Текст книги "Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей"

Классификация неонатальных гипогликемий

Как известно, существуют две классификации неонатальных гипогликемий: клиническая и патогенетическая [18]. Обе они приводятся в указанном руководстве, а также в нашей работе, опубликованной в 2011 году [6].

Таблица 5

Частота нарушений обмена глюкозы у детей с инфекционной патологией

(Иванов Д. О., 2004–2005) [7,19].

Мы приведем только клиническую классификацию, предложенную Корнблат М. и Швартц Р. в 1976 году. В 1993 году они внесли в нее некоторые изменения. На наш взгляд, данная классификация наиболее полно отражает большинство клинических ситуаций, встречающихся в неонатальный период.

Клиническая классификация неонатальных гипогликемий (Cornblath & Schwartz, 1993)

1. Ранняя неонатальная гипогликемия (первые 6-12 часов жизни). Группа риска: дети с ЗВУР, от матерей с сахарным диабетом, тяжелой ГБН или асфиксией.

2. Классическая транзиторная гипогликемия (12–48 часов жизни). Группа риска: недоношенные, дети с ЗВУР, близнецы, новорожденные с полицитемией.

3. Вторичная гипогликемия (независимо от возраста). Группа риска: сепсис, нарушения температурного режима, внезапное прекращение инфузии глюкозы, кровоизлияния в надпочечники, поражения нервной системы у детей, матери которых перед родами принимали антидиабетические препараты, глюкокортикоиды, салицилаты.

4. Персистирующая гипогликемия (после 7-х суток жизни).

Причины:

1) Дефицит гормонов:

• гипопитуитаризм;

• дефицит глюкагона;

• дефицит гормона роста;

• дефицит кортизола;

• сниженная чувствительность к адренокортикотропному гормону.

2) Гиперинсулинизм:

• синдром Беквита-Видемана;

• гиперплазия или аденома клеток островков Лангерганса;

• синдром «дизрегуляции» β-клеток.

3) Болезни, связанные с нарушением синтеза аминокислот:

• болезнь кленового сиропа;

• метилмалоновая ацидемия;

• пропионовая ацидемия;

• тирозинемия.

4) Болезни, связанные с нарушением окисления жирных кислот:

• дефицит дегидрогеназы ацетилкоэнзима А, длинно– и короткоцепочечных жирных кислот.

5) Болезни, связанные с нарушением образования глюкозы печенью:

• I тип гликогенной болезни (дефицит глюкозо-6-фосфатазы)

• галактоземия;

• дефицит гликогенсинтетазы;

• дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы.

Заметим, что, конечно, не все патологические состояния, встречающиеся в неонатальный период и сопровождающиеся гипогликемией, учтены в данной классификации. Прежде всего, это относится к наследственным заболеваниям. В 2010 году Steward С. G. et al. [191] описали пациентов с синдромом Barth (Барта), у которых была отмечена глубокая гипогликемия в неонатальный период. Напомним, что это связанное с X хромосомой, мультисистемное наследственное заболевание, описанное в 1983 году Barth P. G. et. al. [34]. Клинически синдром обычно характеризуется дилатационной кардиомиопатией, эндокардиальным фиброэластозом, задержкой роста, нейтропенией, органической ацидурией и т. д. Достаточно часто в семейном анамнезе имеются указания на выкидыши и мертворождения. Ген TAZ, прежде обозначаемый в научной литературе как tafazzin, расположен на Xq28.

Клиническая картина

Известно, что концентрация глюкозы у новорожденного в крови вены пуповины составляет от 60 до 80 % от концентрации в венозной крови матери. Сразу же после рождения ее концентрация снижается, а через 2–3 часа после рождения начинает повышаться и стабилизироваться. Это повышение обусловлено «выбросом» глюкозы печенью и составляет, как мы уже указывали, 4–6 мг/кг-мин. Доказано, что у новорожденного ребенка активируется не только гликогенолиз, но и глюконеогенез. Известно, что многие патологические процессы могут нарушать механизмы адаптации новорожденного, и поэтому, как и при развитии других форм патологии, при неонатальной гипогликемии принято выделять, как мы уже указывали, факторы риска (табл. 6). Соответственно, у детей из этих групп необходимо мониторировать концентрацию глюкозы крови.

Таблица 6

Группы высокого риска новорожденных по развитию гипогликемии

(Cornblath М. et al., 2000 с изменениями) [57]

К сожалению, каких-либо специфических симптомов гипогликемии не существует, и поскольку ее клинические проявления могут встречаться при других заболеваниях периода новорожденности, таких как асфиксия, сепсис, другие метаболические нарушения, то за рубежом для постановки диагноза «неонатальная гипогликемия» используют так называемую триаду Whipple's:

1. Наличие характерных клинических проявлений гипогликемии.

2. Клинические проявления совпадают с низкими концентрациями глюкозы крови, определенными достоверными и точными методами.

3. Клинические проявления исчезают через какое-то время (от нескольких минут до нескольких часов) после достижения нормогликемии. Считают [57], что только если имеются все три признака, можно быть уверенным насчет данного диагноза.

В нашей стране впервые Н. П. Шабалов (2009) [18] описал триаду клинических симптомов наиболее часто встречающихся у новорожденных детей при гипогликемии:

• первыми чаще появляются симптомы со стороны глаз (плавающие круговые движения глазных яблок, нистагм, снижение тонуса глазных мышц и исчезновение окулоцефального рефлекса);

• слабый высокочастотный пронзительный неэмоциональный крик, исчезновение коммуникабельности, слабость, срыгивания, анорексия;

• вялость, бедность движений или тремор, подергивания, повышенная возбудимость, раздражительность, повышенный рефлекс Моро.

К менее частым клиническим симптомам при гипогликемии относят:

• jitteriness (ритмический тремор постоянной амплитуды вокруг фиксированной оси), часто сочетающийся с повышением мышечного тонуса, периостальных рефлексов и стойкими рефлексами новорожденных;

• судороги;

• апноэ;

• периоральный, общий или акроцианоз;

• нестабильность температуры тела;

• кома;

• тахикардия, тахипноэ;

• артериальная гипотензия;

• повышенное потоотделение;

• бледность кожных покровов.

Диагноз

Общепринятым мнением является, что у детей из групп риска первое определение глюкозы в крови должно быть сделано через 30 минут после рождения, а далее каждые 3 часа в течение первых двух суток. В последующие трое суток каждые 6 часов, а начиная с 5-х суток жизни – 2 раза в сутки. Связано это с тем, что чаще всего низкие концентрации глюкозы наблюдаются в первые 3 суток (табл. 7).

Терапия

Как указывают эксперты ВОЗ (1997), для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспертов ААП (1993, 2005): «Ни одно исследование не показало, что лечение бессимптомной гипогликемии имеет лучшие краткосрочные или долгосрочные результаты, чем исход без лечения…. Кроме того, нет доказательств того, что младенцы с бессимптомной гипогликемией имеют пользу от лечения… или добавок, таких как вода, глюкоза, молочные смеси или другие жидкости». На наш взгляд, это очень взвешенный и правильный подход. Но при этом необходимо помнить, что такой ребенок требует очень тщательного наблюдения, поскольку, несмотря на отсутствие симптоматики гипогликемии у новорожденного происходит усиленная выработка катехоламинов, что приводит к снижению перистальтики кишечника, перевариванию лактозы, а, соответственно, снижению образования глюкозы.

Таблица 7

Время выявления гипогликемий у новорожденных (Alet Н. et al., 1987)

Если концентрация глюкозы крови у новорожденного ребенка ниже 2,6 ммоль/л, то эксперты ВОЗ (1997) рекомендуют:

• Новорожденный должен получать питание. Если же он не может находиться на грудном вскармливании, то ему можно давать молоко (смесь) из бутылочки или через зонд.

• Измерение глюкозы крови должно быть повторено через 1 час и перед следующим кормлением (через 3 часа). Если концентрация глюкозы менее 2,6 ммоль/л, то надо рассматривать вопрос о внутривенном введении глюкозы.

• Если средства для внутривенного введения глюкозы отсутствуют или недоступны, то дополнительное питание нужно дать через зонд.

• Грудное вскармливание должно продолжаться.

Имеются разные точки зрения на то, при каком уровне глюкозы крови должно быть начато парентеральное введение растворов глюкозы (декстрозы). Подробно об этом рассказано выше. В нашей стране [18] парентеральное введение растворов глюкозы начинают при ее концентрации в крови менее 2,6 ммоль/л (как и в большинстве европейских стран и США). Хотелось бы отметить, что в большинстве стран мира применяют растворы декстрозы (с буфером, нейтрализующим соляную кислоту, стабилизатор), из-за низкого pH растворов глюкозы (около 3,0). Иначе это может способствовать прогрессированию метаболического ацидоза, особенно у больных детей. Как правило, в наших клиниках этому факту вообще не придают никакого значения, начиная лечить ацидоз введением соды. Но можно взять и прочесть аннотацию этого препарата, а потом подумать, что мы делаем с нашими детьми?.. Вероятно, съездам, обществам врачей необходимо обращаться к руководству нашей страны для решения этого вопроса (выпуску или закупке растворов декстрозы для лечения новорожденных детей), хотя необходимо отметить, что локально в некоторых клиниках этот вопрос решен.

Имеются две тактики при начале парентерального введения глюкозы (декстрозы) для коррекции гипогликемий у новорожденных. Первая. Раствор глюкозы начинают вводить из расчета 0,4–0,8 г/кг (2–4 мл 20 %-го или 4–8 мл 10 %-го, что предпочтительнее, раствора глюкозы на кг массы тела) со скоростью не более 1,0 мл в минуту в течение 5 минут. Такая тактика у американских педиатров получила название «миниболюс» [130]. Затем переходят на постоянную внутривенную инфузию глюкозы со скоростью 2,4–4,6 мл/кг-час (4–8 мг/кг-мин) 10 % раствором глюкозы. При этом нужно учитывать, что новорожденные с различной патологией имеют неодинаковые потребности в экзогенной глюкозе (табл. 8). Концентрация глюкозы крови должна быть определена через 30 минут после начала терапии. Вторая тактика или подход. По мнению некоторых исследователей, он является более предпочтительным, поскольку не создает резких перепадов осмолярности плазмы крови, хотя чаще всего и позволяет добиться нормогликемии через более длительное время. Хотя это время занимает всего 5-10 минут. Но кто знает, сколько должна продолжаться гипогликемия, чтобы поразить нейроны? При этом необходимо помнить, что, кроме гиперосмии при «миниболюсе», возможно развитие чрезмерно быстрой утилизации глюкозы, стойкого гиперинсулинизма, нарушения обмена веществ (метаболический ацидоз, гиперкапния, высокая концентрация лактата, а по прошествии времени жировая инфильтрация органов и ожирение). Суть второго подхода проста: постоянная инфузия глюкозы (декстрозы) из расчета 6–8 мг/кг мин.

Если гипогликемия сохраняется, то скорость инфузии может быть увеличена до 10 мл/кг-час (15 мг/кг-мин) 10 %-го раствора глюкозы. У ребенка, получающего вышеуказанную терапию, должна мониторироваться глюкоза крови, так как возможно развитие гипергликемий и всех вышеуказанных осложнений.

Если для создания или поддержания нормогликемии требуется инфузия глюкозы более 15 мг/кг-мин, то дальнейшее увеличение скорости и концентрации вводимой глюкозы нежелательно. В этом случае ребенку должны вводиться контринсулярные препараты, способствующие увеличению концентрации глюкозы крови. При этом необходимо помнить два обстоятельства. Во-первых, нельзя допускать гипергликемии (повышение концентрации глюкозы крови более 4,5 ммоль/л (80 мг/%)). Во-вторых, ребенок должен получать полноценное энтеральное питание с высоким содержанием лактозы. Лактоза предпочтительнее, чем сахароза, поскольку не вызывает стимуляции выработки инсулина. Среди контринсулярных препаратов, которые могут быть назначены новорожденным детям, следующие:

 глюкагон (0,1–0,5 мг/кг внутримышечно 2 раза в сутки). Может назначаться длительно. Побочные эффекты глюкагона: рвота, диарея, гипокалиемия. В высоких дозах стимулирует выработку инсулина [153].

 гидрокортизон (5-10 мг/кг в сутки) или преднизолон (2–3 мг/кг в сутки). Гормон необходимо использовать, если гипогликемия не поддается терапии внутривенной инфузией глюкозы в течение 24–48 часов.

Таблица 8

Потребности в глюкозе у различных групп новорожденных (сводные литературные данные)

Глюкокортикоиды в данной ситуации не могут быть использованы более 2 суток. Более того, при назначении глюкокортикоидов необходимо помнить об их возможном негативном влиянии на ЦНС и кардиомиоциты новорожденных детей. Подробно этот вопрос освещен в нашей монографии «Интенсивная терапия и транспортировка новорожденных детей» [4].

 Диазоксид (гиперстат) (суточная доза 5-15 мг/кг с возможным увеличением до 20–25 мг/кг внутрь 3 раза в сутки). Диазоксид связываясь с АВСС8 субъединицей калиевых АТФ-зависимых каналов, увеличивает проницаемость канала, приводя к гиперполяризации клеточной мембраны, тем самым тормозя высвобождение инсулина. При назначении диазоксида всегда должны быть назначены диуретики (есть зарубежные рекомендации по применению тиазидных диуретиков), поскольку при его назначении возможна задержка жидкости и развитие отеков за счет задержки натрия в организме [111]. Кроме того, являясь достаточно мощным дилататором, диазоксид снижает периферическое сосудистое сопротивление, расширяя артериолы. Несколько слов о гидрохлортиазиде, рекомендуемом некоторыми авторами в качестве мочегонного средства [10]. Дело в том, что еще недавно в число противопоказаний для его назначения входили беременность, кормление грудью, возраст до 3 лет из-за его возможных тератогенных эффектов. В последнее время противопоказания для его назначения несколько изменились [14]. К ним относятся: детский возраст до 3 лет (таблетированные формы). Противопоказано применение препарата в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. Гидрохлордиазид проникает через плацентарный барьер. Существует опасность желтухи плода или новорожденных, тромбоцитопении и других последствий. Препарат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Другие тиазидные или тиазидоподобные диуретики, включая арифон, равел и т. д. вообще запрещены детям до 18 лет, беременным женщинам и кормящим грудью матерям. Представляется, что необходимы дальнейшие исследования по этому вопросу, а в настоящее время при необходимости использования диуретиков применять препараты других групп, разрешенные в неонатальный период в нашей стране.

 Соматостатин (октреотид) (2–8 мкг/кг*мин внутривенно капельно). Он подавляет секрецию инсулина, связываясь с рецепторами β-клеток и блокируя внутриклеточные сигнальные пути. Фармакологическая эффективность соматостатина достаточно кратковременна. После болюсного введения он подавляет секрецию инсулина на три часа. Соматостатин подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию передней долей гипофиза соматотропного и тиреотропного гормонов. Кроме того, он подавляет также секрецию различных гормонально активных пептидов и серотонина, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени и поджелудочной железе. В частности, он понижает секрецию глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, инсулиноподобного фактора роста-1. Ингибирование глюкагона и гормона роста приводит к некоторому снижению продукции глюкозы в печени, поэтому одновременное назначение глюкагона и/или гормона роста потенцирует эффект соматостатина. Кратковременный эффект соматостатина в настоящее время преодолевают за счет непрерывных подкожных инъекций с помощью портативных насосов [85, 111].

Некоторые авторы [111] указывают, что нифедипин, ингибируя приток кальция в β-клетки, подавляет секрецию инсулина. In vitro, этот препарат эффективно подавляет секрецию инсулина, однако in vivo нифедипин в обычных дозах крайне редко бывает эффективным, а при увеличении дозы развиваются побочные эффекты.

В конце прошлого века определенные надежды при лечении гипогликемии возлагались на рекомбинантный инсулиноподобный фактор роста. Однако терапевтический эффект указанного препарата подтвержден не был [121].

Дифференциальная диагностика

Если у новорожденного отмечается персистирующая гипогликемия, необходимо установить причину данного состояния. Прежде всего, нужно провести тщательную оценку клинического состояния новорожденного. Необходимо помнить, что неонатальная гипогликемия может быть проявлением наследственных синдромов, которые далеко не всегда дают развернутую клиническую картину в неонатальный период. Это относится даже к хорошо известным заболеваниям. Например, синдром Беквита-Видемана. Масштабные исследования показывают [186], что этот синдром является очень гетерогенным как клинически, так и генетически. Встречается он с частотой 1 на 13700, но указывают, что вполне вероятно у части больных с не ярко выраженными клиническими проявлениями он вообще не диагностируется. У больных, кроме гипогликемии в неонатальный период, могут отмечаться макросомия, макроглоссия, спланхомегалия (включая печень, почки, надпочечники, поджелудочную железу), «эмбриональные опухоли» (опухоль Вильмса, нейробластома, рабдомиосаркома и др.), врожденные пороки развития (пупочная грыжа, почечные структурные аномалии, диастаз прямых мышц живота) и т. д.

Рис. 9. Молекулярные нарушения при синдроме Беквита-Видемана

(Shuman С. et al.₅ 2010 [186])

Но при рождении вся вышеперечисленная симптоматика встречается, повторимся еще раз, далеко не всегда. Например, макроглоссия и макросомия обычно присутствуют при рождении, но иногда начинают проявляться после рождения. Темпы роста начинают замедляться в возрасте около семи-восьми лет и т. д. Примерно 85 % больных с синдром Беквита-Видемана имеют спорадическую мутацию. 15 % детей имеют аутосомно-доминантный тип наследования, связанный с различными нарушениями на 11 хромосоме (11р 15.5). Наиболее часто выявляются следующие мутации (рис. 9). Интересно, что повышенный риск заболевания имеют дети, зачатые в результате методов вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО, ИКСИ).

И, на примере синдрома Беквита-Видемана, обратим внимание еще на один, возможно, один из важнейших аспектов неонатальной медицины: каждый ребенок, имеющий любое отклонение, даже самое незначительное, в неонатальный период как клинических, так и лабораторных показателей должен быть обследован в катамнезе. Он не должен исчезать из поля зрения врача, лучше того учреждения, где он родился или куда был переведен для лечения.

Детям с синдромом Беквита-Видемана рекомендуют [186] ежегодное ультразвуковое исследование почек до подросткового возраста для исключения нефрокальциноза, ультразвуковое исследования каждые три месяца органов брюшной полости для исключения опухолей, исследование концентрации альфа-фетопротепна каждые два-три месяца в течение первых четырех лет жизни с целью раннего выявления гепатобластомы и т. д. Представляется, что такие декретированные сроки и объем обследования должны быть определены для всех заболеваний, возникших в неонатальный период.

В последние десятилетия описано несколько форм семейного гиперинсулинизма, связанного с хромосомными и/или геномными мутациями [84, 94]. Сейчас этот термин заменил то, что раньше называлось «низидиобластоз», хотя и в настоящее время этот термин широко используется. Это название происходит от греческого «nesidion» – островок, «blastos» – зародышевые клетки, а также «osis» – опухоль. Этот термин подчеркивал, что при гистологическом исследовании имеется явное увеличение количества изолированных β-клеток и дезорганизация островков Лангерганса. Многочисленные исследования и сопоставление с контрольными группами показали, что указанные изменения не являются специфичными для данного заболевания, что привело к замене термина «низидиобластоз» на новый – «гиперинсулинизм».

Семейный гиперинсулинизм нередкое заболевание. В настоящее время оно зарегистрировано среди всех этнических групп. В Европе его частота составляет 1 случай на 15000 населения, а в центральной Финляндии и в Саудовской Аравии почти в 7 раз чаще (1:2500).

Заболевание характеризуется гипогликемией, которая может начинаться в неонатальный период, а иногда и позже, например в детском возрасте, с достаточно скудной симптоматикой, а, соответственно, и обусловленной этим сложностью диагностики. У новорожденных, как правило, заболевание манифестирует в течение первых двух суток жизни и протекает от выраженных форм с развернутой клинической симптоматикой гипогликемии до бессимптомных форм, когда лабораторные находки (снижение концентрации глюкозы крови) заставляют начать обследование ребенка. Даже в пределах одной семьи у ближайших родственников течение заболевания может варьировать от легкой до тяжелой степени. Иногда клиника связана с формой мутации.

Больные с аутосомно-рецессивной формой семейного гиперинсулинизма, обозначаемой в зарубежной литературе как FHI-K_ATФ, вызванной мутациями в АВСС8 или KCNJ11, как правило, рождаются крупными к сроку гестации, развивают тяжелую гипогликемию в первые 48 часов жизни, резистентную к медикаментозной терапии и требуют для достижения нормогликемии хирургического лечения (резекции поджелудочной железы).

Больные с аутосомно-доминатной формой семейного гиперинсулинизма, в англоязычной литературе обозначаемой как FHI-GCK, вызванной мутациями в GCK, чаще всего манифестируют в возрасте одного года (диапазон от 2 дней до 30 лет). Как правило, данная форма, чаще всего протекает мягче, чем аутосомно-рецессивная, хотя некоторые больные нуждаются в агрессивной терапии.

Форма, сочетающая семейный гиперинсулинизм с гипераммониемией, чаще всего, протекает с умеренной гипераммониемией и поздним началом гипогликемии, как правило, не в периоде новорожденности [33, 140].

Таблица 9

Лабораторные тесты при семейном гиперинсулинизме (В. Glaser, 2010) [84]

Имеются и еще более редко встречающиеся формы гиперинсулинизма у новорожденных детей. У 40 % больных с семейным гиперинсулинизмом вообще, по крайней мере на сегодня, не удается идентифицировать мутации ни в одном из генов, связанных с развитием этого заболевания.

При всех формах гиперинсулинизма необходима консультация хирурга (после генетического и лучевого исследования) по поводу возможного оперативного лечения (необходимость тотальной или субтотальной резекции поджелудочной железы) и обследование на врожденные наследственные дефекты метаболизма (см. ниже).

В лабораторной диагностике, позволяющей подтвердить диагноз семейного гиперинсулинизма, имеют значение следующие тесты (табл. 9).

При гистологическом исследовании поджелудочной железы при семейном гиперинсулинизме выделяют два основных гистологических типа:

 Диффузный – увеличение количества β-клеток по всей поджелудочной железе. Встречается примерно у 60–70 % больных. При этом сохранена архитектура поджелудочной железы. В-клетки имеют большие ядра, выраженную цитоплазму и гистологические признаки повышенной метаболической активности.

 Фокусная аденоматозная гиперплазия поджелудочной железы. Встречается примерно у 30–40 % больных с семейным гиперинсулинизмом. Отмечаются очаговые изменения в тканях поджелудочной железы, а остальные ткани железы являются функционально и гистологически нормальными. В отличие от опухолей (истинных аденом) макроскопически фокальные изменения не видны. В-клетки, вне очагов поражения, имеют маленькое ядро и цитоплазму, достаточно редко в них имеются гистологические признаки, свидетельствующие о том, что они функционально подавлены и не могут вырабатывать инсулин. Сканирование с помощью позитронно-эмиссионной томографии успешно используется для предоперационной локализации очаговых поражений [165, 152].

В настоящее время возможна пренатальная и предимплантационная генетическая диагностика для выявления заболевания у эмбриона или плода, но для этого необходима предварительная идентификация мутаций у родителей.

Дифференциальную диагностику семейного гиперинсулинизма необходимо проводить с рядом заболеваний, сопровождающихся гипогликемией.

Около 30 % детей с синдромом Беквита-Видемана имеют гиперин-сулинизм, приводящий к развитию гипогликемии, но она обычно течет менее злокачественно, по-сравнению с синдромом семейного инсулинизма, и поддается медикаментозной терапии.

Врожденные дефициты кортизола или гормона роста могут иметь в клинической картине эпизоды гипогликемии, но она также обычно хорошо реагирует на заместительную гормональную терапию. Гипогликемия у новорожденных может проявляться как один признаков адреногенитального синдрома (дефицит 21-гидроксилазы). При этом необходимо помнить, что гипогликемия может быть одним из ранних симптомов при неклассических формах адреногенитального синдрома (дефицит 21-гидроксилазы с поздним началом).

Инсулиномы. Эти опухоли чрезвычайно редко встречаются у детей до года. Некоторые авторы [178] рассматривают семейные инсулиномы, как сложные эндокринные неоплазии 1-го типа, но они также редко встречаются у младенцев. Инсулиномы резко отличаются гистологически от низидиобластоза. Они являются истинными аденомами и состоят только из β-клеток.

Наследственные дефекты, связанные с нарушением продукции глюкозы. Эти заболевания, связанные с мутациями в генах, кодирующих ферменты, ответственные за продукцию или распад гликогена, в том числе гликогенсинтетазы (гликогеноз 0-го типа) или глюкоза-6-фосфатазы (гликогеноз 1-го типа). Оба эти заболевания проявляются гипогликемией, развивающейся натощак. У новорожденных детей клинические признаки развиваются в связи с поздним прикладыванием ребенка к груди или большими перерывами между кормлениями. Хотя клиническая картина очень вариабельна и во многом зависит от характера конкретной мутации.

Аналогично, мутации генов, кодирующих ферменты, участвующие в глюконеогенезе, также могут проявляться в клинической картине гипогликемией. Например, дефицит фруктоза– 1,6-дифосфатазы проявляется ацидозом и гипогликемией. Гипогликемия при указанном заболевании обычно менее выраженная, чем при гликогенозах и проявляется при голодании или интеркуррентных заболеваниях.

Дефекты метаболизма жирных кислот. В-окисление жирных кислот является важным источником энергии, особенно при голодании или острых патологических состояниях, например асфиксии новорожденных. Нарушения окисления жирных кислот, встречаются достаточно редко, но проявляются гипогликемией в неонатальный период [111, 135]. В процесс Р-окисления жирных кислот в митохондриях вовлекается целый каскад ферментов и коферментов (рис. 10). Нарушение этого процесса на любом уровне приводит к нарушениям усвоения жирных кислот, а, соответственно, к изменениям синтеза кетоновых тел. При возросшей потребности в кислороде, голодании, экстремальных состояниях окисление жирных кислот является основным субстратом энергии в мышцах, в том числе сердечной и гладкомышечных. Напротив, как мы уже отмечали, энергетические потребности нейронов, удовлетворяются прежде всего глюкозой и только при необходимости окислением кетоновых тел.

У больных с нарушением окисления жирных кислот имеются как гипогликемия, так и гипокетонемия, Они являются, таким образом, наиболее склонными к развитию «энергетического голодания» нейронов, а, соответственно, повреждению ЦНС. Конкретный биохимический механизм, приводящий при нарушениях окисления жирных кислот к гипогликемии не до конца ясен, но предполагают совместное влияние двух факторов:

• увеличенное потребление глюкозы тканями, прежде всего, мышечными, из-за отсутствия жирных кислот и кетонных тел, как альтернативных источников энергии, быстро исчерпывает запасы гликогена печени и нарушает глюконеогенез;

• глюконеогенез в печени нарушается не только из-за отсутствия источников энергии, но и из-за нарушения синтеза пируват карбоксилазы, первого фермента гликогенолиза, так как для его нормального синтеза необходим ацетил-КоА.

Клиническое течение большинства наследственных нарушений синтеза жирных кислот схоже. Необходимо предположить данные нарушения обмена тогда, когда у больного имеется гипогликемия, гипокетонемия и нормальное или сниженное содержание инсулина. Достаточно часто у больных имеются кардио– и/или миопатии. Заболевание может ярко манифестировать при голодании или остром заболевании, например ОРВИ и т. д.

Как правило, лабораторно диагноз может быть подтвержден при изменении концентрации карнитина или ацилкарнитина плазмы крови, а также анализом на содержание в моче органических кислот [125, 179].

Мутации в генах, кодирующих рецептор инсулина. О мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, ассоциированной с глубокой реактивной гипогликемией сообщили Hojlund К. et al. в 2004 году [107]. Ген картирован на 19р13.3-р13.2. Мутация приводит к увеличению клиренса инсулина и увеличению соотношения инсулпн/С-пептид. Исследований, описывающих клиническую манифестацию в периоде новорожденности, мы не встретили. Как правило, клинически данное заболевание проявляется у детей при введении прикормов.

Рис. 10. Процесс р-окисления жирных кислот в митохондриях

Первая стадия р-окисления – дегидрирование активированной жирной кислоты (ацил-КоА) с образованием (3-ненасыщенной жирной кислоты с двойной связью в транс-конфигурации (реакция [1]: дегидрирование). При этом оба атома водорода с электронами переносятся от фермента [1] на электронпереносящий флавопротеин (ETF). ETF-дегидрогеназа [5] переносит восстановительные эквиваленты на убихинон (кофермент Q), который является составной частью дыхательной цепи. Вторая стадия деградации жирной кислоты состоит в присоединении молекулы воды к двойной связи ненасыщенной жирной кислоты (реакция [2]: гидратирование). На третьей стадии происходит окисление гидроксильной группы С-3 в карбонильную группу (реакция [3]: дегидрирование). Акцептором для восстановительных эквивалентов является НАД+ который передает их в дыхательную цепь. На четвертой стадии активированная β-кетокислота расщепляется ацилтрансферазой (р-кетотиолазой) в присутствии кофермента А (реакция [4]: тиолитическое расщепление). Продуктами реакции являются ацетил-КоА и активированная жирная кислота, углеродная цепь которой короче на два углеродных атома по сравнению с длиной цепи исходной жирной кислоты. Для полной деградации длинноцепочечной жирной кислоты цикл должен многократно повторяться; например, для стеарил-КоА необходимы восемь циклов. Образующийся ацетил-КоА может переноситься на оксалоацетат с образованием цитрата, промежуточного метаболита цитратного цикла. При избытке ацетил-КоА в печени образуются кетоновые тела