Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Препараты этой большой и разнообразной группы имеют очень важное значение для медицинской практики. Холинолитики блокируют действие ацетилхолина на М– и N-холинорецепторы, выступая в качестве конкурентных антагонистов медиатора. Физико-химическое сродство большинства холинолитиков к холинорецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем у ацетилхолина, поэтому антагонизм между ними обычно имеет односторонний характер. Сами они лишены «внутренней активности» и не вызывают в рецепторах изменений, которые сопровождаются включением ферментных механизмов или перемещением ионов через мембрану. Холинолитики (холиноблокаторы) обладают высокой или относительно высокой избирательностью действия на разные типы и даже подтипы холинорецепторов как в периферических структурах, так и в ЦНС. С практической точки зрения их целесообразно разделить на препараты, обладающие: а) преимущественно периферическим и б) преимущественно центральным действием. Центральные холинолитики будут рассмотрены в следующем разделе (см. Противосудорожные средства). В целом, сфера применения холинолитиков значительно шире, чем холиномиметиков.

Холинолитики периферического действия, подобно холиномиметикам, подразделяются на три группы: 1) М-холинолитики (группа атропина); 2) N-холинолитики – в этой группе выделяют препараты, избирательно блокирующие N _n-холинорецепторы вегетативных ганглиев и гомологичных структур (ганглиоблокаторы) и избирательно блокирующие N _m-холинорецепторы поперечно-полосатых мышц (миорелаксанты или курареподобные средства); 3) M-, N-холинолитики (холиноблокаторы смешанного действия) (табл. 29).

Таблица 29

Классификация холинолитиков

М-холинолитики (группа атропина). Первые препараты этой группы (атропин, скополамин) еще в XIX в. были выделены из растений семейства пасленовых (белена, дурман, красавка и др.). В народной медицине эти растения применялись очень давно. Большинство препаратов этой группы не проявляют селективности действия в отношении разных подтипов М-холинорецепторов – они блокируют все подтипы. В поисках М-холинолитиков с более избирательным действием на отдельные органы были получены многие синтетические препараты, в том числе: метацин, который плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта и не проникает в мозг; ипратропий (атровент) – при ингаляционном применении он хорошо расслабляет бронхи и не оказывает резорбтивного действия. Был создан также пирензепин, селективно блокирующий М₁-холинорецепторы. Его действие направлено на М₁-холинорецепторы, модулирующие передачу импульсов в парасимпатических ганглиях, находящихся в стенке желудка. Постганглионарные волокна этих ганглиев иннервируют секреторные клетки желудка. Пирензепин нашел применение в гастроэнтерологии в качестве антисекреторного средства при гиперацидных состояниях.

Препараты группы атропина в терапевтических дозах проявляют преимущественно периферическое М-холинолитическое действие; их центральные эффекты выражены сравнительно слабо и имеют ограниченное клиническое значение. Введение в организм препаратов этой группы вызывает следующие характерные эффекты:

1) учащение сердечных сокращений, предупреждение вагусных влияний на сердце (вагусной остановки сердца). Тахикардия, особенно значительная (выше 100 сокращений в 1 мин), рассматривается как нежелательное явление, поскольку оно сопровождается истощением миокарда. Степень учащения сокращений зависит от дозы препаратов и исходного тонуса блуждающего нерва. У детей и стариков нередко наблюдается максимальный ритм, и М-холинолитики у них не дают существенного учащения пульса. Тахикардия наиболее выражена у молодых лиц в возрасте 17 – 22 года. Во избежание выраженной тахикардии М-холинолитики обычно применяют в дозировках, которые не дают полной блокады вагусных влияний (например, 0,6 мг атропина; 0,4 мг скополамина). Таким образом, обычные терапевтические дозы М-холинолитиков не гарантируют полностью от вагусной остановки сердца, а лишь уменьшают ее вероятность. Полная блокада вагусных эффектов достигается при введении взрослому 3 – 4 мг атропина;

2) расширение бронхов. В этом отношении М-холинолитики уступают адреномиметикам, однако и они довольно широко используются в лечении бронхиальной астмы. М-холинолитики более эффективны при бронхоспазме, вызванном отравлением антихолинэстеразными веществами, пилокарпином, мускарином;

3) спазмолитический эффект в отношении других полых органов (желудочно-кишечный тракт, желче– и мочевыводящие пути). В результате такого действия снижается как тонус, так и перистальтика кишечника. Скорость продвижения пищевых масс замедляется. Поэтому атропин противопоказан при склонности к парезу кишечника, при паралитической кишечной непроходимости. За счет расслабления тонуса желчевыводящих путей улучшается отток желчи из пузыря и давление в нем падает. Однако спазмолитическое действие атропина при желчнокаменной колике менее надежно, чем нитратов и эуфиллина. Поэтому при возникновении приступа атропин целесообразно комбинировать с указанными спазмолитиками. Тонус мочеточников снижается, особенно если он был повышен;

4) подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных желез. Торможение бронхиальных желез М-холинолитиками имеет важное значение в профилактике послеоперационных ателектазов легких и пневмоний. Так как вагус является основным секреторным нервом желудка, выключение его приводит к уменьшению количества желудочного сока. Продукция соляной кислоты ингибируется в меньшей степени, чем секреция муцина и ферментов, которая в основном контролируется вагусом. У лиц с язвенной болезнью желудка и гиперсекрецией желез атропин в терапевтических дозах оказывает слабое действие. Он достаточно активен лишь в дозировках, вызывающих побочные реакции (порядка 1 – 2 мг). Другие М-холинолитики по своему влиянию на секрецию уступают атропину. Несколько лучший клинический эффект при язвенной болезни дают пирензепин и препараты, сочетающие свойства М– и N-холинолитиков. Вешнесекреторная функция поджелудочной железы тормозится мало;

5) расширение зрачков, паралич аккомодации и повышение внутриглазного давления. Механизм действия М-холинолитиков на глаз прямо противоположен действию пилокарпина: они блокируют круговую (суживающую зрачок) мышцу радужки и цилиарную мышцу. Последняя уплощается, циннова связка напрягается и растягивает хрусталик. Фонтановы пространства сдавливаются, задерживая отток жидкости из внутренних сред глаза в шлеммов канал (см. рис. 12). М-холинолитики используются для расширения зрачков и подавления аккомодации с диагностической целью (осмотр глазного дна, подбор очков). При воспалении радужной оболочки (иридоциклит) и травмах глаз М-холинолитики назначают для профилактики сращений радужки с капсулой хрусталика и обеспечения покоя больному глазу;

6) угнетение активности подкорковых двигательных центров. При некоторых патологических состояниях (болезнь Паркинсона, паркинсонизм) происходит растормаживание этих центров, сопровождающееся явлениями спастичности, тремором и другими симптомами, характеризующими «дрожательный паралич». Назначение М-холинолитиков приводит к симптоматическому улучшению: тремор ослабляется, объем движений возрастает. Однако более эффективными при подобных состояниях оказываются центральные холинолитики;

7) ослабление вестибулярных расстройств, возникающих после операций на внутреннем ухе, при укачивании (морская и воздушная болезни).

Таковы главные стороны действия М-холинолитиков, лежащие в основе их клинического применения. Эти препараты несколько отличаются друг от друга по спектру фармакологической активности (табл. 30).

Токсические проявления, наступающие при передозировке М-холинолитиков, весьма характерны: резкая тахикардия (скачущий пульс), расширение зрачков (мидриаз), паралич аккомодации, сухая гиперемированная кожа, значительное повышение температуры тела (гипертермия), сухость во рту, приводящая к нарушению акта глотания. Психическое возбуждение, бред, галлюцинации, повышенная двигательная активность создают картину острого психоза (отсюда – народное выражение: «белены объелся»). Назначение М-холиномиметиков при отравлении веществами группы атропина малоэффективно.

Для устранения психического и двигательного возбуждения применяют барбитураты и нейролептики. Гипертермия становится опасной для жизни при высокой температуре окружающей среды. Больного необходимо содержать в прохладном помещении. Вследствие спазма сфинктера мочевого пузыря возможна задержка мочеиспускания, требующая катетеризации. Тяжелая тахикардия может привести к развитию сердечной слабости.

Таблица 30

Сравнительная активность основных М-холинолитиков

*С целью резорбтивного лечения не применяется.

Показания к применению М-холинолитиков:

1) в составе средств для премедикации перед наркозом с целью уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез и профилактики рефлекторной остановки сердца, ларинго– и бронхоспазма (атропин, метацин, скополамин);

2) брадиаритмии, связанные с нарушением атриовентрикулярной проводимости, блокадами в желудочковых отделах проводящей системы сердца, иногда при резкой синусовой брадикардии, в том числе в начальном периоде инфаркта миокарда (атропин, препараты красавки);

3) спастические состояния гладкой мускулатуры полых органов – спастические колиты, пилороспазм, печеночная и почечная колики. В этих случаях применяются: атропин, платифиллин, метацин, препараты красавки (настойка, экстракт в виде ректальных свечей). Платифиллин несколько менее активен, чем атропин как М-холинолитик, но он обладает также и прямым миотропным спазмолитическим действием на гладкие мышцы при спазмах (в том числе сосудов) и поэтому лучше переносится. Метацин не проникает в ЦНС и оказывает более сильное, чем атропин периферическое М-холинолитическое действие. Для купирования почечной и печеночной колики препараты вводят подкожно или внутримышечно;

4) приступы бронхиальной астмы (атропин, метацин и специальный препарат, который применяется ингаляционно в виде аэрозоля, — ипратропия бромид, или атровент);

5) для расширения зрачка и паралича аккомодации с диагностической целью при осмотре глазного дна, подборе очков (платифиллин, гоматропин) или с лечебной целью при травмах и ожогах глаз, иритах, иридоциклитах и других воспалительных заболеваниях (атропин, скополамин, гоматропин). Наиболее короткий мидриатический эффект (1 – 2 ч) оказывает тропикамид, действие этого препарата полностью прекращается через 6 ч, поэтому он является наиболее подходящим для диагностических целей;

6) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидные состояния (атропин в каплях; платифиллин, метацин в таблетках; препараты красавки в порошках, таблетках, каплях; пирензепин в таблетках и парентерально); предпочтение отдают селективному М₁-холинолитику пирензепину, который дает минимум побочных реакций (тахикардия, торможение перистальтики и др.);

7) профилактика и лечение кинетозов (морской, воздушной болезни) и других заболеваний, сопровождающихся вестибулярными нарушениями (скополамин,«аэрон»);

8) как антидоты при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными веществами (атропин).

Противопоказания к применению М-холинолитиков: глаукома, тяжелые поражения миокарда (опасность истощения сердца вследствие тахикардии), затруднение мочеиспускания, в том числе при гипертрофии предстательной железы.

Ганглиоблокаторы. Препараты этой группы прерывают передачу нервных импульсов в ганглиях вегетативной иннервации. Точкой приложения ганглиоблокаторов являются N_n-холинорецепторы ганглионарных нейронов, которые они блокируют по конкурентному типу и таким образом препятствуют деполяризующему действию медиатора на постсинаптическую мембрану.

В зависимости от химической структуры ганглиоблокаторы обладают разной способностью всасываться из кишечника и различной длительностью действия (табл. 31). Разные ганглии неодинаково чувствительны к препаратам этого ряда, что, видимо, связано с особенностями их кровоснабжения и распределением ганглиоблокаторов. Как правило, парасимпатические узлы блокируются и сильнее, и длительнее.

Таблица 31

Классификация ганглиоблокаторов по длительности действия

В результате блокады ганглиев происходит как бы фармакологическая денервация органов – нервный контроль над их функцией утрачивается или значительно ослабевает. Особенно выраженные изменения наблюдаются в деятельности сердечно-сосудистой системы. Сосуды расширяются, так как поток сосудосуживающих импульсов через симпатические ганглии прерван ганглиоблокатором. В большей степени расширяются артериолы, в меньшей – венулы. Артериальное давление понижается. Кровь перераспределяется в сосуды нижней половины туловища, наполнение сосудов малого круга и давление в них понижаются. Вследствие снижения кровяного давления кровоток в почках и образование мочи падают. За счет снижения АД облегчается работа сердца.

Из других эффектов ганглиоблокаторов следует упомянуть блокаду N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников, в результате чего секреция адреналина значительно уменьшается. Это способствует снижению артериального давления и ослаблению сосудистых реакций на различного рода воздействия.

Блокада парасимпатических и симпатических ганглиев, через которые осуществляется иннервация желудка и кишечника, ведет к ослаблению их секреторной и моторной функций. Это свойство ганглиоблокаторов ранее использовалось при лечении язвенной болезни, однако возможность развития опасной гипотонии заставило отказаться от такой терапии. С другой стороны, при длительном лечении ганглиоблокаторами гипертонической болезни блокада парасимпатической иннервации кишечника ведет к упорным, трудно поддающимся терапии запорам.

Грозным осложнением, связанным с применением ганглиоблокирующих средств, является резкая гипотония (падение систолического артериального давления ниже 60 – 70 мм рт. ст.). Вследствие блокады симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников подавляются сосудистые рефлексы, участвующие в перераспределении крови при изменении положения тела из горизонтального в вертикальное, что ведет к обмороку (ортостатический коллапс). При длительной гипотонии возможны тяжелые осложнения (очаги некроза в мозгу, инфаркт миокарда, тромбоз мозговых сосудов, коронарных, сосудов сетчатки, опасная почечная недостаточность). Симптомы передозировки ганглиоблокаторов довольно характерны: частый нитевидный пульс, низкое артериальное давление, обморочное состояние.

Выведение из коллапса, вызванного передозировкой ганглиоблокаторов, весьма несложно. При ганглионарном блоке сохраняется способность гладкомышечных элементов сосудов отвечать на сосудосуживающие вещества. Более того, чувствительность сосудистой стенки к таким веществам возрастает. Поэтому при передозировке ганглиоблокаторов необходимо экстренное применение сосудосуживающих средств из группы адреналина. Наиболее надежное восстановление кровяного давления достигается внутривенным капельным вливанием раствора норадреналина, мезатона или эфедрина определенной концентрации. Если этого сделать нельзя (отсутствие системы для вливаний, необходимость транспортировки больного и т. п.), то назначают эфедрин или мезатон внутримышечно каждые 1 – 1,5 ч до стойкой нормализации кровяного давления.

Показания к применению ганглиоблокаторов:

1) для получения искусственной гипотонии в процессе обширных очень травматичных операций (операции на головном мозге, органах таза, сосудах и др.). Временное снижение артериального давления до 70 – 80 мм рт. ст. в сочетании с возвышенным положением оперируемой области тела обескровливает ее, создавая благоприятные условия для работы хирурга, и уменьшает кровопотерю. В этом случае используют гигроний, который вводят внутривенно капельно;

2) острый отек легких и мозга – используются гигроний, бензогексоний или пентамин внутривенно под контролем артериального давления;

3) экстренная терапия гипертонических кризов (пентамин или бензогексоний – внутривенно или внутримышечно);

4) тяжелые формы гипертонической болезни. Ганглиоблокаторы являются составным элементом комплексной терапии этого заболевания, в настоящее время применяются редко и только в условиях стационара. Чаще других назначается препарат длительного действия — пирилен (внутрь). Индивидуальная чувствительность к ганглиоблокаторам варьирует очень широко. Поэтому терапию ими нужно начинать с минимальных доз и постепенно увеличивать их до оптимальных для данного больного. С другой стороны, к веществам этого ряда развивается привыкание и для получения нужного эффекта в ходе дальнейшей терапии дозы приходится повышать.

Противопоказания к применению ганглиоблокаторов: состояния и заболевания, при которых снижение кровяного давления может оказаться опасным – гипотонии различной природы, ишемический инсульт, нарушения функции почек и печени.

Миорелаксанты. Под этим названием объединяются вещества, избирательно блокирующие N_m-холинорецепторы поперечно-полосатой (произвольной), в том числе дыхательной, мускулатуры и вызывающие ее расслабление. Родоначальником этой группы препаратов является кураре – стрельный яд, представляющий собой смесь экстрактов из южноамериканских растений различных видов Strychnos и др.

В химическом отношении миорелаксанты являются бисчетвертичными аммониевыми соединениями. В зависимости от механизма блокирующего действия они делятся на две группы: а) препараты недеполяризующего (конкурентного) действия – тубокурарин, панкуроний, пипекуроний, атракурий и др.; б) препараты деполяризующего действия – дитилин. Это подразделение весьма важно.

Миорелаксанты недеполяризующего (конкурентного) типа действия. Занимая точки приложения ацетилхолина в поперечно-полосатых мышцах, релаксанты этой группы препятствуют действию медиатора. Конкурентные миорелаксанты в химическом отношении довольно мало напоминают ацетилхолин. Их крупные молекулы относительно слабо фиксируются на поверхности рецептора, не проникая внутрь волокна. Они как бы закрывают рецептор от воздействия медиатора и препятствуют развитию деполяризации. Их связь с холинорецептором обратима, и при увеличении концентрации ацетилхолина в синапсе (например, при угнетении холинэстеразы прозерином) он вытесняет релаксант и восстанавливает передачу импульсов.

В результате блокады нервно-мышечной проводимости последовательно расслабляются: мимическая мускулатура лица, а затем крупные мышцы конечностей, голосовые связки, мышцы туловища и, наконец, диафрагма. Наступает полное обездвиживание больного. Вследствие паралича дыхательных мышц (межреберные мышцы, диафрагма) дыхание прекращается и, если не перевести больного на искусственную вентиляцию легких, быстро наступает смерть от асфиксии. Поэтому обязательным условием применения мышечных релаксантов является наличие необходимой аппаратуры для проведения искусственного дыхания и умение ею пользоваться.

Избирательность действия конкурентных миорелаксантов на N-холинорецепторы мышц все же относительна, и при увеличении дозировок или форсированном введении они вызывают преходящую блокаду других N-холинорецепторов (вегетативные ганглии, мозговое вещество надпочечников, хеморецепторы сосудов). В результате этого может наблюдаться некоторое снижение АД. Так же, как и ганглиоблокаторы, они не оказывают прямого угнетающего влияния на миокард и практически полностью лишены центрального действия.

Если к концу операции действие релаксанта еще не прошло, нервно-мышечная передача восстанавливается с помощью прозерина (декураризация). Для этого после введения в вену 0,5 – 1 мл 0,1 % раствора атропина (для блокады М-холинорецепторов) также внутривенно вводят 3 – 4 мл 0,05 % раствора прозерина. Если функция мышц восстанавливается недостаточно, эту процедуру повторяют.

Миорелаксанты недеполяризующего действия в большинстве своем (тубокурарин, пипекуроний и др.) незначительно метаболизируются в печени и затем выводятся почками и печенью (с желчью), поэтому длительность их действия определяется функциональным состоянием этих органов. При повторном введении названные препараты способны к кумуляции (особенно при патологии печени и почек).

В последнее время стал широко использоваться новый представитель этой группы — атракурий (тракриум). В отличие от других миорелаксантов этот препарат практически не кумулируется в организме, поскольку он спонтанно превращается в плазме крови в неактивные метаболиты и его действие не зависит от состояния печени и почек. Миорелаксирующий эффект атракурия стабилен, легко обратим и хорошо управляем. Побочных эффектов этот препарат не вызывает.

Таблица 32

Особенности конкурентного и деполяризующего блока

Миорелаксанты деполяризующего действия. Эти вещества структурно очень близки к ацетилхолину и обладают общей с ним способностью возбуждать N-холинорецепторы и вызывать деполяризацию мембран. Практически это выражается в появлении подергиваний отдельных мышечных волокон (фасцикуляция, фибрилляция), вслед за которыми развивается расслабление. В отличие от ацетилхолина такие релаксанты случаях, где требуется кратковременное расслабление мышц (интубация, вправление вывихов, репозиция отломков костей при переломах и т. п.). При больших оперативных вмешательствах дитилин может вводиться в вену неоднократно. Миорелаксанты различаются по силе действия и его длительности (табл. 33). Назначаются они, как правило, в вену в дозах, вызывающих полное расслабление скелетных мышц и выключение дыхания. Естественно, это требует обязательного применения искусственной (управляемой) вентиляции легких на протяжении всего периода действия мышечных релаксантов.

Таблица 33

Средние дозы и длительность действия миорелаксантов

*Дитилин быстро разрушается и не дает кумуляцию. Поэтому начальные и поддерживающие дозы практически одинаковые. Часто используется длительное капельное введение дитилина (1,0 на 500 – 1000 мл раствора), титруемое по эффекту.

Показания к применению миорелаксантов:

1) расслабление голосовой щели, мышц глотки и шеи перед интубацией (дитилин);

2) обездвиживание больного при хирургических вмешательствах под наркозом. Это главная цель применения недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина, атракурия и др.) и дитилина (фракционно или капельно);

3) для перевода больных с тяжелым отравлением (снотворными, транквилизаторами, антихолинэстеразными средствами и др.) и недостаточностью дыхания на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), которая предупреждает гибель отравившегося от прогрессирующей гипоксии; то же – при консервативном ведении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, инсультом, отеком мозга, менингитом, состоянием после остановки сердца, гипоксической комой различной природы (тубокурарин и др.);

4) для купирования судорог и перевода на ИВЛ больных с тяжелой формой столбняка, когда судороги не удается надежно снять введением так называемых центральных миорелаксантов (сибазона и др.). В особо трудных случаях больного приходится держать постоянно под миорелаксацией от 2 – 3 до 7 – 10 дней;

5) в ортопедической практике иногда используются миорелаксанты (тубокурарин, дитилин и др.) для расслабления мышц при репозиции костных отломков, вправлении вывихов ит.п.

M-, N-холинолитики. Препараты этой группы (апрофен, спазмолитин и др.) в настоящее время имеют ограниченное применение. Они обладают смешанным типом действия, блокируют как M-, так и N_n-холинорецепторы, существенно уступая по выраженности действия М-холинолитикам группы атропина и ганглиоблокаторам. Многие препараты проникают через ГЭБ и оказывают умеренное центральное действие. M-, N-холинолитики обладают также миотропным спазмолитическим действием и хорошо расслабляют гладкие мышцы внутренних органов и сосудов. Практическое значение имеют следующие эффекты M-, N-холинолитиков: а) спазмолитический; б) способность понижать секреторную функцию желудка; в) сосудорасширяющий.

Показания к применению M-, N-холинолитиков:

1) спастические состояния гладкой мускулатуры полых органов – спастические колиты, пилороспазм, печеночная и почечная колики;

2) язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (назначаются редко);

3) спазм периферических сосудов (облитерирующий эндартериит и т. п.), спазм коронарных и мозговых сосудов. В этих случаях более эффективен апрофен.

Назначают спазмолитин и апрофен внутрь в таблетках 2 – 4 раза в день, апрофен можно вводить также подкожно или внутримышечно.

Вещество со свойствами M-, N-холинолитика – фенпивериния бромид – входит в состав комбинированного препарата «баралгин» (и аналогичных — «спазмалгон», «максиган», «триган» и др.) вместе с папавериноподобным спазмолитиком питофенона гидрохлоридом и анальгином. «Баралгин» широко применяется для снятия спазма и боли при моче– и желчнокаменной болезни, кишечной колике, при спазме коронарных и мозговых сосудов.

Применение M-, N-холинолитиков сопровождается многочисленными побочными эффектами (головокружение, головная боль, сухость во рту, гипотония, нарушение зрения и др.). Назначение их противопоказано при глаукоме.