Текст книги "Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир"

С 30-х годов XX века эти молекулы заметно влияют на уровень смертности от инфекционных заболеваний. Сульфаниламидные препараты позволили эффективно бороться с пневмонией, являющейся частым осложнением кори, и корь уже не считается смертельным заболеванием. Пневмония, туберкулез, гастрит и дифтерия, которые в 1900-х годах занимали верхние строчки в списке наиболее опасных заболеваний, сегодня не входят в этот список. Благодаря антибиотикам отдельные случаи таких инфекционных заболеваний, как бубонная чума, холера, сыпной тиф и сибирская язва, больше не вызывают эпидемий. Теперь общественность обеспокоена возможностью распространения бактериальных инфекций в результате деятельности террористов. Однако имеющийся в нашем распоряжении арсенал антимикробных препаратов скорее всего позволит избежать этой опасности.

Более серьезное беспокойство вызывает другая форма биотерроризма, связанная с поведением самих бактерий, которые адаптируются к широкому и подчас избыточному использованию антибиотиков. Получают распространение некоторые смертельно опасные штаммы обычных бактерий. Однако по мере накопления знаний о биохимии бактерий (и самого человека) появляется возможность создания новых антибиотиков, направленно воздействующих на специфические реакции в метаболизме бактерий. Знание химической структуры веществ и механизмов их взаимодействия с живыми клетками является основополагающим элементом в нашей бесконечной борьбе с опасными бактериями.

Глава 11
Противозачаточные средства

К середине XX века антибиотики и антисептики получили широкое распространение и позволили в значительной степени понизить уровень смертности, особенно среди женщин и детей. Больше не нужно производить на свет многочисленное потомство только затем, чтобы хотя бы некоторые дети дожили до зрелого возраста. Как только уменьшилась детская смертность от инфекционных заболеваний, возникла необходимость контролировать рождаемость. В 60-х годах появилось противозачаточное средство, которое радикально изменило общество.

Мы говорим, конечно, о норэтиндроне – первом представителе противозачаточных препаратов, обычно называемых “пилюлями”. В заслугу этой молекуле (или в вину – это зависит от точки зрения) ставили сексуальную революцию 60-х годов, расширение прав женщин, успех феминизма, увеличение занятости среди женщин и даже крушение семейных устоев. Несмотря на разногласия в мнениях относительно достоинств и недостатков этого вещества, нельзя не согласиться с тем, что оно сыграло весьма важную роль.

Борьба за легальный доступ к информации и средствам контроля над рождаемостью, которую в начале XX века вели такие отчаянные реформаторы, как Маргарет Сэнгер (18791966) из США и Мэри Стоупс (1880–1958) из Великобритании, теперь осталась лишь давним воспоминанием. Современной молодежи трудно поверить в то, что в начале XX века во многих странах само стремление получить информацию о возможностях предотвращения беременности могло считаться преступлением. Однако совершенно очевидно, что средства контрацепции были необходимы: высокий уровень детской смертности и смертности женщин при родах в среде бедноты часто коррелировал с наличием большого количества детей в семье. Семьи, принадлежавшие к среднему классу, уже пользовались средствами контрацепции, но семьи рабочих не имели доступа к такой информации. Многодетные матери, в очередной раз оказавшиеся на сносях, писали отчаянные письма пропагандистам контрацепции. К 30-м годам общественность постепенно стала признавать необходимость контроля рождаемости; возник термин “планирование семьи”. Врачи стали прописывать противозачаточные средства. В некоторых странах были смягчены законы. Даже там, где запрет на пользование средствами контрацепции не был снят, преследовать за нарушения такого рода стали реже.

Оральная контрацепция: первые опыты

Много веков женщины принимали всевозможные снадобья, надеясь предотвратить нежелательную беременность. Ни одно из этих средств не давало желаемого результата, разве что женщина заболевала настолько, что просто не могла зачать. Некоторые рецепты были достаточно просты: чай из листьев петрушки и мяты, коры или листьев плюща, ивы, желтофиоли, мирта или тополя. Также применялись паучьи яйца и мясо змеи, фрукты, цветы, фасоль, абрикосовые косточки и различные травяные зелья. Одно время для предупреждения беременности женщины активно пользовались отваром из разных частей туши мула (обычно почек или матки), возможно, по той причине, что мул является бесплодным гибридом лошади и осла. Для стерилизации мужчин существовало ничуть не более приятное лекарство: им предлагалось съесть поджаренные яички кастрированного мула. В VII веке в Китае эффективным средством стерилизации женщин считалось “быстрое серебро”, то есть ртуть, поджаренная в масле. Возможно, это помогало, если только женщина не умирала в процессе лечения. В Древней Греции и некоторых уголках Европы еще в XIX веке в качестве орального контрацептива применяли растворы различных солей меди. Замечательный средневековый метод предлагал женщине трижды плюнуть лягушке в рот. Считалось, что это приводит к бесплодию (женщины, а не лягушки).

Стероиды

Возможно, некоторые вещества, которые женщины втирали в различные части тела, обладали спермицидными свойствами. Однако первыми действительно эффективными и безопасными пероральными противозачаточными средствами стали стероиды, появившиеся в середине XX века. Одним из представителей этой группы веществ является норэтиндрон. Люди думают, что стероиды – это вещества, которые спортсмены иногда используют в качестве допинга, и это справедливо, поскольку те вещества действительно являются стероидами. Однако к стероидам относятся и многие другие вещества, не имеющие никакой связи со спортом. Мы будем использовать слово “стероиды” в более широком, химическом, значении.

Во многих случаях небольшие изменения структуры приводят к значительным изменениям свойств вещества. Эта закономерность особенно ярко проявляется в случае половых гормонов: мужских половых гормонов (андрогенов), женских половых гормонов (эстрогенов) и гормонов беременности (прогестинов или гестагенов).

Все соединения из группы стероидов имеют одну и ту же структурную основу – четыре кольца, соединенные определенным образом. Три кольца состоят из шести атомов углерода, а четвертое – из пяти. Шестичленные кольца называют кольцами A, B и C, пятичленное кольцо – D.

Кольца A, B, C и D в структуре стероидов.

В организме животных самым распространенным стероидом является холестерин. Особенно много его в яичном желтке и желчных камнях человека. Эта молекула незаслуженно имеет плохую репутацию. На самом деле холестерин жизненно необходим нам: он является предшественником всех стероидов, образующихся в организме, включая желчные кислоты (которые позволяют нам расщеплять жиры и масла) и половые гормоны. Избегать следует только избытка холестерина, поступающего с пищей, поскольку наш организм вырабатывает его самостоятельно. Молекула холестерина состоит из четырех слитых друг с другом колец с присоединенными к ним боковыми группами, включая несколько метильных групп (CH₃; в некоторых случаях для удобства расположения на рисунке они обозначены как H₃C).

Холестерин – самый распространенный стероид в организме животных

Главный мужской половой гормон, тестостерон, был выделен из измельченной ткани бычьих яичек в 1935 году. Однако это не был первый мужской половой гормон, который удалось выделить. Первым был андростерон – продукт метаболизма тестостерона, выделяющийся с мочой. На рисунке видно, что эти два вещества имеют очень похожую структуру: андростерон является окисленной формой тестостерона, в котором место OH-группы занимает кислород, присоединенный двойной связью.

Андростерон отличается от тестостерона лишь по одной позиции (показано стрелкой)

Пятнадцать миллиграммов этого гормона впервые были выделены в 1931 году из пятнадцати тысяч литров мочи бельгийских полицейских (по-видимому, мочу сдал весь мужской состав бельгийской полиции того времени).

Вообще же первым половым гормоном, который удалось выделить, был женский гормон эстрон. Его выделили из мочи беременных женщин в 1929 году. Как и в случае мужских гормонов, эстрон является продуктом метаболизма основного, более мощного женского гормона эстрадиола. В аналогичном окислительном процессе OH-группа в молекуле эстрадиола превращается в атом кислорода в молекуле эстрона.

Эстрон отличается от эстрадиола лишь по одной позиции (показано стрелкой)

Эти вещества содержатся в организме в очень малом количестве: при первом выделении из четырех тонн яичников свиней было получено лишь двенадцать миллиграммов эстрадиола.

Интересно, что тестостерон и эстрадиол имеют очень большое структурное сходство. Совсем незначительные изменения в структуре молекул приводят к таким серьезным различиям в их функциях.

Тестостерон

Эстрадиол

Если в вашем организме в молекуле полового гормона не хватает одной CH₃-группы, кислород заменен группой OH и есть несколько дополнительных двойных связей C=C, то в период полового созревания вместо появления вторичных мужских половых признаков (волосы на лице и на теле, низкий голос, развитые мышцы) у вас начнут увеличиваться молочные железы, округлятся бедра и начнется менструация.

Тестостерон является анаболическим стероидным гормоном, то есть способствует наращиванию мышечной массы. Искусственные аналоги тестостерона (синтетические вещества, которые также способствуют росту мышц) имеют сходную структуру. Они были созданы для лечения травм и заболеваний, затрагивающих мышцы. В предписываемых дозах эти вещества позволяют нормализовать состояние мышц, не вызывая маскулинизации, однако спортсмены, пытающиеся нарастить мышечную массу путем приема десятикратных доз таких препаратов, как дианабол или станозолол, рискуют получить серьезные проблемы со здоровьем.

Искусственные анаболические стероиды дианабол и станозолол по сравнению с природным тестостероном

Злоупотребление такими препаратами увеличивает риск развития рака печени и болезней сердца, повышает агрессивность, способствует образованию угревой сыпи, приводит к бесплодию, сморщиванию яичек и многим другим неприятным последствиям. Может показаться странным, что синтетический андрогенный стероид, который способствует проявлению вторичных мужских половых признаков, может вызвать атрофию яичек. Однако в том случае, когда в организм начинают поступать искусственные тестостероны извне, яички атрофируются, поскольку им больше нечего делать.

Сходство структур этих молекул со структурой тестостерона не обязательно означает, что их действие аналогично действию тестостерона. Прогестерон – основной гормон беременности – не только больше похож на тестостерон и андростерон, чем станозолол, но и вообще имеет больше структурного сходства с мужскими половыми гормонами, чем с эстрогенами. На том месте, где в молекуле тестостерона расположена OH-группа, в молекуле прогестерона располагается группа CH₃CO (обведена окружностью).

Прогестерон

Это единственное различие в структуре молекул тестостерона и прогестерона отвечает за столь значительную разницу свойств этих веществ. Прогестерон дает сигнал клеткам выстилки матки подготовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В течение всей беременности женщина не может зачать следующего ребенка, поскольку постоянная выработка прогестерона подавляет овуляцию. На этом биологическом принципе основана система химической контрацепции: введение в организм женщины прогестерона или подобных ему препаратов подавляет овуляцию.

Однако использование прогестерона в качестве средства контрацепции сопряжено с некоторыми сложностями. Во-первых, прогестерон нужно вводить в виде инъекций, поскольку эффективность подавления овуляции при пероральном приеме очень низкая, возможно, в связи с взаимодействием прогестерона с желудочным соком или другими компонентами пищеварительной системы. Во-вторых, в организме животных мало половых гормонов (мы увидели это на примере выделения нескольких миллиграммов эстрадиола из нескольких тонн свиных яичников). Получать гормоны таким путем непрактично.

Для решения задачи нужен был искусственный аналог прогестерона, который сохранял бы свойства при пероральном приеме. Для крупномасштабного производства такого вещества нужно было найти исходное соединение с четырьмя углеродными кольцами и правильным расположением ключевых CI-Ц-групп. Иными словами, для синтеза имитатора прогестерона нужно было найти удобный источник другого стероидного гормона, структуру которого можно было бы изменить с помощью соответствующих химических реакций.

Удивительные приключения Рассела Маркера

Здесь мы сталкиваемся с химической проблемой. Следует сказать, однако, что мы видим картину с современной точки зрения, а первый противозачаточный препарат появился на свет в ходе решения совсем другой задачи. Создатели противозачаточных пилюль и представить себе не могли, что синтезированное ими вещество приведет к серьезным изменениям в обществе, что оно даст женщинам возможность контролировать деторождение и поколеблет традиционные семейные устои. Не был исключением и американский химик Рассел Маркер – ключевая фигура в истории создания таких пилюль. Он не пытался получить противозачаточный препарат, а искал способ получения другой стероидной молекулы – кортизона.

Маркер всю свою жизнь отвергал традиции и авторитеты, и это, пожалуй, неудивительно, если учитывать, что его научные достижения помогли найти молекулу, которой суждено было и разрушить традиции, и изменить законодательство. Вопреки воле отца, который был арендатором-издольщиком, Маркер окончил школу и университет и в 1923 году получил степень бакалавра в области химии в Университете Мэриленда. Хотя он утверждал, что учится только ради того, чтобы избежать работы на ферме, его стремление продолжить научную карьеру подкреплялось способностями и интересом к химии.

Когда Маркер подготовил к защите диссертацию и опубликовал результаты в “Журнале Американского химического общества”, выяснилось, что для получения ученой степени ему необходимо пройти еще один курс: физической химии. Маркер решил, что продолжение обучения будет пустой тратой времени и что с большей пользой он проведет это время в лаборатории. Профессора не раз предупреждали его, что без степени карьерный рост в науке невозможен. Тем не менее Маркер оставил университет. Спустя три года он был принят на работу в лабораторию престижного Рокфеллеровского института медицинских исследований[16]16
  С 1965 года – Рокфеллеровский университет.


[Закрыть] в Манхэттене: по-видимому, исследовательский талант ученого перевесил отсутствие у него ученой степени.

Здесь Маркер заинтересовался стероидами. В частности, он хотел найти способ получения большого количества стероидов, необходимых для синтеза различных производных на основе структуры из четырех колец. В те времена прогестерон выделяли из мочи беременных кобыл и его цена (более тысячи долларов за грамм) делала его абсолютно недоступным для химиков-синтетиков. Небольшие количества драгоценного прогестерона покупали состоятельные владельцы скаковых лошадей для предотвращения выкидышей у лучших представителей породы.

Маркер знал, что стероиды содержатся в некоторых растениях, таких как наперстянка, ландыш, сарсапариль (сассапариль) и олеандр. Выделять отдельно систему из четырех циклов тогда еще не умели, но было понятно, что в растительных тканях стероидов содержится значительно больше, чем в тканях животных. Маркер считал это направление перспективным, однако на его пути вновь встали традиция и закон. На сей раз это была традиция Рокфеллеровского института, в соответствии с которой химией растений занимались на факультете фармакологии, а не там, где работал Маркер. В роли законодателя выступил директор института, который запретил Маркеру заниматься растительными стероидами.

И тогда Маркер ушел из Рокфеллеровского института. Его следующим местом работы стал Университет Пенсильвании, где он продолжил заниматься стероидами, а позднее начал сотрудничать с фармацевтической компанией “Парк-Дэвис”. Из растений Маркеру удалось выделить необходимое для работы количество стероидов. Он начал с корней сарсапариля, из которых готовят рутбир и аналогичные напитки. Было известно, что там содержатся вещества, называемые сапонинами по той причине, что они способны образовывать в воде мыльные или пенящиеся растворы (по-латински sapo – родительный падеж от saponis – означает мыло). Сапонины – сложные молекулы, хотя, конечно, не такие большие, как растительные полимеры целлюлоза или лигнин. Сарсапонин – сапонин из сарсапариля – состоит из трех остатков сахара, присоединенных к системе стероидных колец, которая, в свою очередь, через кольцо D соединена с двумя другими кольцами.

Структура сарсапонина – сапонина из сарсапариля

Было известно, что удалить остатки сахаров (два остатка глюкозы и один остаток другого сахара – рамнозы) из этой молекулы достаточно легко. В кислой среде остатки сахара отщепляются по положению, указанному на рисунке стрелкой.

Сложности возникают дальше – с сарсасапогенином. Чтобы получить систему стероидных колец из этого сапогенина, нужно отделить два кольца, обведенные окружностью на следующем рисунке. В те времена химики считали, что этого нельзя сделать, не повредив систему стероидных колец.

Сарсасапогенин – сапогенин из сарсапариля

Однако Маркер был уверен в том, что это возможно – и оказался прав. В результате предложенного им процесса удавалось выделить систему стероидных колец, на основании которой с помощью нескольких дополнительных реакций можно было получить чистый синтетический прогестерон, ничем не отличавшийся от прогестерона, образующегося в организме женщины. А удаление боковой группы позволяло осуществить синтез многих других стероидных веществ. Эта процедура – удаление боковой группы из системы стероидных колец в молекуле сапонина – до сих пор применяется в производстве синтетических гормонов и называется деградацией Маркера.

Затем Маркер решил найти растение, которое содержит больше исходного материала, чем сарсапариль. Сапогенины можно было выделить из триллиума, юкки, наперстянки, агавы или спаржи. Маркер исследовал сотни тропических и субтропических растений и в конечном итоге остановился на диком ямсе (растении из семейства диоскорейных), распространенном в мексиканском штате Веракрус. Дело было в начале 1942 года. США только что вступили во Вторую мировую войну. Мексиканские власти не выдавали разрешений на сбор растений, и Маркеру посоветовали не ездить за ямсом. Прежде подобные советы не останавливали Маркера, не остановили они его и в этот раз. На местных автобусах он добрался туда, где, как ему говорили, встречается интересовавшее его растение. Здесь он собрал два мешка длинных черных корней cabeza de negro (черная голова) – так растение называли местные жители.

Вернувшись в Пенсильванию, Маркер выделил из корней сапогенин, который по структуре был очень близок сарсасапогенину. Единственным отличием было наличие в молекуле диосгенина (так называется сапогенин из дикого ямса) дополнительной двойной связи.

Диосгенин из дикого ямса отличается от сарсасапогенина из сарсапариля только наличием одной дополнительной двойной связи (показана стрелкой)

Маркеру удалось удалить мешающую боковую группу, и в результате последующих реакций он получил большое количество прогестерона. Маркер убедился в том, что для получения значительных количеств недорогих стероидных гормонов следует организовать лабораторию в Мексике и использовать в качестве исходного материала мексиканский ямс.

Однако хотя такое решение казалось Маркеру осмысленным, оно не заинтересовало ни одну из крупных фармацевтических компаний, которые он попытался увлечь своей идеей. Традиции вновь встали на его пути. Руководители фармацевтических компаний утверждали, что в Мексике такой сложный синтез осуществить нельзя. Маркер не смог получить финансовой поддержки от фармацевтических компаний и решил заняться производством гормонов самостоятельно. Он ушел из Университета Пенсильвании и поселился в Мехико, где в 1944 году с несколькими компаньонами открыл фирму “Синтекс” (“синтез” плюс “Мексика”). Компания стала мировым лидером в производстве стероидов.

Однако пребывание Маркера в компании продолжалось недолго. Разногласия по вопросам финансов, прибыли и патентов привели к тому, что он ушел оттуда. Следующая учрежденная им компания, “Ботаника-Мекс”, была впоследствии куплена европейскими фармацевтическими фирмами. К этому времени Маркер обнаружил другие виды диоскореи, которые содержали еще больше диосгенина. Стоимость синтетического прогестерона постоянно снижалась. Эти виды ямса, корни которых раньше использовались местными фермерами только для одурманивания рыбы (при этом она оставалась съедобной), теперь выращиваются в Мексике в промышленных масштабах.

Рассел Маркер, чье открытие последовательности химических реакций, известной как деградация Маркера, открыло химикам доступ к использованию растительных стероидов. Фото любезно предоставлено Университетом Пенсильвании

Маркер не хотел патентовать свой метод, поскольку полагал, что им должны свободно пользоваться все желающие. Ему настолько надоели распри с коллегами и так не хотелось участвовать во всеобщей погоне за прибылью, которая, как он понял, направляла все химические исследования, что в 1949 году он уничтожил свои лабораторные журналы и записи, желая навсегда оставить занятия химией. Несмотря на это, именно предложенный Маркером процесс впоследствии позволил создать оральные контрацептивы.