Текст книги "Метаболический синдром у женщин"

Лечение инсулинорезистентности

Лечение предваряет обязательное обследование, которое включает оценку семейного анамнеза (диабет), наличие других признаков МС, возраст (прогрессирование нарушений углеводного обмена с возрастом), жалобы (полиурия, жажда, повышение аппетита, изменения кожи по типу нигроидного акантоза, упорное течение вагинального кандидоза и др.) и выполнение определенных лабораторных тестов.

Классическими методами признаны определение концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак (не менее чем после 8-часового перерыва в приеме пищи), определение гликозилированного гемоглобина (табл. 11) и проведение пробы на толерантность к глюкозе (табл. 12).

Таблица 11

Степени гликемии в зависимости от концентрации гликозилированного гемоглобина [89]

Таблица 12

Результаты перорального теста на толерантность к глюкозе

В качестве ориентировочного диагноза возможно определение концентрации глюкозы в «случайное» время: цифры ≥11,1 ммоль/л принимают в качестве доказательства гипергликемии. Для оценки состояния ИР важно определение концентрации инсулина и С-пептида плазмы, что отмечено выше.

У беременных группы риска развития ГД (семейный анамнез диабета, избыточный вес, СПКЯ и др.) после окончания процесса плацентации (16 недель) целесообразно проведение пробы на толерантность к глюкозе. Проба была предложена и разработана академиком В. Г. Барановым и выполняется на фоне питания, включающего ежедневное потребление 250–300 г углеводов. На фоне 10-часового голодания пациентка получает нагрузку глюкозой, которая зависит от площади поверхности тела (ППТ), определяемой по формуле Du Bois and Du Bois [26].

Целесообразно заметить, что в последующие годы был создан еще ряд более простых формул определения ППТ, например формула R. D. Mosteller, 1987 [60]. Интерес к показателю ППТ не случаен, так как позволяет рассчитывать нормативы функций различных органов (классический пример – расчет клубочковой фильтрации). Методологические ошибки при определении ППТ привели к стандартизации показателя, за норму взята цифра 1,73 м² (усредненная цифра для мужчин 1,9 м², для женщин 1,6 м²) (табл. 13).

Таблица 13

Расчет поверхности площади тела

Таблица 14

Нормальные показатели орального глюкозотолерантного теста у беременных женщин

При расчете на ППТ нагрузка глюкозой, как правило, остается в пределах 50-75-100 г per os. Согласно данным НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, для диагноза ГД необходимо превышение двух из трех концентраций глюкозы в капиллярной крови, представленных в таблице 14.

Главная задача – поддержание нормального (близкого к норме) уровня глюкозы в сыворотке крови, для чего помимо диеты, физических нагрузок и других подходов, в целом общих с лечением МС, используют специальную медикаментозную терапию.

Среди множества препаратов, назначаемых диабетологами для профилактики и лечения диабета 2-го типа, особое место в настоящее время занимает метформин.

Метформин относят к группе бигуанидов, то есть к классу лекарств с определенным типом молекулы. Его синтез осуществлен еще в 1920-е годы, тогда же стала известна способность метформина снижать концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Некоторое внимание к его лечебным свойствам было проявлено в 1940-1950-е годы, но настоящий интерес возник лишь с середины 1990-х годов. Препарат регистрируют под многими названиями, в нашей стране – под названиями «Сиофор» и «Багомет».

Метформин снижает глюконеогенез в печени, ограничивает всасывание глюкозы в пищеварительном тракте и повышает утилизацию глюкозы тканями. Эти свойства препарата обеспечивают снижение концентрации глюкозы на 15–20 % и снижение концентрации гликозилированного гемоглобина на 1,0–1,5 %. Способность метформина снижать степень гликемии обеспечила ему название «глюкофаг» и применение для лечения диабета (1957). Помимо этого, метформин положительно влияет на липидный спектр, снижая концентрацию холестерола-ЛПНП и триглицеридов, но не оказывая влияния на ЛПВП. Еще одним положительным свойством препарата является блокада действия ПАИ-1, что повышает защиту от тромбозов инфаркта миокарда.

Побочные эффекты метформина проявляются в возможном развитии лактоацидоза, в связи с чем рекомендуется дважды в год контролировать концентрацию молочной кислоты (лактата, норма 0,9–1,7 ммоль/л) и ограничивать сочетание его приема с аспирином, этанолом, преднизолоном. Хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, серьезная патология печени являются основанием для отказа от назначения метформина. Препарат снимают перед предстоящими оперативными вмешательствами, обследованием с использованием рентгено-радиоизлучения.

Масштабное лечение синдрома ПК Я метформином, продиктованное отрицательным влиянием ИР на клиническую картину ПКЯ, включая нарушение функции яичников (усиление биосинтеза тестостерона, нарушение фолликулогенеза, хроническая ановуляция), началось с 2000–2001 гг.

Вскоре было отмечено, что метформин (500–850 мг № 1–2/сут) не только улучшает состояние, связанное с МС, но способствует снижению уровня ЛГ, тестостерона, 17-оксипрогестерона и индуцирует овуляцию при включении его в состав проводимой терапии (устранение выраженных симптомов андрогенизации, нормализация менструального цикла с помощью прогестагенов). Применение препарата в течение 4–8 месяцев способствует появлению овуляторных циклов, зачатию, снижает частоту самопроизвольных абортов, что характерно для случаев беременности, наступивших после длительного периода ановуляции. Показано, что метформин улучшает качество ооцитов/эмбрионов, повышает восприимчивость эндометрия к имплантации бластоцисты. Он эффективно индуцирует овуляцию у пациенток, резистентных к кломифена цитрату, что особенно важно, учитывая многие побочные эффекты последнего.

Кломифена цитрат [39] принято называть «золотым стандартом» индуктора овуляции. Являясь селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, он по-разному влияет на эстроген-зависимые ткани, в том числе – препятствует секреторной трансформации эндометрия, необходимой для имплантации бластоцисты, нарушает цикличность секреции шеечной слизи и др.

Эти свойства кломифена цитрата объясняют его невысокую эффективность в циклах стимуляции и сохранением возможности зачатия в ближайшие 1–3 месяца после его отмены. Низкий потенциал кломифена цитрата привел к устарелым и опасным рекомендациям увеличения стимулирующей дозы с 50 до 200 мг/ сут, что также не помогло улучшению результатов его использования из-за достаточно частой резистентности к препарату. Поэтому в настоящее время стремятся ограничивать не только дозы, но и число допустимых циклов стимуляции овуляции кломифена цитратом.

Применение метформина значительно улучшило эффективность помощи при бесплодии: во многих рандомизированных исследованиях доказаны преимущества метформина по сравнению с кломифена цитратом как по числу зачатий, так и по исходам беременностей. Назначение метформина (850 мг № 2/сут) в течение шести месяцев по сравнению с кломифена цитратом (3-7-й дни кровотечения отмены) приводит к двукратному повышению частоты овуляций (соответственно 15,1 и 7,2 %), трехкратному повышению числа зачатий (соответственно 37,5 и 9,7 %). Число живорожденных детей на приеме метформина увеличивается в 2,5 раза, соответственно достигая 83,9 по сравнению с 36,3 % на применении кломифена цитрата [77].

Хорошие результаты достигаются в случаях применения кломифена цитрата на фоне лечения метформином и прогестагенами. При этом обязательным правилом является назначение кломифена цитрата в момент рекрутирования нового пула фолликулов (2-6-й дни менструального цикла). Назначение метформина при СПКЯ целесообразно и в плане подготовки к лечению бесплодия с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, так как способствует снижению частоты развития и тяжести синдрома гиперстимуляции яичников.

Еще одно показание для применения метформина – ГД. Согласно классификации американского департамента по контролю за продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drag Administration, FDA) метформин относится к категории В с учетом рисков для плода. Это означает его достаточную безопасность, отсутствие тератогенного действия и, следовательно, возможность применения при беременности, если имеются соответствующие показания. Таким показанием является ГД. Отмечено более благоприятное течение беременности и снижение частоты развития ГД при назначении метформина беременным женщинам группы риска по этому заболеванию. Не было описано случаев развития лактоацидоза у матерей, гипергликемии у новорожденных, каких либо отклонений в развитии детей первых 1,5 лет жизни (наблюдение в течение 18 месяцев). Более того, имеются данные, что дети, матери которых при беременности получали метформин в связи с ГД, в дальнейшем оказываются более здоровыми, чем те, матери которых получали лечение препаратами инсулина [11].

При МС используют и другие препараты, влияющие на уровень гликемии, снижающие ИР, повышающие толерантность к глюкозе. Это производные сульфонилмочевины II-го поколения, стимулирующие биосинтез инсулина (диабетон, глемаз, манинил, амарил и др.)? тиазиолидиндионы, повышающие чувствительность тканей к инсулину (пиоглитазон, розиглитазон и др.), препараты комбинированного состава (глибомет, авандамет, глюкованс и др.)* У разных препаратов имеются свои показания, противопоказания, побочные эффекты. Необходимым опытом их назначения обладают врачи – эндокринологи, диабетологи.

Появились первые обнадеживающие данные относительно эффективного влияния системной энзимотерапии на состояние ИР. Целесообразность применения препаратов СЭТ (Вобэнзим, Флогэнзим) при МС уже обсуждена выше. Она в значительной степени связана с выраженными антикоагулянтными и противовоспалительными свойствами препаратов СЭТ.

Положительное влияние СЭТ на состояние ИР продемонстрировано в недавно выполненном экспериментальном исследовании на кроликах воспроизводили состояние ИР. Одной группе животных одновременно с помощью внутрижелудочного зонда вводили вобэнзим. Через 8 недель от начала эксперимента у животных, получавших вобэнзим, в два раза ниже по сравнению с контрольной группой было содержание свободных жирных кислот, имелась тенденция к более низким концентрациям глюкозы и гликозилированного гемоглобина в сыворотке крови, отмечены другие положительные результаты [1].

Лечение ожирения (бариатрия)

Полагают, что избыточный вес (ИМТ ≤ 30 кг/м²) может быть устранен без использования специальных средств, если отсутствует сопутствующая патология. Но МС представляет собой именно сочетанную патологию, при которой показано комплексное лечение. Поэтому очевидна необходимость снижения веса с использованием специальных методов и средств. К относительно безопасным средствам относят ксеникал (Ксеникал, Орлистат).

За счет расщепления липаз желудочно-кишечного тракта Ксеникал снижает абсорбцию жира (экзогенных триглицеридов) в кишечнике. Таким образом, потеря веса связана с уменьшением поступающих в организм калорий. Длительное (4 года) рандомизированное исследование выявило еще одно свойство этого препарата, а именно значимое снижение риска развития диабета 2-го типа. Препарат имеет относительно мало противопоказаний, в числе которых холестаз и синдром хронической мальабсорбции.

Еще одним методом лечения ожирения, получающим все большее применение, является «хирургия снижения веса» или бариатрическая хирургия. Преимуществом хирургических методов лечения ожирения является достижение быстрого эффекта, который нельзя получить на фоне применения фармакологических средств, а также отсутствие дополнительного побочного влияния на разные органы и системы, тем более поврежденные за счет МС с выраженным ожирением.

Хирургические методы коррекции ожирения также способствуют снижению частоты развития сердечно-сосудистых эпизодов, улучшают течение артериальной гипертензии, обеспечивают профилактику развития диабета 2-го типа и другой патологии. Преимущества метода отчетливо показаны в обширном мета-анализе, включившем 136 исследований с общим числом 22 094 пациента, в числе которых 72,6 % составляли женщины (средний возраст 39 лет, колебания 16–64 года). По данным мета-анализа, в результате хирургического лечения ожирения в 86,0 % случаев фактически был излечен диабет или отмечено значительное улучшение его течения, в 78,5 % нормализовалось АД или отмечено улучшение течения артериальной гипертензии, отмечено улучшение состояния липидного обмена, резкое снижение частоты обструктивного апноэ и др. [11].

В то же время бариатрическая хирургия сопряжена с рядом осложнений и рисков, связанных с анестезиологическим обеспечением пациентов, имеющих тяжелые степени ожирения, и с течением послеоперационного периода (гнойно-септические осложнения, тромбозы, обострение течения фоновой патологии). Поэтому показания к хирургическому лечению ожирения, как правило, ограничены его высокими степенями (ИМТ ≥ 40) и условием отсутствия декомпенсированных форм диабета, гипертонической болезни, отсутствием тромбофилических состояний и др.

Более чем полувековой опыт этого хирургического направления привел к определенному отбору относительно безопасных и эффективных оперативных вмешательств. В настоящее время к ним в основном относятся: 1) операции, ограничивающие объем пищи (рестриктивные вмешательства), 2) операции, уменьшающие всасывание (создание мальабсорбции) и 3) комбинации указанных целей, то есть сочетание уменьшения поступления пищи и всасывания питательных веществ.

Одним из наиболее безопасных вмешательств, ограничивающих объем пищи, является бандажирование желудка с помощью наложения на его верхнюю часть регулируемого силиконового кольца. Другая операция – шунтирование желудка, то есть его разделение на большой и малый объемы с обеспечением малого объема коротким обходным путем для пищи. Операция приводит к резкому ограничению всасывания питательных веществ (мальабсорбция). Достаточно широко используют применение внутрижелудочных баллонов, что вызывает чувство быстрого насыщения.

Согласно данным мета-анализа, бандажирование желудка обеспечивает в среднем 47,5 % потери веса, шунтирование желудка – 61,6 %, гастропластика – 68,2 %, билиопанкреатическое шунтирование – 70,1 % потери веса. Соответственно эффективности операции в отношении потери веса тела увеличивается смертность (0-30 дней), связанная с характером хирургического вмешательства.

Так, рестриктивные операции (бандажирование и гастропластика) сопровождаются 0,1 % летальностью, шунтирование желудка – 0,5 % и билиопанкреатическое шунтирование сопровождаются 1,1 % летальностью [11].

Рекомендуемая литература

1. Коваленко В. М., Талаева Т. В., Братусь В. В. Возможности корригирующего влияния СЭТ на компоненты синдрома ИР // Украинский кардиологический журнал. – 2009. – № 1. – С. 192–202.

2. Репина М. А. Заместительная гормональная терапия в вопросах и ответах. – М.: МЕДпресс-информ, 2005.

3. Репина М. А. Менопаузальный метаболический синдром и системная энзимотерапия // Системная энзимотерапия в гинекологии. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – С. 96–101.

4. A novel serum protein similar to Сlq, produced exclusively in adipocytes / Scherer P. E., Williams S., Fogliano M. [et al.] // J. Biol. Chem. – 1995. – Vol. 270. – P. 26746-26749.

5. Adipose-derived resistin and resistin-like molecule-p selectively impair insulin action on glucose production / Rajala M. W., Obici S., Scherer P. E. [et al.] // J. Clin. Invest. – 2003. – Vol. 111. —P. 225–230.

6. Alberti K. G., Zimmet P. Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Provisional report of a WHO consultation // Diabet. Med. – 1998. – Vol. 15. —P. 539–553.

7. Alberti K. G., Zimmet P. Z., Shaw J. MS – a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation // Diabet. Med. – 2006. – Vol. 23. – P. 469–480.

8. Amarenco P., Labreuche B. S. Lipid management in the prevention of stroke // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8. – P. 453–463.

9. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy / Barnett A. H., Bain S. C., Bouter P. [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 351. —P. 1952–1961.

10. Balkau D., Charles M. A. Comment on the provisional report from WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) // Diabet. Med. – 1999. – Vol. 16. – P. 442^43.

11. Bariatric Surgery / Buchwald H., Avidor Y., Braunwald E.[et al.] // JAMA. – 2004. – Vol. 292. —P. 1724–1737.

12. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes / Nicholson W., Bolen S., Witkop C. T. [et al.] / // Obstetr. Gynecol. – 2009. – Vol. 113.—P. 193–205.

13. Beta cell function and insulin sensitivity in women with POS: Influence of the family history of type 2 diabetes mellitus / Vrbikova J., Bendlova B., Vankova M. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2009. – Vol. 25. – P. 597–603.

14. Better memory functioning Associated with higher cholesterol levels in very elderly subjects without the APOE4 allele / West R., Beeri M. S., Schmeidler J. [et al.] // Am. J. Geriatr. Psy-chiatr. – 2008. – Vol. 16. – P. 781–785.

15. Bloomgarden Z. T. IR syndrome and nonalcoholic fatty liver disease // Diabetes Care. – 2005. —Vol. 28.—Vol. 1518–1523.

16. Body weight and mortality among women / Manson J. E., Willet W. C., Stampfer M. J. [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 677–685.

17. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative analyses of 57 prospective studies / Whitlock G., Lewington S., Sherliker P. [et al.] // Lancet. – 2009. – Vol. 373. —P. 1083–1096.

18. Boomsma С. М., Fauser В. М., Macklon N. S. Pregnancy complications in women with POS // Semin. Reprod. Med. – 2008. – Vol. 26. – P. 72–84.

19. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the MS / Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. [et al.] // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 683–689.

20. Chobaman A. V., Bakris G. C., Black H. R. The National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 2560–2572.

21. Circulating concentrations of IGF1 and risk of breast cancer / Hankinson S. E., Willett W. C., Colditz G. A [et al.] // Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1393–1396.

22. C-reactive protein, the MS, and risk of incident cardiovascular events / Ridker P. М., Bur-ing J. E., Cook N. R. [et al.] // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 391–397.

23. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins // Circulation. – 2004. – P. 109. —P. Ill 39–43.

24. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women / Hu F. B., Stampfer M. J., Manson J. E. [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 337. – P. 1491–1499.

25. Dornhorst A., Garling C. Management of gestational diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. – 1995. —Vol. 333. —P. 1281–1283.

26. Du Bois D., Du Bois E. F. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known // Arch. Intern. Med. – 1916. – Vol. 17. – P. 863–871.

27. Dunaif A., Finegood D. T. Beta-cell disfunction independent of obesity and glucose intolerance in the POS // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1996. – Vol. 81. – P. 942–947.

28. Eckel R. H., Grundy S. М., Zimmet P. Z. The metabolic syndrome // Lancet. – 2005. – Vol. 365. —P. 1415–1428.

29. Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes / Hamman R. F., Wing R. R., Edelstein S. L. [et al.] // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 2102–2107.

30. Effects of oral potassium on blood pressure / Whelton P. K., He J., Cutler J. A. [et al.] // JAMA. – 1997. – Vol. 277. – P. 1624–1632.

31. Elevated subclinical atherosclerosis associated with oophorectomy / Mack W., Slater С. C., Xiang M. [et al.] // Fertil. Steril. – 2004. – Vol. 82. – P. 391–397.

32. Evidence for association between POS and atherosclerosis in middle-aged women / Talbott E. O., Guzick D. C., Sutton-Tyrrell K. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. – 2000. – Vol. 20. —P. 2414–2421.

33. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Panel III (ATPIII) // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486–2497.

34. Flier J. S. Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic // Cell. – 2004. – Vol. 116. – P. 337–350.

35. FordE. S., Li C., Sattar N. MS and incident diabetes // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – P. 1898–1904.

36. Forette B., Tortrat D., Wolmark Y. Cholesterol as risk factor for mortality in elderly women // Lancet. – 1989. – Vol. 333. – P. 868–870.

37. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe / Pischon Т., Boeing H., Hoffmann K. [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 2105–2120.

3 8. Glucose intolerance in pregnancy and postpartum risk of MS in young women / Retnakaran R., Qi Y., Connelly P. W. [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metabol. – 2010. – Vol. 95. – P. 2670–2677.

39. Gonadotrophin inhibiting and anti– fecundity effects of chloramiphene / Holtkamp D. E., Gres-lin J. G., Root C. A. [et al.] // Proc. Soc. ExP. Biol. Med. – 1960. – Vol. 105. – P. 197–201.

40. Hilakivi-Clarke L. Pregnancy weight gain and premenopausal breast cancer risk // J. Reprod. Med. – 2005. – Vol. 50. – P. 811–816.

41. Hypertensive diseases of pregnancy and risk of hypertension and stroke in later life / Wilson B. J, Watson M. S., Prescott G. J [et al.] // BMJ. – 2003. – Vol. 326. – P. 845–857.

42. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance / Chiu K.C., Chu A., Go V. [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2004. – Vol. 79. – P. 820–825.

43. Hypponen E., Power Ch. Vitamin D status and glucose homeostasis in the 1958 British birth cohort // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 2244–2246.

44. Insulin secretory defects in POS / Ehrmann D. A., Sturis J., Byrne М. M. [et al.] // J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 96. – P. 520–527.

45. Integrative physiology of human adipose tissue / Frayn K. N., Karpe F., Fielding B. A [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 2003. – Vol. 27. – P. 875–888.

46. Kaplan N. M. The deadly quartet// Arch. Intern. Med. – 1989. – Vol. 149. – P. 1514–520.

47. Kershaw E. E., Flier J. S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrin. Metabol. – 2004. – Vol. 89. – P. 2548–2556.

48. Lee G. H., Proenca R., Montez J. M. Abnormal splicing of the leptin receptor in diabetic mice//Nature. – 1996. —Vol. 379. —P. 632–635.

49. Libby P. Changing concepts of atherogenesis // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 247. – P. 349–358.

50. Liver fat in the MS / Kotronen A., Westerbacka J., Bergholm R. [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2007. – Vol. 92. – P. 3490–3497.

51. Long term mortality of mothers and fathers after preeclampsia: population based cohort study / Irgens H. U., Reisaeter L., Irgens L. M. [et al.] // BMJ. – 2001. – Vol. 323. – P. 1213–1217.

52. Low total cholesterol and increased risk of dying / Brescianini S., Maggi S., Farchi G [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. – 2003. – Vol. 51. – P. 991–996.

53. Marin P. Effects of androgens in men with the metabolic syndrome // Aging Male. – 1998. – Vol. 1. —P. 129–136.

54. Menopause, mild psychological stress and salivary cortisol / Patacchioli F. R., Simeoni S., Monnazzi P. [et al.] // Maturitas. – 2006. – Vol. 55. – P. 150–155.

55. Mertens /., Van Gaal L. F. Obesity, haemostasis and the fibrinolytic system // Obes. Rev. – 2002. —Vol. 3. —P. 85-101.

56. Metabolic syndrome and endometrial carcinoma / Bjorge Т., Stocks Т., Lukanova A. [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2010. – Vol. 171. – P. 892–902.

57. Meydani M. Omega-3 fatty acids alter soluble markers of endothelial function in coronary heart disease patients // Nutr. Rev. – 2000. – Vol. 58. – P. 56–59.

58. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and HRT in the Million Women Study // Lancet. – 2003. – Vol. 363. – P. 419^27.

59. Mitchell E. S., Woods N. F. Midlife women’s attributions about perceived memory changes // J. Women Health Gend. Based Med. – 2001. – Vol. 10. – P. 351–362.

60. Mosteller R. D. Simplified calculation of body surface area // N. Engl. J. Med. – 1987. – Vol. 317. —P. 1098–1103.

61. MS and risk of incident cardiovascular events and death / Gami A. S., Witt B. J., Howard D. E. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P. 403–414.

62. MS as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus / Wilson P. W., D’Agostino R. B., Parise H. [et al.] // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 3066–3072.

63. MS rates in United States adolescents, from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2002 / Cook S., Auinger P., Li C. [et al.] // J. Pediatr. – 2008. – Vol. 152. – P. 165–170.

64. Nutritional therapy for high blood pressure / Stamler R., Stamler J., Grimm R. [et al.] // JAMA. – 1987. – Vol. 257. – P. 1484–1491.

65. Obesity and insulin resistance increase plasma viscosity in young women with POS / Ver-vita V., Saltamavros A. D., Adonakis G. [et al.] // Gynecol. Endocrin. – 2009. – Vol. 25. – P. 640–646.

66. Pacini G. The hyperbolic equilibrium between insulin sensitivity and secretion // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2006. – Vol. 16. – P. 22–27.

67. Plasma Visfatin level in lean women with PCOS / Gen R., Akbay E., Muslu N. [et al.] // Gynec. Endocrin. – 2009. – Vol. 25. – P. 241–245.

68. Plassman B. L., Langa К. М., Fisher G. G. Prevalence of dementia in the US // Neuroepidemiology. – 2007. – Vol. 29. – P. 125–132.

69. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Zhang Y., Proenca R., Maffei M. [et al.] // Nature. – 1994. – Vol. 372. – P. 425–432.

70. Postmenopausal hormone therapy and risk of CVD by age and years since menopause / Ros-souw J. E., Prentice R. L., Manson J. E. [et al.] // JAMA. – 2007. – Vol. 297. – P. 1465–1477.

71. Postmenopausal status and early menopause as independent risk factors for cardiovascular disease: a meta-analysis / Atsma F., Bartelink M. L., Bartelink E. L. [et al.] // Menopause. —

2006. – Vol. 13. – P. 265–279.

72. Poulsen P., Vaag A. Genetic versus aetiology of the MS among male and female twins // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44. – P. 537–543.

73. Preeclampsia and the risk of end-stage renal disease / Vikse В. E., Irgens L. М., Leivestad Ph. D. [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359. – P. 800–809.

74. Prevalence of polycystic ovary syndrome in reproductive-aged women with type 2 diabetes / Amini М., Horri N., Farmani M. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2008. – Vol. 24. – P. 423–428.

75. Prevalence of the MS in Asian women with POS: using the international diabetes federation criteria / Weerakiet S, Bunnag P., Phakdeekitcharoen B. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2007. – Vol. 23. – P. 153–160.

76. Prognostic value of different indices of blood pressure variability in hypertensive patients / Pierdomencio S. D., Di Nicola М., Espositio A. L. [et al.] // Am. J. Hypertens. – 2009. – Vol. 22. – P. 842–847.

77. Prospective clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first line treatment for ovulation induction in women with POS / Palomba S., Orio F., Falbo A. [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metabol. – 2005. – P. 90. – P. 4068–4074.

78. Randomized trial of the effects of cholesterol – lowering dietary treatment on psychological function / Wardle J., Rogers P., Judd P. [et al.] // JAMA. – 2000. – Vol. 108. – P. 547–553.

79. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 1595–1607.

80. Relationship between serum adipocytokine levels and metabolic syndrome in menopausal women / Park H. Т., Cho S. H., Cho G. J. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2009. – Vol. 25. —P. 27–32.

81. Relaxin expression correlates significantly with serum fibrinogen variation in response to antidiabetic treatment in women with type 2 diabetes mellitus / Schondorf Т., Lubben G., Hoop-mann M. [et al.] // Gynecol. Endocrinol. – 2007. – Vol. 23. – P. 356–361.

82. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal estrogens / JickH., Derby L. E., Myers M. W. [et al.] //Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 981–983.

83. Risk of venous thromboembolism in users HRT / Daly E., Vessey M. P., Hawkins М. M [et al.] // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 977–980.

84. Serum 25-hydroxyvitamin D is predictive of future glycemic status and IR / Forouhi N. G, Luan J., Cooper A. [at al.] // Diabetes. – 2008. – Vol. 57. – P. 2619–2625.

85. Serum 25-hydroxyvitamin D levels decreased in impaired glucose tolerance and diabetes mellitus / Scragg R., Holdaway I., Singh V. [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1995. – Vol. 27.– P. 181–188.

86. Serum resistin and adiponectin levels in women with POS / Yilmaz М., Bukan N., Demirci H. [et al.] // Gynec. Endocrin. – 2009. – Vol. 25. – P. 246–252.

87. Short-term atorvastatin treatment improves endothelial function in women / Marche-si S., Lupattelli G., Siepi D. [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2000. – Vol. 36. – P. 617–621.

88. Siseles N., Berg G. MS and cardiovascular risk factors in the menopausal transition // Gynecol. Endocrin. – 2010. – Vol. 26. – P. 1–3.

89. Standards of Medical Care in Diabetes 2010 // Diabetes Care. – 2010. – Vol. 33, suppl. 1. —P. 511-561

90. Sturm R. Increases in morbid obesity in the USA: 2000–2005 // Public Health. – 2007. – Vol. 121. —P. 492^196.

91. Sudhindra Mohan Bhattacharya Prevalence of MS in women with POS, using two proposed definitions // Gynec. Endocrin. – 2010. – Vol. 26. – P. 516–520.

92. The adipose-tissue rennin-angiotensin-aldosterone system / Engeli S., Schling P., Gorzel-niak K. [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. – 2003. – Vol. 35. – P. 807–825.

93. The clinical, biochemical and ovarian morphologic features in women with acanthosis nigricans and masculinization / Dunaif A., Hoffman A. R., Scully R. E. [et al.] // Obstet. Gynecol. – 1985. – Vol. 66. – P. 545–552.

94. The metabolic syndrome / Cornier M. A., Dabelea D., Teri L. [et al.] // Endocrine Rev. – 2008. – Vol. 29. – P. 777–822.