочисленные данные генетических исследований: у половины пациенток обнаружен полиморфизм в гене тирозинкиназы (энзим, регулирующий активность рецепторов к инсулину), у значительного числа – полиморфизм генов, участников биосинтеза тестостерона и др.

Гестационный диабет

ГД является еще одним осложнением, которое представляет высокий риск развития МС и/или диабета 2-го типа в дальнейшей жизни.

Беременность является испытанием для многих органов и систем, в том числе для (3-клеток поджелудочной железы. Не случайно беременность рассматривают как физиологический стрессовый тест для (3-клеток. Большие потребности глюкозы для плодово-плацентарного комплекса обеспечивает состояние относительной ИР материнских тканей. Это приводит к снижению потребления глюкозы тканями матери с ее освобождением для нужд плода. Поэтому физиологическая беременность сопровождается снижением концентрации циркулирующей глюкозы натощак с ее кратковременным повышением после пищевой нагрузки. Основная роль в снижении толерантности материнских тканей к глюкозе принадлежит прогестерону.

Состояние, именуемое ГД, отличается от физиологической ситуации отсутствием компенсаторного повышения продукции инсулина в ответ на снижение чувствительности к нему тканей во время беременности. Очевидно, что повышение биосинтеза инсулина возможно только при условии нормальных резервов β-клеточной системы.

С учетом последующего развития событий, выделяют три варианта ГД:

1) состояние ранее не диагностированного нарушения толерантности к глюкозе. После родов это состояние сохраняется или реализуется в диабет 2-го типа;

2) ухудшение толерантности к глюкозе, связанное с беременностью, которое полностью проходит после родов, хотя у женщины сохраняется риск развития диабета 2-го типа в будущей жизни;

3) реже – аутоиммунная деструкция β-клеток в начальной фазе инсулин-зависимого диабета. Это состояние быстро (не более, чем в течение 2 лет) реализуется в инсулин-зависимый диабет, то есть диабет 1-го типа [25].

Нарушения обмена, связанные с развитием ГД, аналогичны таковым при МС: усиливается липолиз с освобождением свободных жирных кислот, повышается концентрация триглицеридов. О нарушении углеводного обмена свидетельствует увеличение массы тела новорожденных детей, имеющих признаки функциональной незрелости (диабетическая фетопатия).

Независимо от качества контроля и коррекции уровня гликемии, у беременных с ГД значительно повышается риск последующего развития не только диабета, но и/или МС. В проспективном исследовании было установлено, что не только ГД, но и преходящее нарушение толерантности к глюкозе во время беременности могут быть симптомами (свидетельствами) латентно протекающего МС [38]. По данным авторов, при обследовании пациенток спустя 3 месяца после родов, МС, согласно критериям МФД, диагностирован у 17,6 % женщин, имевших нарушение толерантности к глюкозе во время беременности, и у 20,0 % женщин, перенесших ГД. Авторы полагают, что и нарушение толерантности к глюкозе и ГД следует относить к факторам прогноза МС.

Обследование женщин в возрасте 38–48 лет, у которых в среднем 9,8 лет назад беременность была осложнена ГД с коррекцией гликемии только диетой, выявило у них 3-кратное увеличение частоты МС по сравнению с контролем [97]. Таким образом, очевидна взаимосвязь и взаимозависимость этих состояний.

Метаболический синдром в менопаузе

Если в периоде репродукции МС встречается сравнительно редко, в основном как следствие определенных эндокринных нарушений, то в периоде менопаузального перехода и постменопаузы его частота значительно возрастает. Что же индуцирует развитие МС в менопаузе? В качестве индукторов чаще всего рассматривают возраст и гипогонадизм. Очевидно, что такая постановка вопроса неверна, так как изменения, происходящие в менопаузе, имеют многофакторный генез.

Безусловно, основным, но далеко не единственным индуктором МС является прогрессирующая потеря фолликулярного пула яичников, которая ускоряется уже в 38–39 лет. В менопаузе и ранней постменопаузе концентрация циркулирующего эстрадиола составляет всего 15–25 пг/мл по сравнению с 60-1000 пг/мл в разные периоды нормального менструального цикла. Иными словами, концентрация эстрадиола у женщин к 50–55 годам многократно снижена в отличие от тестостерона, уровень которого в это время ниже лишь на треть по сравнению с периодом репродукции. Снижается продукция в печени СГСГ, что также способствует увеличению концентрации свободного тестостерона. Результат – усиление андрогенного влияния на метаболизм. Нарушение баланса половых стероидов в сторону андрогенов клинически проявляется висцеро-абдоминальным отложением жира, изменением липидного профиля с повышением фракций атерогенных липидов, индукцией процессов ИР.

Как известно, эстрогены обеспечивают не только процесс репродукции, но также участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой системы, регуляции функции мозга, костном турновере, влияют на уродинамику, коллагеновые структуры, участвуют в метаболических процессах, выполняют многие другие функции.

Показано, что эстрогены замедляют развитие гипертрофии мышечного слоя коронарных артерий, ограничивают влияние на эндотелий провоспалительных белков и цитокинов, участвуют в контроле сосудистого тонуса, благоприятно влияют на липидный спектр, способствуя замедлению процессов атеросклероза, а низкодозированная ЗГТ (1 мг/сут эстрадиола) оказывает такой же эффект на липидный спектр, как и статины.

Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола приводит к снижению биосинтеза и активности оксида азота, снижению эластичности сосудистой стенки, повышению АД. Эти нарушения клинически проявляются в виде «вегето-сосудистых» симптомов: пациентки жалуются на «приливы», потливость, состояние напряжения, отмечаются нестабильное АД, затрудненная коррекция артериальной гипертензии.

Ригидность, снижение эластичности сосудов выражаются в больших величинах пульсового давления и даже – в развитии изолированной артериальной гипертензии, характеризующейся высоким систолическим и близким к норме или нормальным диастолическим давлением. Полагают, что эта особенность течения гипертонической болезни в постменопаузе стимулирует быстрое развитие гипертрофии левого желудочка и является независимым предвестником нежелательных коронарных событий [20].

Изменение гормонального профиля со значительным снижением влияния эстрогенов и усилением андрогенного эффекта на метаболизм, сосудистую систему, другие ткани, проявляется независимо от возраста. В случаях наступления ранней менопаузы сравнительный риск сердечно-сосудистых событий и инфаркта миокарда соответственно составляет 1,27 и 2,03, и еще повышается до 4,55 в случаях хирургической кастрации [71]. Ранняя менопауза 7-кратно повышает риск развития ИБС в каждую следующую декаду жизни [31].

В последние годы показано защитное действие в отношении сосудистой системы еще одного гормона яичников – релаксина, относящегося по своему строению к гормонам из семьи инсулиноподобных пептидов. Известна его роль в процессе созревания фолликулов, овуляции и имплантации. То есть, релаксин обеспечивает индукцию и сохранение беременности. Сравнительно недавно установлено, что релаксин оказывает благоприятное влияние на сосудистую систему, причем эффект реализуется через оксид азота, который является посредником воздействия релаксина на сосудистую стенку. Показано, что в случаях атеросклероза, диабета 2-го типа концентрация релаксина снижена [81]. Так как релаксин продуцируют яичники, с их выпадением биосинтез релаксина резко снижается. Следовательно, сосудистая система в менопаузе фактически лишается еще одного защитного фактора.

Менопауза и ранняя постменопауза с пиком в 50–59 лет – время для дополнительных прибавок массы тела: ежегодная средняя прибавка веса в этот период составляет не менее 0,5 кг. Местом преимущественного отложения жира становятся не бедра (гинекоидный вариант), а живот. Среди причин увеличения веса рассматривают снижение физической активности, повышение аппетита за счет снижения концентрации анорексигенных пептидов, меняющиеся вкусовые предпочтения, гипофункцию щитовидной железы, ИР, снижение скорости метаболических процессов, генетические факторы и сохранение (повышение) биосинтеза кортизола.

Причины повышения уровня кортизола:

1) увеличение объема жировой ткани, где кортизон конвертируется в активный гормон;

2) состояние хронического стресса, связанное с менопаузой и старением организма. Эти вопросы уже обсуждены выше.

Помимо эстрогенов, препятствием к развитию абдоминального варианта ожирения является и прогестерон, эффективный антагонист альдостерона. В то же время фактическое прекращение биосинтеза прогестерона начинается еще до потери фолликулярного аппарата яичников. Нарушения фолликулогенеза с прекращением созревания доминантного фолликула и ановуляцией развиваются гораздо раньше – с началом менопаузального перехода, то есть в возрасте 40–45 лет. Вследствие ановуляции теряется главный источник биосинтеза прогестерона – желтое тело. В результате активность альдостерона возрастает, индуцируя накопление висцерального жира, задержку натрия, воды, что предрасполагает к отекам и артериальной гипертензии.

Очевидно, как следствие комплекса факторов (снижение резервов (3-клеток поджелудочной железы, прогрессирующее увеличение объема жировой ткани с висцеро-абдоминальным отложением, нарастающий дефицит эстрогенов и др.) развивается и прогрессирует ИР. Ожирение и ИР влияют на активацию РААС и СНС.

Связанная с ожирением активация СНС, помимо повышения сосудистого тонуса, способствует усилению биосинтеза ренина и повышает его активность в плазме. Следствие – дополнительная стимуляция РААС. В результате происходит усиление реабсорбции натрия в дистальных канальцах почек, увеличивается объем внеклеточной жидкости, происходит потеря калия и магния (влияние альдостерона как независимого фактора риска развития сердечнососудистой патологии), прогрессирует дисфункция эндотелия, нарушается функция барорецепторов эндотелия, повышается тонус сосудов, снижается их эластичность и прогрессирует пролиферация слоя гладких мышечных клеток.

Метаболические нарушения усугубляются по мере перехода от перименопаузы к постменопаузе с нарастанием длительности последней. Показано, что в пременопаузе частота ИР и диабета 2-го типа соответственно равна 3,7 и 3,1 %, а в постменопаузе – уже 8,4 и 17,6 % [103].

Частота МС у женщин в менопаузе достигает 20–30 % и более. Самые частые проявления МС в менопаузе: увеличение ОТ, повышение АД, снижение концентрации ЛПВП и повышение уровня триглицеридов [88]. Авторы обращают внимание на значения ОТ как маркера абдоминального ожирения, полагая, что такой вариант ожирения больше влияет на состояние гиперандрогении, чем менопауза и значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых событий.

К ожирению как важному симптому и одновременно фактору, индуцирующему развитие МС в менопаузе, привлечено большое внимание. Это связано с его гормональным влиянием на патогенез МС, то есть продукцией жировой тканью адипонектина, резистина и других, отмеченных выше биологически активных субстанций. К числу последних относят и фактор некроза опухоли (TNF-α), являющийся цитокином со многими функциями.

В неполном перечне функций TNF-α – влияние на метаболизм липидов, участие во многих реакциях системы иммунитета, реакциях системного воспаления и др. В последние годы стало известно его значение в развитии ИР и, возможно, диабета 2-го типа. TNF-α блокирует перенос инсулинового сигнала к тканям и его концентрация повышается при ИР и диабете 2-го типа. Концентрация TNF-α положительно коррелирует с уровнем циркулирующего инсулина, триглицеридов и HOMA-IR. Полагают, что TNF-α является информативным маркером состояния ИР у женщин в менопаузе [80].

Менопауза сопряжена с развитием дислипидемии, которую можно наблюдать у большинства женщин даже в отсутствии МС. Информативным критерием состояния метаболизма липидов, помимо липидограммы является определение концентрации апобелков в сыворотке крови.

Функция апобелков – связывание липидов, что обеспечивает циркуляцию последних в сыворотке крови в форме липопротеинов. Липопротеины низкой плотности связывают апобелки В (полная молекула – апобелок В-100), а липопротеины высокой плотности – апобелки А (информативный показатель – апобелок А-1). Таким образом, концентрация тех или иных апобелков в сыворотке крови фактически отражает состояние липидного спектра.

Таблица 7

Динамика концентрации апобелков в сыворотке крови у женщин 40–45 лет с сохраненным овуляторным циклом и находящихся на ЗГТ эстрадиолом (2 мг/сут № 28) с дидрогестероном (10 мг/сут № 14, 2-я фаза цикла). Препарат «Фемостон 2/10» [2]

Согласно собственным данным, у женщин с нормальным менструальным циклом концентрация апобелка А-1 выше в фолликулярную и снижается в лютеиновую фазу цикла. Напротив, концентрация апобелка В-100 ниже в фолликулярную и выше в лютеиновую фазу нормального менструального цикла (табл. 7).

Эти данные отражают зависимость продукции липидов (холестерол-ЛПВП, – ЛПНП) от циклических изменений гормонального профиля у женщин репродуктивного возраста. О неблагоприятном изменении профиля липидов с наступлением перименопаузы свидетельствуют постоянно повышенные концентрации апобелков В-100.

В то же время ЗГТ меняет липидный профиль в более благоприятную сторону. Так, в сравнении с профилем липопротеинов у женщин 40–45 лет, но с сохраненным овуляторным циклом, у женщин того же возраста, получающих циклическую ЗГТ микронизированным эстрадиолом (2 мг/сут, цикл 28 дней) и дидрогестероном (10 мг/ сут с 15-го по 28-й дни), отмечена более благоприятная динамика апобелков. В фазу приема эстрадиола («эстрогеновая фаза») концентрация апобелков А-1 у них выше, а концентрация апобелков В-100 достоверно ниже, чем в фолликулярную фазу и лютеиновую фазу овуляторного менструального цикла.

Известно не совсем благоприятное влияние прогестерона через его метаболиты на липидный профиль и другие параметры. Дидрогестерон лишен этих отрицательных качеств. В сравнении с концентрацией апобелков у женщин в лютеиновую фазу менструального цикла, у пациенток, находившихся на ЗГТ, в период приема дидрогестерона («прогестагеновая фаза») концентрация апобелков А-1 была также достоверно выше, а концентрация апобелков В-100 – достоверно ниже, чем у женщин во 2-ю фазу нормального менструального цикла (табл. 7).

В постменопаузе, тем более осложненной МС, увеличивается частота сосудистых тромбозов, превышая таковую в пременопаузе в 2,5 раза [83]. Соответственно растет летальность от тромбозов и тромбоэмболических осложнений: в 45 лет ее частота составляет 1:100000, а в 60 лет уже 1:10000 [82].

ЗГТ в определенной степени обеспечивает профилактику или замедление развития МС: назначение эстрогенов поддерживает функцию эндотелия, тормозит формирование андроидного варианта ожирения, улучшает состояние липидного профиля, замедляя развитие атеросклероза и, следовательно, снижая риск сердечно-сосудистых событий. Выше отмечено, что хорошим маркером дисфункции эндотелия является оценка микроальбуминурии. Этот показатель остается стабильно нормальным у здоровых женщин в пери– и постменопаузе, получающих ЗГТ.

Общими чертами МС и связанных с ним сосудистых нарушений у женщин в менопаузе являются:

1) увеличение ИМТ, висцерально-абдоминальный вариант ожирения;

2) снижение способности к усвоению глюкозы, состояние ИР с высоким риском развития (развитием) диабета 2-го типа;

3) состояние дислипидемии со снижением концентрации холестерола-ЛПВП и повышением концентрации атерогенных липидов;

4) усиление влияния стрессовых факторов (оксидативный стресс, психологический, физиологический стресс с повышением биосинтеза кортизола);

5) снижение функции щитовидной железы с отрицательным влиянием на метаболизм липидов;

6) снижение емкости сосудистого русла за счет атеросклероза, пролиферации гладкомышечных волокон в артериальной стенке, снижения числа капилляров;

7) активация коагуляционного каскада, снижение функции фибринолитической системы с повышенным риском развития тромбозов;

8) микроциркуляторные нарушения, связанные с дисфункцией эндотелия, ухудшением эластичности сосудистой стенки, электролитными нарушениями;

9) активация факторов, способствующих повышению тонуса сосудов и артериальной гипертензии (активация РААС, СНС и др.);

10) развитие гипертонической болезни, высокий риск сердечнососудистых осложнений;

11) связь указанных факторов с гинекологической (СПКЯ, др.) и акушерской патологией (преэклампсия, ГД), имевшейся в репродуктивном возрасте;

12) зависимость течения МС от стадии менопаузального перехода, то есть – от быстро меняющегося гормонального статуса (пременопауза, перименопауза, постменопауза, ранний, поздний периоды).

Сложно обсуждать вопросы профилактики МС у женщин в пери– и постменопаузе. Очевидно, что решение такого вопроса во многом зависит от конкретной пациентки, ее культурного уровня, социального статуса, мотивации и даже способности принятия определенных волевых решений. Профилактика МС невозможна без осознания необходимости и целесообразности постоянного контроля всего комплекса поддержки организма самой пациенткой (питание, стиль жизни, физическая активность, своевременное выявление и коррекция отдельных клинических проявлений синдрома).

Принято считать, что сердечно-сосудистая патология, МС – это преимущественный удел мужчин. Однако в последние годы представления меняются в связи с появлением новых данных относительно более высоких рисков развития этих патологических состояний у женщин. В проспективном исследовании (более 9 лет наблюдения), выполненном в Дании с охватом 2493 пациентов в возрасте 41–72 года, сравнительный риск впервые возникших сердечно-сосудистых эпизодов и связанной с ними смерти у женщин оказался равным 2,63, а у мужчин – 1,98 [61].

Гендерные различия установлены в состоянии липидного обмена (концентрация атерогенных фракций липидов после 60 лет у женщин выше, чем у мужчин), в течении диабета 2-го типа, гипертонической болезни. У женщин отмечено более «молчаливое» течение ИБС с относительной редкостью болевого синдрома. Некоторая «стертость» клинических проявлений ИБС, диабета 2-го типа, характерная для течения этой патологии у женщин, способствует их более позднему выявлению по сравнению с таковым у мужчин. Не случайно эти факты привлекли большое внимание кардиологов, о чем свидетельствуют созданные в последние годы программы помощи женщинам: «Женское сердце» (Европейские кардиологи, 2006), «Консенсус европейских кардиологов и гинекологов» (2007), «Ведение женщин с сердечно-сосудистым риском в пери– и постменопаузе» (2008, Москва).