Текст книги "Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей"

Имеются и более редкие мутации (например, мутации в гене, кодирующем транспортный белок 1 монокарбоксилазы и т. д.), приводящие к гиперинсулинизму и гипогликемии. Большинство из этих мутаций в настоящее время картированы, занесены в международные базы данных, представленные в сети Интернет. Соответственно, возможна, как пренатальная, так и постнатальная диагностика с достаточно четким выявлением прогноза, как для здоровья, так и для жизни ребенка. К сожалению, в нашей стране на сегодняшний день иногда затруднительно произвести необходимые генетические исследования, даже при подозрении на конкретное заболевание. Но, наш опыт показывает, что обращение к зарубежным коллегам, как правило, в конкретном случае помогает решить проблему. Конечно, необходимо развивать и совершенствовать диагностику генетических нарушений в нашей стране, но при этом необходимо помнить, что существуют заболевания, встречающиеся достаточно редко, и которыми занимаются не все центры даже в богатых западных странах. Экономически не выгодно. Поэтому, на наш взгляд, если мы можем (пусть теоретически) оказать помощь конкретной семье, конкретному ребенку в постановке диагноза, то необходимо обращение в эти центры.

В приложении 2, как клинический пример, мы приводим выписку из истории болезни новорожденного ребенка с гиперинсулинизмом, находившемся на лечении в нашем Центре в 2011 году.

В заключение заметим, что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в течение 72 часов [180].

В приложении 1 приведены данные, опубликованные экспертами ВОЗ, касающиеся лечения и профилактики неонатальных гипогликемий.

Влияние гипогликемии на нервнопсихическое развитие

В настоящее время существуют определенные противоречия, касающиеся влияния гипогликемии, возникшей в неонатальный период, на возникновение отдаленных психоневрологических расстройств, особенно это касается «бессимптомной гипогликемии», то есть не имеющей выраженных клинических проявлений.

Уже в ранних работах [95] указывалось, что неврологические проблемы возникают у 35 % детей, имеющих клинические признаки, и у 20 % новорожденных с бессимптомной гипогликемией. Хотя другие исследователи как в 1960-1970-е гг. [88], так и позже не обнаружили таких закономерностей.

Koivisto М. с соавторами [124] ретроспективно обследовали 151 ребенка в возрасте 4 лет, перенесших неонатальную гипогликемию (которую определяли как снижение уровня глюкозы менее 1,67 ммоль/л). Группу контроля составили 56 детей, не имевших лабораторных или клинических признаков неонатальной гипогликемии. Оказалось, что 94 % из 66 детей, имевших бессимптомную гипогликемию, и 95 % из группы контроля к 4 годам имели нормальное неврологическое развитие. Среди 85 детей, имевших клинические признаки гипогликемии, ситуация была иной. У 50 % детей, развивших судорожный синдром, отмечены отдаленные неврологические расстройства. Если же судорог при гликемии не было, то нормальное развитие к 4 годам отмечено у 88 % пациентов. В заключение работы авторы отметили несущественное влияние бессимптомной гипогликемии на возникновении неврологических нарушений. Подобные выводы были сделаны также Singh М. с соавторами [45] после исследования, охватившего 107 детей, перенесших неонатальную гипогликемию.

Все эти наблюдения привели к тому, что в литературном обзоре, посвященном неонатальным гипогликемиям, Cornblath М. с соавторами [57] пришли к убеждению, что в настоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на этот счет, и подчеркивают, что создание единой строгой классификации неонатальных гипогликемий, включающей бессимптомные и клинически значимые формы, крайне затруднительно.

В июне 2006 года в журнале «Pediatrics» Boluyt N. с соавторами [43] из Нидерландов опубликовали обзорную работу, посвященную нервно-психическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опубликованные работы, посвященные данной проблеме с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты согласно общепринятым критериям достоверности (наличию группы сравнения, долговременного катамнеза и т. д.) отобрали всего 18 работ, охвативших 1583 детей, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обнаружили никаких различий между детьми, перенесшими неонатальную гипогликемию и не перенесшими, некоторые обнаружили эти различия (табл. 10). Более того, неизвестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позволяет сделать каких-либо определенных клинических рекомендаций и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему. Опять, казалось бы, такой простой вопрос, но как непросто он решается.

В 2008 году на страницах американского журнала «Pediatrics» разгорелась дискуссия, связанная с обсуждаемой нами проблемой. Она началась с публикации Burns С. М. с соавторами [48], обследовавших 35 доношенных новорожденных детей, перенесших гипогликемию (средняя концентрация глюкозы менее 1 ммоль/л) в неонатальный период. Ни один из детей не перенес гипоксии. Всем проводилось МРТ. Группа контроля составила 229 детей. Срок «катамнеза» составил 18 месяцев. У 94 % детей, перенесших гипогликемию, имелись признаки поражения головного мозга по данным МРТ, при этом у 43 % – значительные. Кортикальные поражения отмечены у 51 % новорожденных, 30 % детей имели кровоизлияние в белое вещество, у 40 % – поражены базальные ганглии и/или таламус. У троих детей обнаружен инфаркт в бассейне средней мозговой артерии.

Таблица 10

Влияние неонатальной гипогликемии на нервно-психическое развитие (суммарные литературные данные) (Boluyt N. et al., 2006, с изменениями)

У 65 % детей сохранялись выраженные нарушения в возрасте 18 месяцев. Авторы приходят к выводу, что полное обследование, в том числе МРТ должно быть проведено у всех детей, перенесших неонатальную гипогликемию, в том числе и бессимптомную. В последующем были опубликованы комментарии [114] к данному исследованию в целом поддержавшие позиции Burns С. М. Более того, даже заключившие «…экспериментальные и клинические данные подтверждают, что гипогликемия (уровень глюкозы крови менее 45 мг%) изолированная или в сочетании со средней тяжести гипоксией, вредна для мозга новорожденного…». Но в одном из комментариев Hey W. W. et al. [106] подчеркивают, что, с одной стороны, данное утверждение не подтверждено ни клиническими, ни экспериментальными данными, а с другой стороны, научная литература и клинический опыт подтверждают, что подавляющее большинство здоровых детей не имеют каких-либо неврологических нарушений, несмотря на часто встречающиеся низкие концентрации глюкозы крови. Они предупреждают, что такие необоснованные заявления могут привести к не нужным инвазивным вмешательствам, включая забор крови, отделение ребенка от матери, внутривенное вливание декстрозы, отлучение ребенка от груди, беспокойство родителей и другие осложнения гипердиагностики и избыточного лечения. Кроме того, это может приводить к необоснованным судебным искам.

Индийские педиатры [200], обследовав в 2009 году 100 трехлетних детей, болеющих эпилепсией, установили, что 23 % из них в неонатальном периоде перенесли тяжелую гипогликемию.

В 2011 году Nadeem М. с соавторами [156] опубликовали данные, проведенного ими исследования, касающегося нервнопсихического развития детей в возрасте двух лет, перенесших при рождении интранатальную гипоксию и нарушения обмена глюкозы в неонатальный период. Нарушения обмена глюкозы выявлены у 16,2 % детей. Примерно поровну отмечена гипогликемия и гипергликемия: 51,3 % и 48,7 % соответственно. У 28,2 % детей гипогликемия и у 32,4 % детей гипергликемия зарегистрированы в течение первых 30 минут жизни. Более того, гипогликемия, как правило, сохранялась в течение 72 часов. Авторы показали, что перенесенная ранняя гипогликемия (в первые 6 часов жизни) была статистически незначимо связана с неблагоприятным исходом постгипоксической энцефалопатии в возрасте 24 месяцев жизни. Поздно возникающая гипогликемия и гипергликемия в любом возрасте, согласно данным указанных авторов, не связаны с тяжестью гипоксически-ишемической энцефалопатии.

Несмотря на недостаточность клинических доказательств того, что гипогликемия приводит к неврологическим нарушениям, экспериментальных работ, указывающих, что выраженная п/пли длительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями, достаточно много. Например, в литературном обзоре Auer R. N. и Siesjo В. [30] указывается, что кора головного мозга, гиппокамп и хвостатое ядро – те области, на которые преимущественно влияет экспериментальная гипогликемия. Эти авторы указывают на специфичность поражения при этом процессе, так как при ишемии мозга повреждение будет локализоваться в других областях. С помощью электронной микроскопии доказано, что поражение нейронов – результат не просто метаболического истощения, но активного повреждения.

Конечно, у конкретного ребенка, особенно с бессимптомной гипогликемией, достаточно сложно с большой уверенностью утверждать о повреждении мозга, тем более что установлены компенсаторные механизмы, препятствующие развитию повреждений ткани ЦНС. Считают, что, прежде всего, к этим механизмам относится использование альтернативных субстратов энергии.

Hernandez М. J. с соавторами [103] еще в 1980 продемонстрировали, что при экспериментальной гипогликемии у новорожденных собак утилизация лактата тканями ЦНС увеличилась на 50 %. Исследования Amiel S. А. [26] показали, что, как и у взрослых, при гипогликемической коме нейроны головного мозга новорожденных в повышенном количестве потребляют лактат. Интересно, что при некоторых вариантах гипогликемии развившийся лактат-ацидоз является протективным для нейронов. По крайней мере, такой факт доказан для I типа гликогеновой болезни (дефицит глюкозо-6-фосфатазы) [76].

Имеется также достаточно большое количество исследований [72, 129, 157], продемонстрировавших, что мозг новорожденного лучше, чем мозг взрослого (достаточно быстро и в большом количестве) может усваивать кетоновые тела. Кетоновые тела могут обеспечивать до 10 % энергетических потребностей мозга новорожденного. Некоторые исследователи даже считают, что, в отличие от взрослых, именно кетоновые тела и, прежде всего, гидроксибутират, а не лактат, являются для нейронов новорожденного ребенка основным альтернативным источником энергии. Например, продемонстрировано, что при голодании уже в первые сутки жизни организм доношенного новорожденного увеличивает образование кетоновых тел до 17 нмоль/кг-мин.

Такое значительное образование кетоновых тел возможно у взрослых после длительного периода голодания. Обнаружена высокая корреляция между уровнем кетоновых тел и концентрацией свободных жирных кислот у младенцев. Kalhan S. С. с соавторами [119] указывают, что при гиперинсулинизме нейроны ЦНС новорожденного увеличивают утилизацию жирных кислот на 50 %. Таким образом, данные литературы позволяют сделать вывод о том, что организм новорожденного ребенка при недостатке глюкозы может мобилизовать жирные кислоты, а также формировать и утилизировать кетоновые тела. Возможно, что при гипогликемии задействованы и другие механизмы. Например, в ряде работ [172, 101] доказано, что нейроны ЦНС новорожденных щенков могут окислять аминокислоты и лактат. Вышесказанное хорошо подтверждают результаты исследования английских авторов [59], проведенного в Непале (табл. 11).

Таблица 11

Метаболический статус у новорожденных в первые 48 часов жизни

(de L Costello М. A. et al., 2000) [59].

Из таблицы 11 видно, что у новорожденных детей в первые 48 часов жизни достаточно высоки концентрации альтернативных источников энергии. Кроме того, в этом диапазоне происходит их смена: снижается концентрация лактата, но зато увеличивается пируват.

Абсолютно другие лабораторные показатели отмечаются при низкой концентрации глюкозы (табл. 12). Все альтернативные источники энергии (лактат, пируват и т. д.), кроме свободных жирных кислот низки. Вероятно, они интенсивно потребляются.

К защитным механизмам при гипогликемиях также относят увеличение объемной скорости мозгового кровотока. Особенно значительно она увеличивается у недоношенных новорожденных детей при концентрации глюкозы менее 1,7 ммоль/л [188].

Таблица 12

Метаболический статус у новорожденных с гипогликемиями

(de L Costello М. A. et al. 2000) [59].

Глава 3 Гипергликемии

Установлено, что гипергликемии у новорожденных встречаются чаще, чем гипогликемии, особенно у недоношенных детей. Да, и, как правило, они имеют более тяжелые последствия. Но об этом ниже. Очевидным этот факт стал после внедрения в клиническую практику подкожных датчиков, позволяющих мониторировать концентрацию глюкозы. Iglesias Platas I. et al., 2009 [113], промониторировав уровень глюкозы у 38 новорожденных с весом тела при рождении менее 1500 г (958,3 ±205,5) в течение 7,84± 1,99 суток обнаружили, что гипергликемия была зарегистрирована у 33 (57,9 %) детей и продолжалась 20,33 ±30,13 часов, а гипогликемия отмечена у 22 (36,8 %>) новорожденных и продолжалась 2,45 ±2,3 часов. Может быть быстрее корригировали гипогликемию? Указаний на это никаких нет. Но, все же, частота встречаемости и длительность гипергликемии впечатляет.

Pildes R. S. [173] в 1986 году сообщил, что гипергликемия выявляется у 20–80 %) глубоконедоношенных детей. Cowett R. М., Farrag Н. М. [61] в большой обзорной работе подтверждают вышеприведенные результаты. Кроме того, они выявили, что гипергликемия при тщательном обследовании может быть зарегистрирована у 40–80 % глубоконедоношенных детей (менее 1100 грамм при рождении) в неонатальный период.

Испанские исследователи Ruiz М. Р. с соавторами в 1999 году, обследовав 360 новорожденных, находившихся в отделении реанимации с различными нозологическими формами, обнаружили гипергликемию у 51,9 % детей. Она отмечена гораздо чаще других метаболических расстройств. Авторы подчеркивают, что не обнаружили значимых корреляционных связей между частотой гипергликемий и нозологическими формами, но зато отметили, что гипергликемия является прогностически неблагоприятным признаком, и концентрация глюкозы гораздо чаще повышена у детей, впоследствии погибших. На наш взгляд, эти данные представляют значительный интерес, так как, во-первых, научных исследований, посвященных гипергликемиям, судя по литературе, гораздо меньше, чем гипогликемиям, а, во-вторых, в клинической практике, по нашему опыту, к данному виду метаболических расстройств относятся достаточно терпимо. Видимо, эта практика не совсем правильна в силу ряда причин.

В 2001 году индийские исследователи Pati N. К. с соавторами [170] обследовали 1179 новорожденных детей, поступивших в детскую больницу г. Дели. Гипергликемия зарегистрирована у 0,94 % новорожденных (11 человек). Вроде бы нечасто, но при анализе нозологических форм оказалось, что ее имели 2,9 % новорожденных с очень низкой массой тела при рождении, при сепсисе она зарегистрирована у 45 % детей, при рождении в тяжелой асфиксии – у 18 % младенцев и у 27 % новорожденных, перенесших синдром дыхательных расстройств (СДР) 1-го типа (болезнь гиалиновых мембран).

Таблица 13

Характеристика гипергликемии у 66 глубоконедоношенных детей

(van der Lugt N. М. et al., 2010) [139]

Beardsall К. с соавторами (2003) выявили гипергликемию (сахар крови более 10 ммоль/л) у 38 % недоношенных детей, обычно на 2-3-е сутки жизни.

Более того, к настоящему времени результатами многих исследований продемонстрировано [42, 73, 158], что гипергликемия, особенно длительная, связана с повышенной заболеваемостью, в том числе возникновением внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) и ретинопатиями, а также смертностью, особенно у глубоконедоношенных детей [28]. Считают [139], что склонность недоношенных новорожденных к гипергликемии обусловлена с одной стороны высоким уровнем противоинсулярных веществ: катехоламинов, цитокинов, провоспалительных белков, а с другой – незрелостью β-клеток поджелудочной железы, не способной увеличить выработку инсулина в ответ на углеводную нагрузку. Когда же наиболее часто встречается гипергликемия? Посмотрим таблицу 13.

Как видно из таблицы 13, у глубоконедоношенных детей максимально часто гипергликемия встречается на 3-4-е сутки жизни. Заметим, что по наблюдению авторов работы, эпизоды гипергликемии, даже кратковременные, коррелируют с более высокой частотой неврологических нарушений в последующем и летальностью (см. ниже).

Критерии

Гипергликемией считают уровень глюкозы более 6,5 ммоль/л натощак и более 8,9 ммоль/л в любое время.

Этиология

Что касается этиологии, то Шабалов Н. П. [18] в своем руководстве отмечает, что наиболее частая причина неонатальных гипергликемий – ятрогенная (избыточные вливания концентрированных растворов глюкозы, особенно струйные). Его мнение согласуется с результатами других исследователей. Так, в некоторых работах [69, 173] указано, что гипергликемия встречается у 5 % всех новорожденных, получавших внутривенную инфузионную терапию, и у 20–40 % новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении, получавших инфузию. Американские исследователи [99] выявили гипергликемию у 50 % новорожденных с ЭНМТ при рождении.

Согласно их данным, гипергликемия увеличивает не только летальность среди данной группы пациентов, но и потребность в более жестких параметрах ИВЛ, а также частоту ретинопатии.

Вероятно, на втором месте среди причин гипергликемий – инфекционный процесс различной локализации. Считают, что это обусловлено катехоламинами, кортикостероидами, цитокинами, приводящими к неадекватной секреции инсулина [173]. Мы, обследуя больных с сепсисом, обнаружили гипергликемию в разгар септического процесса у 100 % доношенных детей с гипоэргическим вариантом и у 79,2 % больных с гиперэргическим [5]. Интересно, что гипогликемия встречалась гораздо реже (0 % – при гипоэргическом и 10,8 % – при гиперэргическом), что подтверждает вышеприведенные данные. Также известно, что гипергликемии достаточно часто встречаются у недоношенных и «стрессированных» (перенесших асфиксию, синдром дыхательных расстройств и т. д.) детей.

В 2011 году бразильские исследователи Araujo В. F. et al. [28] проанализировали влияние место рождения (уровень госпиталя) и эффект транспортировки на летальность глубоконедоношенных детей, а также на некоторые биохимические показатели, в том числе и на концентрацию глюкозы крови. Летальность составила 18 % детей в группе, которая переводилась (транспортировалась) из одного учреждения в другое и 8,9 % новорожденных в контрольной группе. Гипергликемия, в группе «транспортируемых» детей, встречалась чаще, чем гипогликемия: 32 % и 24 % соответственно. Еще одно исследование, подтверждающее, с одной стороны, необходимость регионализации неонатальной помощи и, по возможности, исключения этапа транспортировки новорожденных, а с другой, указывающее на актуальность проблемы, рассматриваемой в данной главе.

Кроме того, гипергликемии могут быть проявлением транзиторного неонатального сахарного диабета, хотя он и встречается относительно редко.

Клиническая картина

Главным негативным последствием повышения концентрации глюкозы будет изменение осмолярности (гиперосмия) плазмы крови. Повышение концентрации глюкозы на 18 мг% (1 ммоль/л) увеличивает осмолярность на 1 мосм/л. Считаем необходимым напомнить, что осмолярность – одна из жестко поддерживаемых констант организма (все жидкие среды организма, кроме мочи, являются изоосмолярными). Поэтому повышение осмолярности и, как следствие, увеличение проницаемости гистогематических барьеров и будет определять клиническую картину гипергликемии как у детей, так и у взрослых.

Как известно, у детей более старшего возраста и у взрослых при сахарном диабете может быть гиперосмолярная кома, то есть повышение осмолярности более 310–320 мосмоль/л приводит к выраженной неврологической симптоматике. У новорожденных повышение осмолярности приводит не только к выраженному синдрому угнетения ЦНС, обусловленному отеком мозга, но и к развитию ВЖК со всеми вытекающими отсюда последствиями (нарушением гемодинамики, дыхательной недостаточностью, судорогам, апноэ и т. д.). Заметим [15], что, строго говоря, повышение осмолярности приводит к нарушению трансмембранного транспорта и вследствие этого – клеточной дисфункции, а также вообще к задержке жидкости, но не специфически в головном мозге. Кроме того, доказано, что отек мозга – это отек глии, астроцитов, и на функцию ЦНС он влияет только опосредованно, через снижение церебральной перфузии по закону Монро-Келли. Отек нейроцитов – это, собственно, то, что ранее трактовалось как «отек-набухание» мозга, наступает позднее, и для его возникновения нужны веские причины типа нейротравмы, нейроинфекции или ишемии-аноксии. Особенно это опасно для детей с гипербилирубине-миями, так как повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера увеличивает нейротоксичность непрямого билирубина. Гипергликемия также приводит к осмотическому диурезу и, как следствие, к обезвоживанию ребенка и нарушениям электролитного баланса. Эти факты известны уже около 30 лет [60, 131, 134]. К сожалению, на наш взгляд, повышение осмолярности и негативные последствия гиперосмии недооцениваются в лечебной практике. Чаще всего неврологическую симптоматику у ребенка связывают с другими причинами, назначая не вполне обоснованное лечение. Кроме того, в некоторых стационарах нашей страны до сих пор широко используют струйные введения лекарственных препаратов, и не только глюкозы, но и других, подчас забывая о том, что большинство из них являются осмотически активными веществами. Ниже (табл. 14) мы приводим данные Э. В. Дюкова, изучавшего осмолярность некоторых лекарственных препаратов, широко применяемых в неонатологии.

Также в 1996–1997 гг. наша группа изучала влияние инфузионной терапии на осмотическое давление плазмы у новорожденных детей при тяжелой перинатальной патологии [3]. Результаты работы показали, что осмолярность растворов, применяемых для инфузионной терапии у новорожденных в отделении реанимации, колебалась от 330 до 780 мосмл/л, то есть все растворы, используемые для стандартной инфузионной терапии у новорожденных, являются гиперосмолярными. При неонатальном сепсисе у детей выявлены различия в зависимости от клинико-лабораторного варианта, выделенного нами [5]. При гипоэргическом варианте осмоляльность плазмы была 309–312 мосм/кг, а при гиперэргическом – 298–303 мосм/кг. При неблагоприятном течении основного заболевания, прогрессировании сепсиса, ухудшении функции печени и почек осмотическое давление плазмы значительно возрастало, что сопровождалось развитием комы, гипербилирубинемии, тяжелым метаболическим ацидозом, повышением концентрации мочевины и глюкозы крови, появлением микроцитоза.

Таблица 14

Осмолярность некоторых отечественных препаратов (Дюков Э. В., 1990, неопубл. данные)

На наш взгляд, что подтверждается данными литературы [2], у реанимационных больных, в том числе и новорожденных с тяжелой перинатальной патологией, необходим не только мониторинг концентрации глюкозы крови, но и осмолярности плазмы, а также контроль осмолярности вводимых растворов для оптимизации терапии и профилактики возможных осложнений.