Читать книгу "Дело сердца. 11 ключевых операций в истории кардиохирургии"

К Рождеству 2001 года в исследовательском центре города Блэксберг, штат Виргиния, на свет появились пять здоровых поросят. Они выглядели совершенно нормальными, однако в одном аспекте они кардинально отличались от всех когда-либо живших до этого свиней. В их клетках отсутствовало вещество под названием альфа-1,3-галактозилтрансфераза – фермент, отвечающий за производство того самого сахара галактозы, который провоцировал сверхострое отторжение свиных органов иммунной системой представителей другого вида. Ученым из Питтсбургского университета удалось «отключить» гены, провоцирующие выработку фермента, лишив клетки свиньи способности вырабатывать этот сахар. Создание этих свиней стало важным шагом в борьбе с отторжением, и команда Дэвида Купера из Бостона впоследствии пересадила сердца нескольких таких свиней павианам. Двум вживили обычные свиные сердца, и сверхострое отторжение убило обоих животных в течение двадцати минут. Органы же генномодифицированных свиней не вызвали подобной реакции, и один из павианов прожил с новым сердцем полгода – это было значительное достижение по сравнению со всеми предыдущими попытками ксенотрансплантации сердца.

Это была, однако, лишь первая деталь сложнейшей головоломки: отторжение в итоге все же убивало животных, указывая на то, что оставались и другие биохимические процессы, которые нужно было укротить. Исследования показали, что были задействованы и другие участки иммунной системы, а также что системы свертывания крови у свиней и приматов в целом являются несовместимыми. В 2009 году ученые из Германии вывели свиней, подверженных тройной генетической модификации, с целью обойти сразу несколько механизмов отторжения. И это позволило добиться наилучших на данный момент результатов. Один из павианов прожил год с имплантированным, параллельно его собственному, свиным сердцем – эксперимент проводился ради того, чтобы проверить орган на отторжение, а не на способность самостоятельно справляться с кровообращением.

Ученые продолжают обнаруживать и другие иммунологические механизмы, которые необходимо укротить, прежде чем ксенотрансплантацию можно будет применять на людях. Используемые на данный момент трансгенные свиньи прошли через целых шесть генетических модификаций различного типа, но в итоге их может понадобиться еще больше. Павианам, которым трансплантируют свиные органы, не обойтись без иммунодепрессантов, как и людям после традиционной трансплантации. Но конечная цель – создание такого свиного сердца, которое человеческий организм не смог бы отличить от своих собственных тканей. Возможно, впереди нас ждут клинические испытания, однако им не дадут зеленый свет, пока ученые не добьются значительной продолжительности жизни приматов с ксенотрансплантатом, который полностью обеспечивает их кровообращение.

Исследования ксенотрансплантации – не только сердца, но и почек, клеток поджелудочной и даже печени – сейчас активно проводятся в разных странах, в том числе в Китае, Южной Корее и США. Дэвид Купер, занимающийся развитием этого направления уже более тридцати лет, полагает, что уже совсем скоро мы сможем пожинать плоды его работы: «Больше не придется вставать посреди ночи и куда-то лететь, чтобы заполучить сердце для пересадки; оно будет взято не у кого-то, кому констатировали смерть мозга; можно будет просто запланировать пересадку на следующий день как обычную рядовую операцию». Это, конечно, весьма заманчивый взгляд на будущее, но мало кто из хирургов разделяет такой оптимизм. Некоторые цитируют Нормана Шамвэя, отца трансплантологии, который любил шутить, что «ксенотрансплантация – это действительно будущее трансплантологии, и оно всегда им будет оставаться». Помимо явных практических трудностей, существует еще и множество вопросов этического и психологического характера, на которые нам еще предстоит дать ответ. Многие пациенты, исходя из моральных или религиозных убеждений, не хотят, чтобы им пересаживали свиное сердце, а некоторые видят в этом, ни много ни мало, покушение на их человеческую природу. Но на данный момент, пока до клинического применения свиных органов еще совсем далеко, врачи толком и не пытались узнать, что по этому поводу думает общественность.

* * *

Удивительно, что из всех возможных вариантов лечения сердечной недостаточности мнения насчет самого многообещающего из них так расходятся: сторонники применения ВЖС скептически относятся к полностью искусственному сердцу, а сподвижники трансплантации наперебой говорят, что механические устройства всегда будут слишком дорогими и непригодными для массового использования. Существует между тем, еще более заманчивый вариант развития событий: возможно, когда-нибудь мы научимся выращивать в лабораторных условиях отдельные участки сердечной мышцы, а то и вовсе орган целиком.

Выращивать ткани вне человеческого организма впервые предложил в 1897 году Лео Лоеб – немецкий патолог, работавший в Чикаго. Изучая процесс заживления ран на коже морских свинок, он выделил из эмбриона этого зверька клетки, которые затем поместил в питательную среду из смеси кровяного агара и сыворотки крови. Обнаружив, что клетки продолжают делиться, даже будучи изолированными от крови и окружающих тканей, Лоеб предположил, что по тому же принципу можно научиться выращивать ткани органов вне их обычной биологической среды. К концу следующего десятилетия выращивание клеток в пробирке стало обычным делом, и ученые стали задумываться о применении этой методики для выращивания специальных структур для реконструкции человеческого организма. В 1980-х годах хирурги начали создавать искусственную кожу для жертв ожогов – они засеивали листы из коллагена или полимеров специализированными клетками в надежде, что они размножатся и образуют некий похожий на кожу защитный слой. При этом амбиции ученых были гораздо выше, и в результате зародилось и начало развиваться новое направление – тканевая инженерия. В своей статье 1993 года два пионера этой области, Джозеф Ваканти и Роберт Ланджер, говоря об этой новой дисциплине, описали ее как сферу «применения знаний по биологии и инженерному делу для создания функциональной замены поврежденным тканям».

Важное место в списке приоритетов тканевых инженеров занимает создание искусственных кровеносных сосудов, спектр применения которых в разных медицинских направлениях очень широк. В 1999 году хирурги из Токио провели интересную операцию, в результате которой пересадили четырехлетней девочке новую артерию, выращенную из клеток, взятых из другой части ее же тела. Девочка родилась с редкой патологией, которая привела к практически полному уничтожению ее правой легочной артерии – кровеносного сосуда, переносящего кровь в правое легкое. Из ноги ребенка вырезали небольшой участок вены и в лаборатории извлекли с ее внутренней поверхности необходимые клетки. После этого их оставили делиться в биореакторе – сосуде, наполненном теплым питательным бульоном, имитирующим условия внутри человеческого тела. За восемь недель количество клеток увеличилось в двенадцать миллионов раз, и ими засеяли внутреннюю поверхность полимерной трубки, выступившей в роли каркаса для нового кровеносного сосуда. Ткань продолжала разрастаться еще десять дней, после чего получившийся сосуд трансплантировали. Во время этой довольно простой операции закупоренную артерию удалили, пришив на ее место выращенную искусственно. Два месяца спустя полимерный каркас, изготовленный из разлагающегося внутри человеческого тела материала, полностью рассосался, оставив лишь новый сосуд, который – как надеялись ученые – будет расти вместе с пациентом.

Но у данной методики есть некоторые ограничения, одно из которых тот факт, что для создания новой артерии необходимо брать ткань из другого кровеносного сосуда, так как выстилающие внутренние стенки сосудов клетки – эндотелий – отличаются высокой степенью специализации. На рубеже тысячелетий, однако, открылось море новых возможностей, когда в распоряжении исследователей появился современный мощнейший инструмент – технология выращивания стволовых клеток. В отличие от клеток эндотелия, стволовые клетки не специализированы на какой-то одной конкретной функции, а могут превращаться в клетки различных видов тканей. Один тип стволовых клеток содержится в человеческом эмбрионе, другой – в разных частях организма взрослого человека, в том числе в костном мозге (где они образуют клетки крови и иммунной системы) и коже. В 1998 году Джеймсу Томсону, биологу из Висконсинского университета, удалось изолировать клетки, взятые от человеческого эмбриона, и добиться их деления в лабораторных условиях. Это событие привело к появлению ряда новых исследований, изучающих процессы дифференциации клеток и потенциальных способов лечения с их применением. Но более значимый прорыв случился все же девять лет спустя. Синъя Яманака, исследователь из Киотского университета, продемонстрировал возможность генетически «перепрограммировать» клетки кожи и превращать их в стволовые клетки. Это было важнейшее открытие. Оно означало, что теоретически можно собирать взрослые специализированные клетки пациента, перепрограммировать их, превратив тем самым в стволовые клетки, а затем выбирать, каким именно типом ткани они станут.

Одна из возможных областей применения данной методики – это лечение сердечных приступов. Когда происходит повреждение сердечной мышцы из-за нарушения ее кровоснабжения, организм мало что предпринимает, чтобы ее починить: формируется рубцовая ткань, а вот новых мышечных клеток – миоцитов – почти не образуется. Существующие методы лечения – будь то лекарственные препараты, аортокоронарное шунтирование или установка стентов – никак не способствуют восстановлению поврежденных тканей, так что разработка эффективного способа замены утраченного миокарда стало бы настоящим прорывом. Чтобы стимулировать рост новых клеток, ученые сначала пробовали извлекать взрослые стволовые клетки из костного мозга пациентов с последующим их введением в коронарные артерии в надежде, что эти клетки закрепятся на поврежденном миокарде и превратятся в миоциты. Результаты этих экспериментов, однако, были неудачными.

Вместо того чтобы создавать новую ткань уже на месте, Санджай Синха, кардиолог из Кембриджского университета, пытается вырастить «заплатку» из искусственного миокарда в лаборатории, чтобы потом пересаживать ее в нужное место в операционной. Для начала он берет недифференцированные стволовые клетки, затем помогает им превратиться в специализированные клетки нескольких типов: не только в миоциты, но и в клетки гладкой мышечной ткани и сосудов. Получившимися клетками затем засеивается каркас из коллагена – жесткого белка, входящего в состав соединительной ткани. Благодаря наличию сразу нескольких типов клеток ко времени, когда они размножатся, у новой ткани сформируется своя сосудистая сетка. До начала клинических испытаний еще остается несколько лет, однако Синха надеется, что в один прекрасный день появится возможность восстанавливать поврежденное сердце, пришивая эти заплатки из миокарда поверх зарубцевавшихся после сердечного приступа участков.

С помощью инжиниринга тканей исследователям уже удалось воссоздать структуры более сложные, чем миокард – в том числе вырастить клапаны из собственных тканей пациента. Чтобы этого добиться, можно собрать клетки в какой-то другой части организма (как правило, для этих целей используются кровеносные сосуды) и оставить их делиться в биореакторе, а потом засеять ими каркас из биоразлагаемого полимера в форме клапана. Клетки оставляют размножаться, и затем получившийся «протез» имплантируют пациенту. Через какое-то время полимерный каркас рассасывается, оставляя после себя лишь новую ткань. Единственный серьезный недостаток этого подхода – необходимость изготавливать клапаны индивидуально для каждого пациента, а на это уходит не одна неделя. За последние пару лет группе ученых из Берлина удалось усовершенствовать этот процесс – они создали с помощью тканевой инженерии такой клапан, из которого убирали весь клеточный материал, оставив лишь внеклеточную матрицу – структуру, удерживающую клетки на своем месте. В итоге получался не совсем клапан, а клеточный скелет, на который организм будет наращивать новую ткань. Изготовленные таким способом клапаны можно имплантировать с помощью катетера кому угодно – более того, в отличие от традиционных протезов, в случае имплантации такого клапана ребенку он будет расти вместе с ним.

Если можно с помощью тканевой инженерии изготовить клапан, то почему нельзя вырастить целое сердце? Для многих ученых это стало заветной мечтой, причем сама идея не такая уж и фантастическая, как может показаться сначала. В 2008 году команда исследователей под руководством Дорис Тейлор, ученого из Миннесотского университета, объявила о создании первого в мире биологического искусственного сердца. Начали они с закачивания в крысиные сердца моющего раствора, который удалял из них всю клеточную ткань, оставляя лишь тоненький скелет в форме сердца, состоящий из внеклеточной матрицы и волокон соединительной ткани. Затем на этот каркас засеивались клетки сердца и кровеносных сосудов, и в биореакторе выращивался орган, через коронарные артерии которого постоянно подавалась кровь. Четыре дня спустя новая ткань начала сокращаться, а неделю спустя новое сердце уже могло перекачивать кровь – правда, лишь два процента от ее нормального объема.

Это был, конечно же, грандиозный успех, однако сделать подобным способом целое сердце для человека было гораздо сложнее, так как для него потребовалось бы гораздо больше клеток. Хирурги из Гейдельберга впоследствии попробовали вырастить покрытый живой тканью каркас сердца, который подходил бы по размеру человеку. В качестве исходного материала они взяли сердце свиньи, а после удаления клеточного материала засеяли его клетками человеческих сосудов и клетками миокарда, взятыми у крыс[36]36
  Если клетки сосудов у человека собрать легко, то с человеческой тканью миокарда возникают проблемы практического и этического характера – отсюда и использование крысиных клеток. – Прим. автора.


[Закрыть]. Десять дней спустя стенки органа оказались выстланы новым миокардом, который даже демонстрировал признаки электрической активности. Этот опыт, безусловно, доказал жизнеспособность данной концепции, однако после трех недель выращивания орган был не в состоянии ни сокращаться, ни перекачивать кровь.

Выращивать ткани и органы в биореакторе – дело трудоемкое, но последние достижения в области трехмерной печати открывают перед исследователями заманчивую перспективу быстро производить новые сердца на заказ. Суть работы трехмерного принтера заключается в том, что он разбивает объемный предмет на набор двухмерных «срезов», которые накладываются один поверх другого. Этой технологией уже пользовались инженеры для производства сложных деталей из металла и пластика, и вот теперь ее начали применять для выращивания тканей в лабораторных условиях. Этот процесс чем-то напоминает изготовление трехмерной цветной фотографии, и в итоге получается точная копия оригинала. Так, чтобы напечатать аортальный клапан, ученые из Корнелльского университета взяли свиной клапан и на компьютерном томографе высокого разрешения сделали его рентгеновский снимок. Это позволило им получить точную схему всех внутренних структур, и теперь ее можно было использовать в качестве шаблона. Основываясь на полученных в результате сканирования данных, принтер выделяет тоненькие струйки гидрогеля – полимера, впитывающего воду и напоминающего по своим свойствам живую ткань. И так, слой за слоем, создается копия свиного клапана. Получившийся каркас затем засеивается живыми клетками и отправляется в биореактор.

Продолжая развивать эту технологию, Адам Фейнберг – ученый-материаловед из Университета Карнеги-Меллона в Питтсбурге – недавно изготовил таким образом первое трехмерное сердце, в точности повторяющее анатомическое строение настоящего органа. Он использовал для этого сердце куриного эмбриона – подобный выбор объяснялся тем, что из-за сложного внутреннего строения воссоздать орган было особенно сложно. Крошечное куриное сердце диаметром всего два с половиной миллиметра было тщательно отсканировано под микроскопом. В результате получился цифровой шаблон для принтера, который запрограммировали так, чтобы напечатать копию в масштабе десять к одному. Получившийся макет был изготовлен из гидрогеля и не содержал живой ткани, однако он невероятно точно отражал сходство с настоящим сердцем. С тех пор Фейнберг использовал для трехмерной печати сердца различные натуральные белки, такие как фибрин и коллаген. Теперь его исследовательская группа намеревается включить в выделяемый трехмерным принтером гидрогель живые клетки сердца, чтобы оно могло сразу печатать живую ткань, создавая жизнеспособный орган. Для многих ученых, работающих в данной области, создание полноценного сердца из искусственно созданной ткани является конечной целью, однако даже они признают, что им до нее еще очень и очень далеко. Когда я спросил одного из них, видит ли он в таком органе реальную альтернативу трансплантации, то в ответ он рассмеялся и сказал, что на совершенствование технологии уйдет еще лет 40.

Таким образом, будущее кардиохирургии можно представить по-разному. Возможно, через пару десятков лет мы будем разводить генномодифицированных свиней на огромных стерильных фермах и пересаживать их сердца больным людям. Или будем печатать новые органы на заказ на трехмерных принтерах на специальных заводах, отправляя их затем с помощью дронов туда, где в них нуждаются. Либо же нас ждет какой-то неожиданный прорыв в энергетических технологиях, который сделает возможным разработку полностью имплантируемого постоянного механического сердца. Можно допустить и более прозаичное развитие событий – совершенствование медикаментозной терапии и профилактического ухода до такого уровня, что радикальные вмешательства станут практически не нужны. Некоторые из врачей все еще помнят палаты, до отказа забитые пациентами с полиомиелитом, туберкулезом и скарлатиной, – возможно, сердечно-сосудистые заболевания постигнет та же участь, что и эти болезни, которые теперь практически полностью искоренены на Западе.

Многие из кардиохирургов не торопятся предсказывать, какой именно из этих сценариев воплотится в жизнь с наибольшей вероятностью. Возможно, они поняли, что долгосрочные прогнозы получаются у них не очень-то хорошо. В 1910 году Гарри Шерман, один из первых хирургов, наложивших швы на бьющееся сердце, выступил с речью на собрании Медицинского общества штата Калифорния. Он сказал своим коллегам: «Я не представляю себе, как хирургия может помочь в борьбе с большинством заболеваний сердца. Слишком большое сердце нельзя уменьшить до нужного размера, равно как нельзя изготовить новую сердечную мышцу». Если считать, что его прогноз был чересчур пессимистичным, то в опубликованном в 2004 году докладе Всемирной организации здравоохранения можно обнаружить другую крайность – довольно странное и маловероятное предсказание, что к 2020 году «нанохирурги» (микроскопические роботы) будут ползать по артериям, соскабливая жировые отложения и ликвидируя легкие повреждения.

Что бы ни ждало нас в будущем, имеет смысл задуматься о том, как многого удалось добиться за столь небольшое время. Выступая на конференции в 1902 году, через шесть лет после того, как Людвиг Рен провел первую в истории операцию на сердце, Гарри Шерман заметил: «Дорога к сердцу занимает лишь два-три сантиметра по прямой, однако, чтобы преодолеть этот путь, хирургии понадобилось 2400 лет». Нам сложно представить, какая невероятная смелость и проницательность были нужны, чтобы преодолеть складывавшиеся столетиями культурные и медицинские предрассудки. Даже после того как был сделан первый шаг, потребовалось еще пятьдесят лет, прежде чем хирурги смогли добиться настоящего прогресса. Затем за три головокружительных десятилетия они научились вскрывать сердце, восстанавливать и даже менять его. В большинстве областей эра подобных фундаментальных открытий наступает лишь однажды – если вообще наступает, – и маловероятно, что кардиохирургам когда-либо снова удастся завладеть вниманием всего мира, как это сделал Кристиан Барнард и его коллеги в 1967-м. Вместе с тем история кардиохирургии полна открытий и прорывов, которых никто не ожидал, и пока есть талантливые хирурги с богатым воображением, решительно настроенные помочь своим пациентам, всегда остается шанс, что они продолжат удивлять нас и дальше.