Текст книги "Нарушения обмена глюкозы у новорожденных детей"

Терапия

Не смотря на более чем 25-летнее использование инсулина в неонатальной практике для коррекции гипергликемии, в большинстве центров первым решением врача при выявлении повышенной концентрации глюкозы в плазме крови у новорожденных является снижении скорости или концентрации инфузируемой глюкозы (декстрозы) [139].

В доступной литературе имеются указания на различные концентрации глюкозы, требующие назначения инсулина. Наверное, здесь необходимо коснуться данного вопроса более подробно, поскольку с данным препаратом связывались определенные надежды в практике интенсивной терапии. Дело в том, что в последнее десятилетие многие научные исследования были связаны с попытками разработки стратегий, позволяющих предотвращать или купировать развитие полиорганной недостаточности, в том числе при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Одна из этих стратегий – так называемая интенсивная терапия инсулином. К сожалению, большинство из них не показало положительных результатов. Что касается стратегии, связанной с лечением инсулином, на наш взгляд, она тоже уходит в прошлое, но об этом судить читателю, приведу только факты.

До 2001 года гипергликемию у больных, находящихся в критическом состоянии, рассматривали как компенсаторную реакцию, связанную с усиленным поступлением глюкозы в инсулиннезависимые ткани, и прежде всего ЦНС. Кроме того, умеренная гипергликемия рассматривалась как буфер против гипогликемии, повреждающей нейроны. В 2001 году появилось большое, рандомизированное, знаменитое исследование Van den Berghe G. с соавторами [41], показавших, что предотвращение даже умеренной гипергликемии во время развития критического состояния существенно улучшает результат. Кроме снижения летальности в 2 раза у больных в ОРИТ интенсивная терапия инсулином даже незначительной гипергликемии, по результатам многочисленных исследований [40, 46, 126, 147, 151, 201, 206], снижала частоту тяжелых госпитальных инфекций, ОПН, дисфункции печени и т. д.

Приведем более подробно результаты только одного исследования, выполненного коллективом исследователей под руководством Van den Berghe G. [41]. Они показали, что в хирургических отделениях интенсивной терапии применение инсулина снижает летальность в 2 раза (рис. 11).

Особенно существенно снижается летальность при сепсисе. Кроме того, внутрибольничная летальность снижается на 34 %, частота ОПН, требующая проведения гемодиализа или гемофильтрации – на 41 %, частота переливания эритромассы – на 50 %. Исследование было проспективным, рандомизированным и включало 1548 больных.

Чтобы не утомлять читателя (а при желании найти работы на эту тему не составляет труда), мы не будем приводить других данных. Укажем только на то, что за 6–7 лет были уточнены и открыты многочисленные эффекты инсулина (некоторые из них мы описали выше): нейропротективный, анаболический, антивоспалительный, устранение дислипопротеинемии, предотвращение эндотелиальной дисфункции и гиперкоагуляции, антиапоптический и т. д. Казалось, что в результате всех этих исследований родилась новая стратегия, которая позволит, регулируя метаболизм у больных, находящихся в критическом состоянии, снизить летальность прежде всего за счет профилактики развития ПОН. Но…

В 2006 году указанные авторы [41] провели еще одно проспективное, рандомизированное исследование, включившее более 1600 больных с гипергликемией, находящихся в ОРИТ. Было выделено две группы больных: первая – использование инсулина начиналось при концентрации глюкозы крови равной 4,4–6,1 ммоль/л («группа интенсивной инсулинотерапии»); вторая – использование инсулина начиналось при концентрации глюкозы крови более 12 ммоль/л. Оказалось, что «интенсивная инсулинотерапия» приводит к нормогликемии, уменьшает длительность ИВЛ, пребывание больного в ОРИТ и в стационаре, частоту ОПН, но никак не влияет на летальность. Так, внутрибольничная летальность была 37,7 % во второй группе и 40,0 %) – в первой.

Таким образом, указанные авторы в двух полностью сравнимых по дизайну исследованиях получили достаточно противоречивые результаты. Конечно, публикация данных 2006 года говорит об их высокой научной честности и мужестве, но служит еще одним предупреждением о необходимости многократной проверки новых методов лечения. Ярким примером этого положения является еще одна значительная работа, касающаяся данного вопроса.

Рис. 11. Летальность больных в ОРИТ при лечении инсулином (Van den Berghe G. et al, 2001) [41]

В 2008 году были опубликованы результаты исследования Brunk-horst F. М. с соавторами [46], по применению инсулина у больных с гипергликемией в структуре сепсиса. Исследование было многоцентровым, «двойным слепым», рандомизированным, включало 537 больных. Оказалось, что хоть применение инсулина и приводит к нормогликемии, но не влияет на летальность и частоту развития синдрома полиорганной недостаточности. Более того, применение «интенсивной терапии инсулином» приводит к длительному пребыванию больных в ОРИТ, что привело к необходимости досрочного прерывания исследования. С другой стороны, применение инсулина более чем в 4 раза учащает развитие тяжелой гипогликемии. Именно с эффектами гипогликемии (ухудшением функции ЦНС и сердца) авторы связывают увеличение длительности пребывания больных в ОРИТ. Они также указывают, что заранее спрогнозировать развитие гипогликемии у конкретного больного невозможно. Может быть, развитие гипогликемии является маркером тяжелого течения основного заболевания, а не только результатом инсулинотерапип. Интересно, что кроме оценки терапии инсулином, авторы сравнили влияние низкомолекулярного раствора гидроксиэтилкрахмала и раствора Рингера. Оказалось, что терапия гидроксиэтилкрахмалом достоверно чаще вызывала развитие ОПН и необходимость замещения почечных функций. С увеличением количества доз токсичность гидроксиэтилкрахмала увеличивается (рис. 12), то есть у него отмечается явно выраженный кумулятивный эффект.

Нам представляется, что эти данные должны иметь для российских врачей определенный интерес, поскольку ГЭК широко представлен в наших стационарах, а вот, к сожалению, крупных и тщательно спланированных исследований в нашей стране по изучению их влияния проведено явно недостаточно.

Мы не призываем врачей не применять данную группу препаратов, но данные Brunkhorst F. М. с соавторами [46] диктуют необходимость определиться, когда, где, у кого и как долго, и не на основе «личного мнения» пусть даже авторитетных врачей в России и за рубежом, а на основе тщательно спланированных научных исследований.

Что касается новорожденных, то установлено, что назначение инсулина детям, родившимся с ЭНМТ и имевшим гипергликемию, приводит к нормализации уровней глюкозы крови, а также улучшению прибавок веса. Нет корректных исследований, позволяющих сделать такие же выводы, касающиеся детей с массой тела более 1000 г и нет работ по «интенсивной терапии инсулином» у новорожденных детей в настоящее время. Данные большинства исследований (доступных нам), посвященных применению инсулина у новорожденных детей представлены в таблице 15.

Последнее большое исследование, посвященное применению инсулина у глубоконедоношенных детей и доступное нам, было закончено в 2008 году Beardsall К et al. [38]. Это результаты большого рандомизированного многоцентрового (центры новорожденных в Англии, Бельгии, Голландии, Испании) исследования, включившего 389 недоношенных детей. Терапия инсулином была начата у 69 новорожденных в течение первой недели жизни, если концентрация глюкозы была более 10 ммоль/л (180 мг%), еще 125 детей стали получать инсулин позже. Инсулин вводился в дозе

0,05 ЕД/кг/час с дополнительной 20 % декстрозой для поддержания нормогликемии (целевые значения равны 4–8 ммоль/л). Если у детей сохранялась гипергликемия, то уменьшали концентрацию декстрозы или вводили дополнительное количество инсулина. У всех детей, включенных в исследование, проводился непрерывный мониторинг глюкозы с помощью внутрикожного электрода. Гипергликемию определяли, как содержание глюкозы более 10 ммоль/л, гипогликемию – менее 2,6 ммоль/л.

Основным результатом при раннем назначении инсулина, по идеи авторов работы, был эффект терапии на смертность новорожденных. Также учитывались длительность пребывания детей на отделении интенсивной терапии, заболеваемость сепсисом в первые две недели жизни, рост, вес в 28 дней жизни, заболеваемость язвенно-нектротическим энтероколитом (ЯНЭК), ретинопатией недоношенных, частоту ВЖК.

Рис. 12. Влияние гидроксиэтилкрахмала на частоту ОПН и летальность у септических больных (Brunkhorst F. М. et al., 2008) [46]

Результаты исследования показали, что дети, получавшие инсулин, имели более низкие уровни глюкозы по сравнению с контрольной группой: 6,2±1,4 ммоль/л (112±25,2 мг%) и 6,7±2,2 ммоль/л (121 ±39,6 мг%) соответственно. У большего количества детей в группе новорожденных, получавших инсулин, отмечены эпизоды гипогликемии (29 % против 17 % в контрольной группе). При этом количество детей, у которых развилась гипергликемия, было больше в контрольной группе (33 % и 21 % соответственно).

Таблица 15

Сводные литературные данные и основные результаты применения инсулина у новорожденных детей

В течение раннего неонатального периода значительно больше углеводов внутривенно получили дети, находившиеся на инсулинотерапии, по сравнению с контрольной группой (51 ± 13 ккал/кг и 43 ± 10 ккал/кг соответственно). По дотации белка или жировых эмульсий дети обеих групп не отличались. Группы также не отличались по весу и заболеваемости на 28-й день жизни, но… летальность в группе детей, получавших инсулин, на 28-й день составила 14 %, а в группе контроля – 9 %, после 28 суток летальность составила 11,9 % и 5,7 % соответственно. Исследование было остановлено. Были повторно проанализированы истории болезни и протоколы ультразвукового исследования головного мозга. У детей, получавших инсулин, выявились как паренхиматозные, так и перевентрикулярные изменения головного мозга. Например, перевентрикулярная лейкомаляция была выявлена у 8 детей (5,5 %) из 146, получивших инсулин, по сравнению с 1 (0,7 %) ребенком из 151 контрольной группы.

В заключение авторы работы указывают, что результаты исследования показывают, что тактика раннего применения инсулина имеет отрицательные результаты. Однако оно показало важность непрерывного мониторирования глюкозы у глубоконедоношенных детей. Возможно, в будущем, долгосрочные результаты нервнопсихического развития детей, родившихся глубоконедоношенными, позволят выяснить роль инсулиноподобного фактора роста 1, его значение для развития тканей ЦНС и риска развития ретинопатии. Тем более, заметим от себя, что такие работы уже имеются и частично их проводила все та же группа исследователей [37].

Когда все же необходимо назначать инсулин при гипергликемии новорожденных? В большинстве зарубежных руководств присутствуют указания на концентрацию глюкозы более 12–13 ммоль/л. Имеются рекомендации и их достаточно много [38], что инсулин должен назначаться при концентрации глюкозы более 10 ммоль/л.

Hey Е. [106] считает, что у глубоконедоношенных детей концентрация глюкозы крови, требующая коррекции инсулином, 15 ммоль/л, потому что именно при такой концентрации в крови концентрация в моче глюкозы составляет 2 %. Это приводит к «осмотическому» диурезу и дегидратации. При указанном уровне глюкозы, после уменьшения скорости введения и концентрации вводимой глюкозы, назначается инсулин в дозе с 0,05-0,1 ЕД/кг-час с увеличением при необходимости. Необходимо помнить о том, что назначение инсулина требует мониторирования (лучше постоянно с помощью внутрикожных датчиков) уровня глюкозы крови. При отсутствии возможности постоянного мониторирования концентрации глюкозы, первый анализ должен быть произведен не более чем через 30–40 минут после начала введения инсулина.

NB! Подчеркнем, что поскольку инсулин далеко не безобидный препарат, то лучше не доводить больного до состояния гипергликемии, что, к сожалению, нередко случается в повседневной практике, а для этого необходимо тщательно рассчитывать углеводные нагрузки, получаемые ребенком.

В заключение указываем калорийность и осмолярность различных растворов глюкозы:

1 мл 5 % р-ра глюкозы=0,17 ккал, 278 мосм/л;

1 мл 10 % р-ра глюкозы=0,34 ккал, 523 мосм/л;

1 мл 15 %) р-ра глюкозы=0,51 ккал, 801 мосм/л;

1 мл 20 % р-ра глюкозы=0,68 ккал, 1079 мосм/л;

1 мл 40 %) р-ра глюкозы = 1,36 ккал, 2158 мосм/л.

Влияние гипергликемии на нервнопсихическое развитие

На наш взгляд, об исходе любого патологического состояния, возникшего в неонатальный период, можно говорить только по прошествии длительного времени, иногда лет, а иногда и десятилетий. Исключением не являются и нарушения обмена глюкозы, в том числе и гипергликемия. Длительных катамнестических исследований на эту тему в мировой научной литературе чрезвычайно мало, но все же некоторые тенденции проследить можно. В 2010 году голландские исследователи van der Lugt N. М. et al. [139] обследовали 859 детей в возрасте 2 лет, родившихся недоношенными на сроке гестации менее 32 недель. Сами авторы пишут, что это первая работа в мире, показавшая связь гипергликемии, возникшей в неонатальный период и последующим развитием, поэтому мы остановимся на ней более подробно. При катамнестическом исследовании дети были разбиты на 2 группы: имевших гипергликемию в неонатальный период и не имевших. Гипергликемия определялась, как концентрация глюкозы крови более 10 ммоль/л, подтвержденная как минимум дважды, в течение 12 часового периода. Если же для ее купирования приходилось снижать скорость или концентрацию инфузированной глюкозы до 5–6 мг/кг/мин, то детям вводили инсулин в дозе 0,05 ЕД/кг/час.

Данные, характеризующие детей в перинатальный период, представлены в таблице 16. Средний гестационный возраст составил 29,4±2,0 недели, вес при рождении 1323±410 грамм. Стероиды пренатально получили 63 % матерей. У 29 % детей зарегистрирован сепсис, у 6 % – ВЖК 3-4-й степени, у 3 % – кистозная форма перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ), у 2 % – ЯНЭК, у 14 % – бронхолегочная дисплазия (БЛД). В неонатальный период 10 % детей получали стероиды. Гипергликемия отмечена у 66 (8 %) детей, из них 53 ребенка были с массой тела менее 1000 грамм. Двадцать семь (41 %) из 66 детей, у которых была отмечена гипергликемия, умерли. В группе детей, не имевших гипергликемии, погибли 62 (8 %) новорожденных из 793, включенных в данное исследование. Из 39 детей, имевших гипергликемию в неонатальный период, шесть были исключены из-за врожденных пороков развития и потери для последующего наблюдения. В группу контроля были включены 63 ребенка.

Основные показатели физического и психомоторного развития детей в возрасте двух лет, представлены в таблице 17. Из таблицы видно, что вес, длина, окружность головы у детей, имевших и не имевших в неонатальный период гипергликемию не отличаются, а вот неврологические и психические отклонения достоверно чаще встречались у детей, перенесших гипергликемию.

Таблица 16

Основные клинические характеристики глубоконедоношенных детей, включенных в исследование (van der Lugt N. М. et al., 2010) [139]

Авторы провели многомерный регрессионный анализ, подтвердивший значительное увеличение летальности у детей, имевших гипергликемию в неонатальный период. Анализ показателей у детей различных подгрупп показал, что дети с массой тела при рождении < 1000 г (средний гестационный возраст 27,3 ± 1,8 недели) и / или гестационный возраст 24–28 недель (средний вес при рождении 972 ±229 г) имеют значительную связь между гипергликемией и летальностью.

В подгруппе детей с весом при рождении > 1000 г (средний гестационный возраст 30,1 ±1,6 недели) гипергликемия была связана с увеличением частоты ВЖК (р = 0,025), тяжелым РДС (р = 0,012), сепсисом (р = 0,002). Сепсис также чаще встречался в подгруппе детей с гестационным возрастом 29–32 недель (р = 0,009, средняя масса тела при рождении 1503 ±362 грамм). В регрессионном анализе заболеваемости и летальности статистически значимая коррекция была выявлена между гестационным возрастом, полом (мужским), весом при рождении, пренатальным и постнатальным введением стероидов, наличием тяжелого РДС, сепсисом, хориоамнионитом, ЯНЭК, БЛД, ПВЛ и ВЖК.

Таблица 17

Рост и развитие детей в 2 года (van der Lugt N. М. et al., 2010) [139].

Таким образом, любые нарушения обмена глюкозы в неонатальный период должны рассматриваться как чрезвычайно опасные синдромы, особенно в долговременной перспективе. Уровень глюкозы должен тщательно мониторироваться, лучше с помощью современных мониторов, фиксироваться в истории болезни (развития) новорожденного и корригироваться. Надеемся, что в ближайшее время в нашей стране будут проводиться масштабные исследования, касающиеся нарушений обмена глюкозы у новорожденных детей.

Глава 4 Неонатальный сахарный диабет

Неонатальный диабет – редкое (частота 1:300 ООО – 1:400 ООО новорожденных) заболевание, характеризующееся гипергликемией и низкими концентрациями инсулина. За последнее десятилетие в понимании этиологии и патогенеза этого заболевания произошли значительные изменения. Неонатальный диабет когда-то считался вариантом диабета 1-го типа, манифестирующим в раннем возрасте. Научными исследованиями, проведенными в последние 10–15 лет, было установлено, что неонатальный диабет является не аутоиммунным заболеванием, а скорее результатом многочисленных мутаций в различных генах, кодирующих разные белки, играющие ключевую роль в нормальной функции β-клеток поджелудочной железы. В настоящее время установлено, что генетическая диагностика форм неонатального диабета может влиять на лечение и определять прогноз. Это особенно актуально для больных, имеющих мутации в генах KCNJ11 или АВСС8, кодирующих две белковые субъединицы (Kir6.2 и SUR1 соответственно) АТФ-чувствительных калиевых каналов. Предполагают, что этих больных можно лечить с помощью пероральных препаратов сульфонилмочевины. В последнее время мутации гена инсулина (INS) были определены в качестве еще одной причины неонатального сахарного диабета [194]. Интересно, что большинство выявленных мутаций не наследуются, а являются спорадическими [54].

По клиническим признакам, а в настоящее время и по этиологии (табл. 18) выделяют два типа (формы) неонатального диабета: транзиторный и перманентный. Транзиторный неонатальный сахарный диабет – заболевание, связанное с нарушением активности β-клеток поджелудочной железы. Он составляет 50–60 % случаев от общего количества больных с неонатальным сахарным диабетом. Нет клинических признаков, позволяющих предсказать, будет ли неонатальный диабет транзиторным или перманентным, хотя имеются попытки выделить и клинические особенности при различных формах. В последние десятилетия были сделаны исследования, позволяющие понять молекулярные механизмы развития поджелудочной железы и дифференцировать два типа неонатального диабета. Polak М., Cave Н. (2007) [175] считают, что расшифровка этиологии и патогенеза этого заболевания приведет к разработке дифференцированной терапии – инъекции инсулина или пероральных гипогликемизирующих препаратов (даже у новорожденных детей).

Таблица 18

Этиология двух форм неонатального диабета (Polak М., Cave Н., 2007) [175]

Клиническая картина

Для неонатального диабета характерна стойкая гипергликемия, отсутствие или плохие прибавки массы тела, у некоторых детей отмечается выраженное обезвоживание, кетоацидоз с выраженностью до комы. Характерны низкие концентрации инсулина в крови. При транзиторном сахарном диабете, в отличие от перманентного, дети чаще рождаются с задержкой физического развития (табл. 19). Задержка физического развития у плодов особенно выражена в последний триместр беременности. Интересно, что у мальчиков ЗВУР выражена более значительно, чем у девочек [74].

При дополнительном лабораторном обследовании у детей с транзиторным диабетом не обнаруживают антител к β-клеткам поджелудочной железы и гаплотипам 2-го класса HLA, ассоциированных с диабетом 1-го типа. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы нарушена не у всех детей. Однако клеточный дефект при ТСДН в настоящее время не установлен. Большинство больных поправляются в течение года, но некоторые имеют персистирующие нарушения толерантности к глюкозе или развивают в более старшем возрасте сахарный диабет. Не совсем ясен у данной категории больных патогенез диабета: дефицит инсулина и/или резистентность к нему. В более старшем возрасте постоянная гипергликемия, требующая терапии инсулином, развивается у большинства больных. Так, Metz С. et al. (2002) [149], показали, что сахарный диабет развился у 5 из 7 больных, перенесших ТСДН, в возрасте старше 8 лет. В 2000 году Temple I. К. et al. [196] продемонстрировали, что сахарный диабет развился у 11 из 18 больных, имевших транзиторный неонатальный диабет, после 4 лет жизни. Анализируя представленные в указанных работах данные, Polak М., Cave Н. (2007) [175] приходят к заключению, что транзиторный неонатальный диабет является постоянным дефектом клеток поджелудочной железы с переменной экспрессией в течении роста и развития.

Таблица 19

Клинические особенности притранзиторном (ТСДН) и перманентном (ПСДН) сахарном диабете новорожденных (BrunkowM. Е. et al., 2001) [47]

Хотя при обеих формах неонатального диабета достаточно часто встречаются пороки развития, но фенотипически дети отличаются (табл. 20).

Что касается, перманентного сахарного диабета, то в исследовании, проведенном IafuscoD. et al. (2002) [112] было продемонстрировано, что дети, заболевшие в первое полугодие жизни, в 6 раз чаще имели «защитные» аллели HLA-системы против классического диабета 1-го типа, по сравнению с детьми, заболевшими во втором полугодии. Кроме того, у детей, заболевших рано, в 5 раз реже встречались аутоиммунные маркеры.

Транзиторный сахарный диабет обычно развивается спорадически, хотя треть больных имеют установленную генетическую предрасположенность по линии отца. При этом не все отцы больны диабетом (von Muhlendahl К. Е., Herkenhoff Н., 1995) [155]. Некоторые больные имеют частичное удвоение длинного плеча 6-й отцовской хромосомы (6q24). В этой области находятся два гена (Arima Т. et al., 2001) [29]. Один кодирующий фактор транскрипции ZAC, регулирующий деление клетки и апоптоз, а также гипофизарную аденилатциклазу, активирующую полипептидный рецептор 1 и являющуюся мощным активатором секреции инсулина. Второй ген – HYMAI, функция которого в настоящее время неизвестна. В 2002 году было произведено экспериментальное моделирование ТСДН (Ма D. et al., 2002). В геном мыши был внедрен локус 6q24. У мышат развилось состояние, клинически очень сходное с транзиторным сахарным диабетом новорожденных, хотя и имевшее особенности.

Таблица 20

Фенотипические особенности детей при двух формах неонатального диабета

(Marquis Е. et al., 2002) [141]

Отцовская передача данного локуса приводила к развитию гипергликемии и увеличению риска развития диабета у мышат. Интересно, что данный эксперимент установил уменьшение экспрессии ключевого фактора транскрипции PDX-1 в эмбриональной поджелудочной железе мышей. Однако конкретный клеточный дефект; приводящий к нарушению синтеза инсулина, остается неизвестным.

При перманентном сахарном диабете, по крайней мере, у 50 % больных установлена мутация в гене, кодирующем субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов, находящихся в β-клетках поджелудочной железы. Наличие этой мутации приводит к тому что канал находится постоянно в открытом состоянии, что делает невозможным выделение инсулина (рис. 13–14). В настоящее время описано 9 мутаций в указанном гене. Некоторые из этих мутаций встречаются и при транзиторном сахарном диабете и диабете 2-го типа у более старших детей, что заставляет предполагать их генетическую общность (Gloyn A. L. et al., 2005 [86]; Babenko А. Р et al., 2006 [32]).

В настоящее время выделяют многочисленные наследственные синдромы, ассоциированные с перманентным сахарным диабетом новорожденных.

Агенезия поджелудочной железы и промоутер-фактор 1 инсулина (IPF1). Впервые ребенок с установленным нарушением гена, кодирующего промоутер-фактор 1 инсулина, и агенезией поджелудочной железы был описан Jonsson J. et al. в 1994 году [115]. Ребенок был гомозиготен по делеции единственного нуклеотида в 63 кодоне. Данный фактор регулирует эндокринное и экзокринное развитие поджелудочной железы. В 2000 году Vaulont S. et al. [203] показали, что он является регулятором инсулина и экспрессии гена соматостатина.

Рис. 13. Механизм секреции инсулина у здоровых людей (Polak М., Cave Н., 2007)

Рис. 14. Изменение секреции инсулина при генетически измененном калиевом канале (Polak М., Cave Н., 2007) [175]

Ранее Stoffers D. A. et al. (1998) [192] была описана семья, имевшая в 6 поколениях 8 больных с ранним началом диабета 2-го типа. Они были идентифицированы как гетерозиготы по той же мутации. Исследования, проведенные в последнее десятилетие во Франции, показали, что 6 % больных диабетом 2-го типа имеют мутации в гене, кодирующем промоутер-фактор 1 инсулина.

Гомозиготные аномалии в гене, кодирующем глюкокиназу. Мутации в указанном гене обычно приводят к умерено выраженной гипергликемии (Velho G., Froguel P., 1998) [204]. Глюкокиназа является регулятором метаболизма в β-клетках поджелудочной железы, контролирует уровень секреции инсулина. Njolstad P. R. et al. [161] в 2001 году описали две семьи (норвежскую и итальянскую), имевших больных различными типами диабета. В этих семьях родились дети, у которых в первый день жизни манифестировал классический перманентный сахарный диабет. При анализе оказалось, что они являются гомозиготами по мутации в гене, кодирующем глюкокиназу. Их родители были гетерозиготами по той же мутации и обладали пониженной толерантностью к глюкозе. Polak М., Cave Н. (2007) [175] считают, что если оба родителя имеют пониженную толерантность к глюкозе, то они должны быть обследованы на наличие мутаций в указанном гене.

Иммунная днзрегуляцня, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-связанная – IPEX-синдром. В 1996 году Peake J. Е. et al. [171] сообщили о мутации X хромосомы, сопровождающейся эксфолиативным дерматитом, диареей, гемолитической анемией, аутоиммунным поражением щитовидной железы и неонатальным диабетом. Дети умирают на первом году жизни от сепсиса. У некоторых детей описана агенезия островков Лангерганса. Аутоиммунная природа этого синдрома подтверждалась успешной терапией цитостатиками (Satake N. et al., 1993 [182]; Baud О. et al., 2001 [35]). Позже у больных были идентифицированы антитела к глутаминовой декарбоксилазе. Применение иммуносупрессивной терапии как этапа подготовки к трансплантации костного мозга приводило к купированию сахарного диабета, а затем диареи и дерматита. Установлено, что данная мутация, по крайней мере, в эксперименте, приводит к усиленной пролиферации СБ4+/СБ8-Т-лимфоцитов с мультиорганной инфильтрацией. В результате этого развивается гемофагоцитический синдром, и мальчики без лечения погибают на 15-25-й день жизни после рождения (Brunkow М. Е. et al., 2001) [47]. Описано три случая выздоровления после трансплантации красного костного мозга при данной патологии [35].

Синдром Wolcott-Rallison. Синдром назван в честь врачей Wolcott С. D., Rallison М. V. впервые в 1972 году, описавших трех больных в одной семье, имевших сочетание неонатального диабета и спондилоэпифизарных нарушений скелета [207]. Это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ранним началом сахарного диабета, обычно в неонатальный период, и спондилоэпифизарными нарушениями роста. У больных часто отмечается гепатомегалия, задержка умственного развития, почечная недостаточность, ранняя смерть. В 2000 году Delepine М. et al. [66] описали двух подобных детей в разных семьях, имеющих мутацию 2р12. В данном локусе находится ген, являющийся регулятором синтеза инсулина и белков в β-клетках поджелудочной железы. В мире к 2010 году были описаны около 60 пациентов с синдромом Wolcott-Rallison (Julier С., Nicolino М., 2010) [116]. Хотя, конечно, больных небольшое количество, но, тем не менее, некоторые закономерности течения данного синдрома понятны. Сахарный диабет развивается в первые шесть месяцев жизни, спондилоэпифизарные нарушения роста начинают проявляться в первые два года жизни. Они выражены как клинически, так и рентгенологически (рис. 15–16).

Другие проявления более вариабельны, но среди них можно выделить: острую печеночную недостаточность, почечные дисфункции, экзокринную недостаточность поджелудочной железы, задержку ПМР, гипотиреоз, нейтропению, рецидивирующие инфекции. Достаточно часто отмечаются переломы костей.

Рис. 15. Рентгенограммы пациента с синдромом Wolcott-Rallison (возраст 13 лет)

(Julier С., Nicolino М., 2010) [116].

А – руки: кости запястья небольшие с дисплазией дистального отдела лучевого и локтевого эпифизов; несколько фаланг являются диспластическими с аномальными укорочениями метафизов в проксимальном отделе. Б – позвоночник: в грудном отделе позвоночника имеются уплощения тел позвонков с дефектами переднего края. В – таз: гипоплазия вертлужной впадины с дисплазией эпифизов бедренных костей

Рис. 16. Слева скелетные дисплазии и спондилоэпифизарные нарушения роста у пациента с синдромом Wolcott-Rallison (возраст 13 лет). Справа – диаграмма, демонстрирующая нарушения роста (Julier С., Nicolino М., 2010) [116]

Большая часть больных, рожденных от близкородственных браков, описана на Ближнем Востоке, Северной Африке, Пакистане и Турции. В настоящее время считают, что данный синдром должен быть исключен у любого ребенка, с диагностированным неонатальным сахарным диабетом (Rubio-Cabezas О. et al., 2009) [181]. Возможна генетическая и пренатальная диагностика данного синдрома (Stoy J. et al., 2007) [193]. Прогноз для жизни у больных неблагоприятный: описан только один больной, доживший до 35 лет (Senee V. et al, 2004 [185]; Ozbek М. N. et al, 2010 [168]).

Christen H. J. et al. [52] в 1992 году описали двух мальчиков с Х-связанной высокой активностью фосфорибозил-АТФ-пирофосфатазой, развивших перманентный сахарный диабет в первый день жизни. Нарушенная толерантность к глюкозе сохранилась в течение жизни, хотя бывали периоды ремиссии, и больные не нуждались в инсулине. Оба ребенка кроме сахарного диабета имели задержку психического развития, атаксию и прогрессивную аксональную невропатию. Матери мальчиков страдали подагрой и гестационным диабетом.