Текст книги "Кости, гены и культура"

В геномах поздних европейских неандертальцев не нашли следов гибридизации с сапиенсами

Стремительный прогресс палеогенетики во многом обусловлен совершенствованием методов извлечения ДНК из древних костей и дальнейшей ее очистки. Например, в 2015 году Сванте Пэабо и его коллеги из Института эволюционной антропологии Общества Макса Планка в Лейпциге обнаружили, что если древний костный материал обработать 0,5-процентным раствором гипохлорита натрия, то почти вся современная ДНК в пробе разрушается, а древняя страдает намного меньше. В результате доля древней ДНК в пробе может вырасти во много раз (Korlević et al., 2015). Наряду с многочисленными хитростями, придуманными ранее, это позволяет извлечь бесценную генетическую информацию из костей, которые еще недавно казались совершенно безнадежными – так мало в них древней ДНК и так много современных загрязнений.

Именно из таких “бросовых” костей и зубов ученым удалось в 2018 году извлечь целых пять новых черновых (то есть прочтенных с невысоким покрытием) неандертальских ядерных геномов (Hajdinjak et al., 2018). Точнее, новых геномов в итоге оказалось четыре, потому что косточка из хорватской пещеры Виндия, как выяснилось, принадлежала неандертальцу, чей ядерный геном уже успели прочесть раньше.

Все новые геномы принадлежат “поздним” европейским неандертальцам, жившим незадолго до вымирания вида, которое произошло, по современным данным, чуть менее 40 тыс. лет назад.

Напомним, что самый первый неандертальский ядерный геном был собран из фрагментов ДНК трех индивидов из Хорватии и имел небольшое покрытие (книга 1, глава 5). Затем были прочтены с высоким покрытием геномы неандертальской женщины из Денисовой пещеры, жившей 130–90 тыс. лет назад, и еще одной женщины из пещеры Виндия в Хорватии (Виндия-33.19), жившей немногим более 45 тыс. лет назад (именно ее геном случайно прочли еще раз в 2018 году). Кроме того, был вчерне прочтен геном неандертальца из Мезмайской пещеры (Мезмайская-1), жившего 70–60 тыс. лет назад.

Таким образом, четыре новых ядерных генома: мужчины и женщины из Бельгии (Спи 94, Гойе Q56), женщины из Франции (Ле-Коте Z4) и еще одной особи мужского пола с Северного Кавказа (Мезмайская-2) – расширили базу для изучения генетического разнообразия неандертальцев примерно вдвое. Что касается неандертальских митохондриальных геномов, то их уже прочтено более двух десятков.

Одним из главных результатов работы стало филогенетическое дерево, основанное на семи неандертальских ядерных геномах (рис. 6.4). Все семь неандертальцев образуют на дереве единую кладу (ветвь), чуть более близкую к денисовцу, чем к современным людям. Это ожидаемый результат, подтверждающий сложившиеся представления о родственных связях неандертальцев, денисовцев и сапиенсов.

Внутри неандертальской ветви можно заметить разделение по возрасту: сильнее всех от остальных неандертальцев отличается самый древний индивид – женщина из Денисовой пещеры (“алтайский неандерталец”, Denisova 5), затем от общего ствола отделяется второй по древности индивид – Мезмайская-1.

Все пять поздних неандертальцев (Мезмайская-2, Виндия-33.19, два “бельгийца” и “француженка”) генетически близки друг к другу. Внутри этой группы соблюдается правило, характерное для современных людей: географическая близость коррелирует с генетическим родством.

На этом фоне примечательно то обстоятельство, что поздний неандерталец Мезмайская-2 оказался ближе к поздним неандертальцам из Хорватии, Франции и Бельгии, чем к более древнему индивиду из той же пещеры (Мезмайская-1). По-видимому, это говорит о миграциях поздних неандертальцев, происходивших незадолго до их окончательного вымирания. Имеющихся данных недостаточно, чтобы понять направление миграции: то ли особи из Западной Европы пришли на Северный Кавказ, то ли наоборот. В любом случае эти переселения приходятся на эпоху, когда климат в Европе был суровым и переменчивым. Сильные похолодания могли приводить к вымиранию локальных популяций неандертальцев, после чего обезлюдевшие районы вновь заселялись потомками уцелевших групп.

Рис. 6.4. Филогенетическое дерево поздних Homo, построенное по ядерной ДНК. Жирным шрифтом выделены новые неандертальские геномы. По рисунку из Hajdinjak et al., 2018.

Исследователи попытались найти в поздних неандертальских геномах сапиентные примеси, но ничего не обнаружили. Этот результат можно назвать неожиданным, потому что из пяти поздних неандертальцев четверо (все, кроме Виндия-33.19) жили уже после прихода сапиенсов в Европу. Между тем кроманьонец из румынской пещеры Оасе, живший 42–37 тыс. лет назад, имел предка-неандертальца в четвертом-шестом колене (Fu et al., 2015). Это значит, что сапиенсы, придя в Европу, все-таки скрещивались с местными неандертальцами. Правда, генетическое наследие кроманьонца из Оасе (и других поздних европейских гибридов, ведь человек из Оасе вряд ли был единственным в своем роде) не дошло до современных европейцев. Может быть, потому, что гибриды имели пониженную приспособленность, а возможно, потому, что тем племенам кроманьонцев, которые гибридизовались в Европе с неандертальцами, просто “не повезло”. На этом фоне полное отсутствие сапиентных примесей в геномах поздних неандертальцев выглядит довольно неожиданно. Для уверенных выводов данных явно недостаточно, но можно пофантазировать о том, что невесты из слабого и отсталого племени скорее будут переходить в племя сильное и процветающее, чем наоборот, а еще – о предполагаемой патрилокальности[24]24
  Это значит, что мужчины оставались в своей родной группе, а женщины переходили в другие группы.


[Закрыть] поздних Homo. На патрилокальность указывает, в частности, характер внутригрупповых родственных связей у неандертальцев из Эль-Сидрон, у которых все мужчины в группе были кровной родней, а женщины – нет (книга 1, глава 5, раздел “Людоеды”).

Интересным получилось сравнение степени родства изученных неандертальцев с той неандертальской популяцией, что скрещивалась с вышедшими из Африки сапиенсами 55 тыс. лет назад и оставила свой двухпроцентный след в геномах внеафриканских сапиенсов. Понятно, что о ее генофонде можно судить по тем неандертальским фрагментам, которые сохранились в наших геномах. Оказалось, что эта популяция генетически дальше всего от алтайского неандертальца, зато всем остальным неандертальцам с известными геномами она родственна в одинаковой степени.

На основании новых генетических данных ученые попытались датировать точки ветвления дерева, показанного на рисунке 6.4. Вот что у них получилось:

1) Отделение предков сапиенсов от предков неандертальцев и денисовцев – 530 тыс. лет назад.

2) Разделение неандертальцев и денисовцев – 400 тыс. лет назад.

3) Отделение предков алтайского неандертальца от всех остальных неандертальцев с известными геномами – 150 тыс. лет назад.

4) Отделение той популяции, с которой скрещивались вышедшие из Африки сапиенсы, от остальных неандертальцев с известными геномами – после 150, но до 90 тыс. лет назад.

5) Отделение предков индивида Мезмайская-1 от поздних европейских неандертальцев – 90 тыс. лет назад.

Эти грубые, предварительные датировки наверняка еще не раз будут пересматриваться и уточняться.

Главное значение этого исследования в том, что оно показало: развитие методов палеогенетики продолжается ударными темпами. Полные ядерные геномы уже возможно извлекать из косточек, которые совсем недавно считались бесполезным археологическим балластом с крайне низким содержанием древней ДНК. Вероятно, не за горами тот день, когда станут реальностью масштабные популяционно-генетические исследования вымерших популяций.

Зачем нам гены вымерших видов?

Изучая геномы неандертальцев и денисовцев и сравнивая их с нашими, когда-нибудь мы приблизимся к пониманию того, почему они вымерли, а мы все еще здесь. Однако нужно помнить, что эти виды эволюционировали и вполне себе здравствовали в течение сотен тысяч лет. Они приспособились к таким условиям и заселили такие климатические зоны, о которых ни один примат до них и помыслить не смел. Следовательно, в их биологии были какие-то сильные стороны, позволившие им адаптироваться к жизни на широких, переменчивых и разнообразных ландшафтах Евразии. Поэтому сапиенсам, получившим в результате скрещиваний с денисовцами и неандертальцами часть их генетического материала, могли достаться и какие-то их адаптивные свойства. Если бы неандертальцы и денисовцы выжили, то такое же рассуждение можно было применить и к ним: какие адаптивные свойства сапиенсов достались им в наследство? Жаль, что игра теперь идет только в одни ворота – у нас слишком мало геномов, скажем, алтайских неандертальцев, чтобы судить о пользе или вреде тех генов, которые достались им от древних сапиенсов. А у европейских неандертальцев наших генов почему-то вообще не нашли (см. раздел “В геномах поздних европейских неандертальцев не нашли следов гибридизации с сапиенсами” выше). Так или иначе, поиск адаптивного наследия денисовцев и неандертальцев – это интригующая тема для исследований. И они были развернуты сразу же после опубликования черновых ядерных геномов – неандертальских и денисовского.

Например, уже в 2011 году было проведено исследование (Abi-Rached et al., 2011), касающееся главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Гены ГКГ класса I играют у позвоночных ключевую роль в борьбе с вирусными инфекциями, а также с переродившимися клетками собственного организма. У человека этих генов три, называются они HLA-A, HLA-B и HLA-C и располагаются все вместе, единым кластером, на шестой хромосоме.

Чтобы стала понятнее суть исследования, скажем два слова о биологии белков ГКГ. Они необходимы для того, чтобы специализированные клетки иммунной системы – T-лимфоциты и NK-лимфоциты – могли своевременно распознать присутствие в клетках организма чужеродных белков, например вирусных. Все белки, имеющиеся в клетке, рано или поздно отправляются на переработку: специальные молекулярные “мясорубки” – протеасомы – режут их на короткие фрагменты. Некоторые из этих фрагментов – пептиды длиной по 8-10 аминокислот – присоединяются к белкам ГКГ и вместе с ними мигрируют на поверхность клетки. Сидящие на поверхности клетки комплексы из белков ГКГ и прикрепленных к ним коротких пептидов представляют собой что-то вроде биохимического паспорта клетки. Лимфоциты “ощупывают” их своими рецепторами, и если будет замечен чужеродный пептид, клетка может быть атакована и уничтожена.

Каждый белок ГКГ может прикрепить к себе не любой пептид из 8-10 аминокислот, а только принадлежащий к определенному классу, то есть с определенными аминокислотами в нескольких ключевых позициях. Поэтому от набора генов ГКГ зависит, от каких вирусов организм будет хорошо защищен, а от каких – не очень: если есть белок ГКГ со сродством к аминокислотной последовательности конкретного вируса, то защита сработает, а если нет, то увы. Поскольку вирусов много и они быстро эволюционируют, гены ГКГ находятся под действием так называемого балансирующего отбора, поддерживающего высокий уровень генетического полиморфизма[25]25
  Если какой-то из вариантов защитных белков становится массовым, то повышается вероятность того, что какой-нибудь инфекционный агент, сумевший пробить эту защиту, вызовет эпидемию, которая даст селективное преимущество обладателям более редких вариантов защитных белков. Редкие варианты периодически оказываются в выигрыше и начинают распространяться. Но потом, став массовыми, они сами могут начать проигрывать другим, более редким вариантам. Так работает частотно-зависимый балансирующий отбор, поддерживающий высокий уровень полиморфизма защитных белков в популяции.


[Закрыть]. И действительно, гены ГКГ класса I чрезвычайно полиморфны: каждый из них присутствует в генофонде в виде сотен вариантов (аллелей). Хотя у отдельно взятого человека в геноме может быть, конечно, только по два аллеля каждого из трех генов.

Не исключено, что полиморфизм генов ГКГ дополнительно поддерживается половым отбором, поскольку многие позвоночные выбирают партнеров на основе индивидуального запаха, который во многом определяется набором пептидов ГКГ, причем предпочтение часто отдается запаху, несхожему со своим собственным[26]26
  Действует ли такой механизм у человека, не совсем понятно. Скорее всего, нет, потому что у нас не осталось работающих рецепторов, необходимых для распознавания таких индивидуальных запаховых сигналов. Речь идет о вомероназальных рецепторах второго типа (V2R), специализирующихся на восприятии нелетучих молекул, в том числе пептидов. Чтобы учуять такой химический сигнал, наземным позвоночным требуется контактное обнюхивание сородича или его, условно говоря, следов – чтобы нелетучие пептиды попали в нос с пылью. У рыб с этим проблем нет, поскольку пептиды ГКГ растворимы в воде, а вся эта система пептидной коммуникации исходно развивалась, конечно же, в водной среде. Рецепторы V2R отлично работают у мышей, позволяя отличать родню от чужаков, но у людей все гены этих рецепторов утрачены или инактивированы мутациями. О возможной эволюционной роли этого механизма рассказано в главе 6 нашей книги “Эволюция. Классические идеи в свете новых открытий”.


[Закрыть]. Такой алгоритм выбора партнера дает преимущество редким аллелям ГКГ, и в том же направлении действует отбор, осуществляемый эпидемиями вирусных заболеваний.

Логично предположить, что среди неандертальских и денисовских генов, попавших в генофонд внеафриканских сапиенсов, нашим предкам могли особенно пригодиться какие-то аллели ГКГ. Ведь вышедшие из Африки сапиенсы наверняка были хуже приспособлены к местным инфекциям, чем коренные обитатели Евразии, поэтому такое заимствование могло оказаться для них полезным.

Чтобы проверить эту гипотезу, ученые сопоставили набор аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-С у трех неандертальцев из пещеры Виндия в Хорватии (у всех них, кстати, набор аллелей ГКГ класса I оказался одинаковым, что свидетельствует об очень близком родстве) и у девочки из Денисовой пещеры с разнообразием аллелей этих генов у нынешнего человечества.

Почти все аллели ГКГ класса I, обнаруженные у неандертальцев и денисовской девочки, встречаются в генофонде современного человечества, причем многие из них распространены исключительно за пределами Тропической и Южной Африки. Это согласуется с гипотезой о том, что такие аллели были заимствованы нашими предками у неандертальцев и денисовцев – иначе трудно объяснить, почему их нет у коренных африканцев. Есть и другие статистические аргументы в пользу заимствования.

Некоторые аллели ГКГ, предположительно заимствованные внеафриканскими сапиенсами у денисовцев и неандертальцев, оказались полезными и были поддержаны отбором. Это видно по высокой частоте их встречаемости. Так, суммарная частота встречаемости всех предположительно заимствованных аллелей HLA-A кое-где в Восточной Азии превышает 60 %, а в горных районах Новой Гвинеи приближается к 100 %. Один из широко распространенных заимствованных аллелей (он называется HLA-A*11) обеспечивает эффективную защиту от вируса Эпштейна – Барр. В чем состоит специфика остальных неандертальских и денисовских аллелей, пока не известно.

В 2014 году команда генетиков из двадцати научных лабораторий пяти стран под руководством Расмуса Нильсена из Калифорнийского университета в Беркли изучила еще один яркий пример удачного (поддержанного отбором) заимствования чужого аллеля предками современных людей (Nielsen et al., 2014). Мы уже упоминали об этой истории в главе 4, в разделе “Денисовцы жили в Тибете 160 тысяч лет назад”, посвященном тибетскому денисовцу. Да, речь идет о гене EPAS1. Этот ген кодирует транскрипционный фактор, который помогает людям адаптироваться к пониженному уровню кислорода. Он регулирует давление в сосудах, а также развитие и работу сердечной мышцы.

Исследование показало, что у современных тибетцев распространены особые аллели этого гена, которые увеличивают количество гемоглобина в эритроцитах. Число эритроцитов остается при этом прежним. Носители “тибетских” вариантов имеют повышенный уровень гемоглобина, где бы они ни жили. Для этих аллелей характерен ряд специфических нуклеотидных замен в гене EPAS1. Ясно, что тибетские варианты распространились под действием отбора как приспособление к высокогорным условиям. Другой путь адаптации к нехватке кислорода – увеличение числа самих эритроцитов – чреват осложнениями, так как при этом возрастает риск тромбозов.

Встречаются ли эти “высокогорные” аллели у других народов? К тибетцам наиболее близки (и территориально, и исторически) китайцы. Поэтому ученые сравнили участок ДНК с геном EPAS1 у 40 китайцев и 40 тибетцев. Разница между наборами нуклеотидных замен у китайцев и тибетцев оказалась значительной, а один характерный тибетский нуклеотидный мотив не был встречен ни у одного из 40 китайцев. Результат удивительный при такой большой выборке! Тогда ученые взяли данные по этому гену из мировых коллекций по представителям разных рас (1000 Genomes Project и The Sequence Read Archive). Тут улов был хоть и ненулевым, но ничтожным: из всех имеющихся последовательностей только в двух (у северного и южного китайцев) обнаружился уникальный тибетский мотив. Больше он ни у кого не нашелся. Хотя нет – нашелся, и тут нужно бы поставить большой восклицательный знак. Геном с четкой тибетской росписью принадлежал не современному человеку, а денисовцу, той самой девочке из Денисовой пещеры. Таким образом, у современных тибетцев и древних денисовцев была общая адаптация к высокогорной гипоксии.

Как получилось, что денисовский вариант EPAS1 достался только тибетцам? Есть несколько возможностей. Например, этот аллель мог быть наследием общего предка денисовцев и сапиенсов, которое у всех сапиенсов, кроме тибетцев, по тем или иным причинам потерялось. Или же денисовцы могли скрещиваться с общими предками китайцев и тибетцев, но у китайцев денисовский аллель впоследствии почти исчез, сохранившись в качестве крайне редкого варианта. Для этих и других возможных сценариев были рассчитаны ожидаемые распределения частот встречаемости тибетских аллелей у современных народов, в разной степени родственных тибетцам. Тут учитывались данные по общей величине денисовской примеси у разных народов и оценочное время их расхождения. Расчеты показали, что наиболее вероятен такой сценарий: денисовцы скрещивались с предками китайцев и тибетцев и оставили смешанное потомство, в одной из ветвей которого в силу адаптивного преимущества распространились денисовские аллели гена EPAS1, а в другой эти аллели были почти полностью утрачены за ненадобностью. Не исключено, что в генофонд китайцев небольшая примесь тибетских аллелей была привнесена уже в исторические времена – все же два народа не отделены друг от друга глухим репродуктивным барьером.

Зачем самим денисовцам понадобились “высокогорные” варианты EPAS1, сначала было непонятно. Этот вопрос прояснился с открытием тибетского денисовца, когда обнаружилось, что некоторые денисовцы на самом деле жили высоко в горах (см. раздел “Денисовцы жили в Тибете 160 тысяч лет назад” в главе 4).

В геномах современных людей обнаружены и другие неандертальские и денисовские аллели, влияющие (слабо, но достоверно) на наше здоровье. О некоторых из них рассказано в нашей книге “Перспективы отбора” (Марков, Наймарк, 2019). Например, известны неандертальские аллели, наличие которых чуть-чуть повышает риск депрессии у современных европейцев (Simonti et al., 2016). Любопытно, что эти неандертальские полиморфизмы, по-видимому, влияют на активность генов, функции которых связаны с циркадными (суточными) ритмами. Можно предположить, что сапиенсам в свое время пригодились эти неандертальские аллели, ведь сапиенсы пришли из Африки в места с иным режимом освещенности, где зимой дни короче, а летом – длиннее, чем на их исторической родине. Наверное, заимствованные у неандертальцев гены помогли пришельцам перенастроить свои “биологические часы”. Ну а потом, с развитием цивилизации и электрического освещения, то, что было полезно охотникам-собирателям, могло не подойти к новым условиям жизни и стать немного вредным – например, повысить риск депрессии. Ведь известно, что вероятность развития депрессии связана в том числе с режимом освещенности – и, должно быть, со способностью организма под него подстраиваться.

В 2020 году, в разгар коронавирусной эпидемии, генетики нашли участок человеческого генома, нуклеотидные вариации в котором значимо влияют на шансы заболеть тяжелой формой COVID-19. Этот фрагмент третьей хромосомы длиной около 50 тыс. пар оснований включает в себя шесть генов и встречается у современных людей в нескольких вариантах, один из которых повышает шансы попасть в больницу с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раза. Палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Зеберг показали, что этот “аллель риска” имеет неандертальское происхождение (Zeberg, Pääbo, 2020). Вместе с другими неандертальскими генами он попал в генофонд внеафриканских сапиенсов в результате гибридизации 60–50 тыс. лет назад. Частота встречаемости “аллеля риска” сильно варьирует в зависимости от региона: в Африке и Восточной Азии она близка к нулю, в Европе составляет 8 %, в Южной Азии – 30 % (максимум отмечен в Бангладеш – 38 %). Объяснить столь большие различия, особенно между Восточной и Южной Азией, можно только сильным отбором, который в разных регионах действовал по-разному. Логично предположить, что главным фактором отбора были какие-то патогены. Может быть, неандертальский аллель, снижающий сопротивляемость новой коронавирусной инфекции, в Китае подвергался отрицательному отбору во время каких-то прежних эпидемий, вызванных другими коронавирусами, а в дельте Ганга на него действовал положительный отбор, потому что он обеспечивал защиту от каких-то других патогенов. Но пока все это лишь домыслы, поскольку неизвестно, какие именно особенности неандертальского фрагмента ДНК ответственны за повышенный риск тяжелого протекания COVID-19 и каков механизм их действия. Когда-нибудь, возможно, мы узнаем, от каких патогенов защищал этот аллель неандертальцев (а также предков нынешнего населения Южной Азии), но пока говорить об этом рано. Одно можно сказать наверняка: в 2020 году с некоторыми нашими современниками неандертальское наследие сыграло злую шутку.