Читать книгу "Правила ведения боя. #победитьрак"

Ни одна. До тех пор, пока однажды в лаборатории Чжен Цуя не происходит нечто из ряда вон выходящее. Помощница Цуя согласно правилам эксперимента вводит 200 тысяч клеток S180 группе мышей – обычную дозу для этой обычной процедуры. Дальше всё идет по плану: мыши страдают, их животы раздуваются, в них концентрируется искомая жидкость. И только одна из подопытных (вскоре выяснится: это на самом деле он, мужчина), Мышь Номер Шесть, оказывает сопротивление инъекции, упрямо сохраняя плоский живот. Лаборантка повторяет инъекцию. Безуспешно. Тогда по совету Чжен Цуя она удесятеряет дозу, доведя ее до 2 миллионов клеток. К изумлению лаборантки, в животе Мышонка Номер Шесть по-прежнему нет ни рака, ни брюшной водянки.

Засомневавшись в технических способностях помощницы, Чжен Цуй решает сделать инъекцию сам. Для получения явной картины он щедро вводит 20 миллионов клеток в подопытного Мышонка Номер Шесть и лично проверяет, что жидкость хорошо проникла в брюшную полость. Проходит две недели – по-прежнему ничего! Тогда, решившись на отчаянную меру, Цуй пробует 200 миллионов клеток – в тысячу раз больше обычной дозы, но опять ничего не происходит. Мало того, профессор обнаруживает, что в то время, как ни одна мышь не прожила в его лаборатории больше 64 дней, Мышонок Номер Шесть беззаботно живет уже восьмой месяц, как будто не замечая астрономические дозы раковых клеток, вводимых прямо в живот. Сопоставив всё это, Чжен Цуй задумывается, чем черт не шутит, а вдруг речь и вправду идет о невозможном: о мыши, естественным образом сопротивляющейся раку… И сам Цуй, и те, кому он рассказывает о невероятном повороте своего в общем-то заурядного эксперимента, начинают волноваться: неужели в природе и вправду существует живой организм, абсолютно устойчивый к раку?! Окрыленный профессор дает подопытному мышонку имя Могучий. И, вооружившись микроскопом, пытается понять: как ему это удается?! Чжен Цуй – ученый, ему нужны веские доказательства и рациональные объяснения происходящего. Но ведь он еще и человек и, как всякий человек, хочет и смеет надеяться: бывает так, что живой организм сильнее рака. Иначе откуда бы медицинская и научная, не говоря уже о художественной, литература черпала все эти случаи с пациентами, у которых рак, диагностированный в «конечной фазе», неожиданно давал обратный ход вплоть до полного исчезновения. Но это были редчайшие случаи, и очевидно, что их трудно изучать: они ведь возникали спонтанно, как правило, «где-то далеко», а не под присмотром больших ученых. И никому и никогда не удавалось воспроизвести такие случаи по желанию. Именно поэтому случаи «внезапного исцеления», как правило, принято относить к ошибкам в диагнозе («без сомнения, это был не рак…») или к запоздалому эффекту обычных курсов лечения, проведенных ранее («без сомнения, сказалось, наконец, лечение предыдущего года…»).

Но вот что на самом деле происходило внутри Могучего Мышонка: раковые клетки были уничтожены специальными клетками иммунной системы, названными NK-клетками, или «натуральными киллерами», которые оказались способны справиться с опухолью, составлявшей 10 % массы тела!

В научном порыве Мышонка женили, у него родились дети, половина из которых унаследовала фантастическую жизнестойкость отца. Этим же мог похвастать каждый четвертый внук Могучего Мышонка. Как часто бывает с самыми невероятными открытиями, NK-клетки были открыты фактически случайно.

NK-клетки (Natural killer cells) – прирожденные убийцы, имеющиеся в арсенале нашего организма. Специальная антираковая полиция, которая вызывается по любому подозрению на появление клетки, похожей на раковую. Эти клетки имеют право нападать и убивать без предупреждения.

NK-клетки – важная часть врожденного иммунитета, являются специальными агентами нашего организма. Вместе с другими клетками иммунной системы NK-клетки циркулируют в крови, постоянно обходя организм дозором в поисках чужаков: бактерий, вирусов или раковых клеток. Как только они обнаруживают чужую клетку, они облепляют ее, стараясь обеспечить контакт мембраны к мембране. И когда этот контакт установлен, NK-клетки нацеливают на мишень внутреннее устройство, транспортирующее пузырьки, наполненные ядом. Достигнув «сердца» раковой клетки, клетки-киллеры приводят в действие механизмы самозапрограммированной смерти. «Плохая клетка» умирает. Остатки мертвой клетки готовы к тому, чтобы их переварили макрофаги, мусорщики иммунной системы, которые всегда идут в кильватере NK-клеток.

Как NK-клетки у Могучего Мышонка профессора Чжен Цуя, NK-клетки человека способны убивать раковые клетки различных типов, в частности клетки саркомы, рака груди, простаты, легких или толстой кишки.

Профессор Михаил Масчан, работающий в Центре им. Дмитрия Рогачёва, один из тех ученых, кто еще совсем недавно разделял мысль о том, что, если научиться активные, агрессивные NK-клетки выращивать индивидуально для каждого пациента, то они, возможно, могут стать новой революционной терапией для онкологических больных.

Глава 15

Чем дольше шли исследования, тем очевиднее становилось ученым, что NK-клетки – это всего лишь один из важных механизмов защиты нашего организма от опухоли. Важный, но далеко не единственный. На самом деле в иммунной системе есть много клеток, которые работают против возникающих опухолей. А надежды на то, что именно NK-клетки однажды станут важной частью противоопухолевой терапии, откровенно говоря, сдулись. Все оказалось не таким простым и не таким перспективным, как представлялось в самом начале, когда NK-клетки были только открыты. В общем, пока в реальную практику лечения опухолей у большинства пациентов NK-клетки не вошли, и это не стало таким простым и обыденным методом, как, скажем, химиотерапия.

Часть ученых разочарованно потеряла интерес к этой идее и увлеклась чем-то другим, на их взгляд, более перспективным. Другие всё еще верят в то, что идея с клетками-киллерами однажды выстрелит. Третьи полагают, что NK-клетки станут одним из возможных средств терапии опухолей. Не революционным, не главным, но неотъемлемым и вспомогательным. Во многом это связано с теми знаниями, которые ученые уже имеют про принципы действия клеток-убийц. Профессору Масчану, как и многим другим, поверившим NK-клетке, важно рассказать, чем именно было вызвано это доверие. И он старательно объясняет: «У NK-клеток есть одна хитрость, которую я сейчас попробую простыми словами, что называется, на пальцах, объяснить. Дело в том, что на поверхности всех клеток у нас есть так называемая молекула тканевой совместимости, такие «усики», основная функция которых заключается в том, что они выставляют на поверхность клетки вещества, в том числе кусочки микробов, бактерий, вирусов или аномальные белки, как бы показывая: «Я плохой, меня надо убить». Это реальный сигнал иммунной системы, очень понятный и очень практичный». Он тут же упрощает малопонятную для обывателя схему: «Представьте себе, если бы каждый преступник в мире людей надевал такую красную шапочку, чтобы полиция знала, что именно его нужно поймать и уничтожить, как бы это было удобно и здорово! И лимфоциты этот сигнал прекрасно распознают и бросаются на борьбу с чужеродцем. Но, к сожалению, среди преступников даже в мире клеток попадаются и достаточно сообразительные, которые красную шапочку снимают и стараются затеряться среди добропорядочных сограждан. Это именно то, что делают опухолевые клетки. Они снимают красную шапочку и не подают организму никакого сигнала о том, что с ними что-то не так, что они опасные, опухолевые».

По словам Масчана, иммунная система, которая в норме привыкла распознавать все сигналы о грозящей опасности с помощью молекул тканевой совместимости, оказывается обманутой, введенной в заблуждение. И вот тут в дело вступают клетки-киллеры, основное предназначение которых как раз заключается в том, чтобы найти и обезвредить всех тех, кто не надел красную шапочку. Они убивают всех, кто кажется подозрительным, хоть и без шапки. Они убивают клетки, на поверхности которых нет молекул тканевой совместимости. И в этом смысле они являются как бы вторым эшелоном нашей защиты.

К сожалению, своих NK-клеток в организме иногда бывает недостаточно. А опухолевые клетки чрезвычайно умные, хоть в нашем представлении у них и нет мозга. Но они умные, хитрые и боеспособные. Они умеют совращать или подговаривать клетки иммунной системы так, чтобы те вместо нападения их защищали. Если 40–50 лет назад представление ученых об опухоли сводилось к тому, что это клубок сошедших с ума клеток, делящихся без логики и безо всякой системы, то сейчас ясно, что это сложная ткань, где есть собственно опухолевые клетки, но есть еще сосуды, есть клетки иммунной системы, которые нападают, есть клетки иммунной системы, которые сговорились с опухолевыми и защищают их от нормальных. То есть это целый маленький космос, который начинает жить своей жизнью. Так вот, основная проблема современной онкологии заключается в том, что этот космос начинает жить не по законам организма, а по своим собственным законам, которые мы пока не до конца понимаем. Но с каждым годом знаем о них всё больше и больше. По большому счету открытие NK-клеток, работа с ними ученых стала попыткой создания одной из первых иммунотерапий онкологических заболеваний. За понимание, систематизацию и практическую реализацию иммунотерапии рака в 2018 году ученым Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии дали Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Именно на этот принцип лечения сейчас возложены самые большие надежды, связанные с лечением рака и будущей победой над ним. Некоторые из них оправданы, некоторые, к сожалению, не имеют никакого научного обоснования. Для того чтобы в этом разобраться, давайте для начала выясним, что такое иммунотерапия.

Иммунотерапия – новейший из существующих методов лечения злокачественных опухолей, который не основан на прямом уничтожении опухолевых клеток, как классическая химиотерапия (таргетная и радиотерапия). Иммунотерапия «дрессирует» иммунитет человека, заставляя его самого бороться с опухолью. Иммунотерапия стимулирует клетки трудиться больше и эффективнее, чем они привыкли делать в обычной жизни.

Разумеется, у многих людей, впервые слышащих слово «иммунотерапия», может возникнуть некое дежавю: слово это мы в повседневной жизни слышим уже давно, почему вдруг врачи начинают говорить о нем как о чем-то изобретенном буквально вчера. Дело в том, что с иммунотерапией у людей часто ассоциируется огромное количество неэффективных недорогих «лекарств от всех болезней», которые везде и всюду рекламируются и позиционируются лекарством буквально от всего – от простуды и рака до геморроя. Но это на самом деле не иммунотерапия, а что это, никто не знает. Никаких исследований толком не было, результаты не доказаны, не опубликованы. Но это звучит красиво и стоит недорого.

Нобелевскую премию Эллисону и Хондзё дали за «открытие терапии рака путем ингибирования отрицательной иммунной регуляции». Но эта формулировка сложная. Поэтому в популярной прессе часто, но неточно говорится, что премия – за открытие «иммунотерапии рака».

В действительности понятие противоопухолевой иммунотерапии намного шире, да и возникло оно далеко не вчера. Применение монолокальных антител (это такие белки-антитела, которые производят идентичные иммунные клетки и они являются потомками одной и той же клетки), интерферонов, противораковых вакцин, новейших клеточных технологий – это все иммунотерапия. Некоторые из ее подходов пока на стадии активного развития, другие не оправдали возлагавшихся на них надежд, третьи вполне успешно и уже много лет применяются при онкологических заболеваниях, но имеют ограниченную эффективность.

Массовый интерес к открытиям Эллисона и Хондзё связан с тем, что за последние пять-десять лет в арсенале онкологов именно благодаря этим открытиям появились принципиально новые препараты, так называемые ингибиторы иммунных контрольных точек. Они изменили подходы к лечению нескольких опухолей и дали надежду многим пациентам, которые раньше были бы признаны неизлечимыми: препараты заставляют иммунитет активно уничтожать опухоль. Из этого следует, что в отличие от химиотерапии, лучевой терапии и таргетной терапии иммунная не обладает самостоятельным противоопухолевым эффектом, она заставляет иммунные клетки убивать опухоль. В англоязычной литературе об этой терапии пишут, что она «снимает иммунитет с тормоза».

Для нас как для пациентов суть открытий Эллисона и Хондзё в том, что ученые смогли выявить некоторые механизмы взаимодействия между опухолевыми клетками и клетками иммунной системы, а также понять, как лекарства могут повлиять на эти механизмы, чтобы усилить иммунную атаку на опухоль. В отличие от всех предшествующих лекарств новые иммунопрепараты не убивают клетки опухоли сами, а создают условия, при которых это сделает иммунная система организма. Как сказал сам Эллисон, речь идет о «воздействии на иммунную систему, а не на опухоль».

Онколог Михаил Ласков объясняет: «В норме иммунная клетка (T-клетка), распознав опухолевую, пытается ее съесть или просто убить, а та сопротивляется: с помощью специальных молекул связывается с иммунной и уговаривает ее остановиться. Состоявшийся рак – это подобного рода переговоры, которые закончились в пользу опухолевой клетки. Так вот, иммунная терапия вмешивается в эти переговоры. И либо блокирует иммунный тормоз, либо те белки (они называются PD-L1), которые позволяют уклоняться от действия иммунитета». Иногда, поясняет Ласков, снятие с тормоза приводит к тому, что иммунитет как будто бы «сходит с ума» и начинает атаковать свои собственные клетки – это немного похоже на аутоиммунную болезнь. Побочный эффект иммунотерапии: усталость, кашель, тошнота, сыпь, зуд, потеря аппетита, а бывает, что и диарея, и воспаление кишечника – довольно серьезная проблема для онкологов. И часто схему лечения приходится корректировать.

Но есть еще как минимум две проблемы, с которыми приходится сталкиваться докторам: во-первых, невероятная популярность самого словосочетания «иммунная терапия» и желание всех пациентов со всеми онкологическими заболеваниями получить именно этот вид лечения. На самом деле ожидаемая успешность применения иммунотерапии зависит от того, есть ли в опухоли определенные маркеры, чувствительные именно к этому лечению. Такие маркеры могут быть в каком угодно раке. Однако сегодня достоверно известно о том, что лучшие результаты применения метода – при лечении меланомы (рак кожи) и рака легких. Онколог Ласков поясняет: «Иммунотерапия – это один из первых методов, который используется в режиме histology agnostic indications. Это значит, что если есть определенные маркеры в опухоли, то ингибиторы контрольных точек (те самые новые препараты) можно назначать вне зависимости от расположения и вида рака. Например, если есть микросателлитная нестабильность, то можно назначать пембролизумаб («Китруду») и для глиобластомы, и для рака желудка, и для чего угодно. Другой вопрос, что она очень редко возникает в этих опухолях».

Впервые иммунотерапия была предложена для меланомы, которую до тех пор было крайне сложно, а точнее, невозможно лечить в продвинутых стадиях (когда у пациента уже есть метастазы, такой рак называют метастатическим). До изобретения иммунотерапии люди с метастатической меланомой очень редко жили больше года. После ее появления половина людей уже живут больше трех лет.

Иммунотерапия сейчас применяется для разных видов опухолей: хорошо проявила себя при раке легких, при опухолях почек, некоторых видах лимфом, при так называемом раке головы и шеи.

«Я убежден, что иммунотерапия – совершенно новая эра в онкологии, которая позволяет нам делать то, о чем мы даже не могли подумать: то есть прежде, когда у медиков заканчивались все резервы, был исчерпан ресурс химиотерапии, таргетной терапии, пациента невозможно было прооперировать или облучить, мы говорили, что медицина бессильна, врачи больше ничего не могут сделать, чтобы продлить жизнь пациента или вылечить его, – говорит онколог Михаил Ласков. – Теперь появилась целая область, которая прежде была закрыта. Иногда, опираясь на результаты применения иммунотерапии, мы можем говорить об излечении пациентов, в отношении которых прежде такого даже предположить было нельзя».

Иммунопрепараты для лечения онкологических опухолей появляются с впечатляющей скоростью, поэтому было бы опрометчивым говорить о том, что какой-то из них более действенный, какой-то менее. Каждый, как правило, прошел клинические испытания и признан более действенным в отношении какого-то конкретного (каких-то конкретных) вида рака. Первым прорывным иммунопрепаратом стал ипилимумаб («Ервой»), его действие заключалось в ингибировании гена CTLA4; сегодня, по результатам клинических исследований и опыта применения, этот препарат считается более токсичным, чем другие иммунопрепараты, и менее эффективным. Флагманом второго поколения называют пембролизумаб («Китруда»). Препарат работает принципиально иначе, чем остальные, воздействуя на белок PD1, который отвечает за смерть клеток, но при онкологическом заболевании делается невидимым, пембпролизумаб «разоблачает» маскировку, позволяя T-клеткам «увидеть» и уничтожить больную клетку, а самой опухоли блокирует доступ к питающему ее белку.

Другие препараты действуют схожим образом, разница состоит лишь в белке, с которым они взаимодействуют. Эффективность препарата при том или ином заболевании определяется результатами клинических исследований и, как правило, описывается в рекомендациях, например, FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США), при разрешении выпуска препарата на рынок. Из-за повышенных ожиданий, связанных с иммунотерапией, некоторые врачи по всему миру предпринимали попытки использовать новые препараты к самым разным онкологическим заболеваниям, в том числе к тем, в отношении которых клинические исследования еще не были проведены. По мнению Михаила Ласкова, такие попытки, разумеется, говорят о человеческой надежде на чудо, однако с медицинской точки зрения связаны с «использованием пациента в научных целях. Причем за чужой (и немалый) счет».

В России основные иммунотерапевтические препараты, например пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво»), ипилимумаб («Ервой») и атезолизумаб («Тецентрик») уже зарегистрированы. Но лечить ими доктора не всегда могут. «По одному тарифу на один иммунотерапевтический препарат в государственной больнице могут выделять 180 тысяч рублей, – рассказывает Ласков. – Притом что в реальной жизни препарат будет стоить 300 тысяч и больше. То есть лекарство просто не назначат, потому что не на что покупать». И это – вторая проблема, связанная с иммунотерапией: она очень дорога.

На сегодняшний день стоимость самых распространенных иммунопрепаратов, применяющихся при онкологических заболеваниях, очень высока. Минимум – несколько тысяч долларов за курс.

По словам бывшего директора фонда «Подари жизнь» Екатерины Чистяковой, появление этого нового и, судя по всему, перспективного вида терапии – большое счастье и огромная головная боль для благотворительных фондов: «Счастье, потому что появились лекарства, которые дают надежду на излечение тем, кто еще вчера был неизлечим. Однако иногда получается так, что надежды опережают научно подтвержденные данные об эффективности. Например, на препарат ниволумаб («Опдиво»), зарегистрированный для лечения меланомы, рака легкого и почечноклеточного рака, возлагались надежды, что он окажется эффективным для лечения опухолей мозга. Эти надежды, к сожалению, не оправдались. Сейчас идут исследования эффективности этого лекарства для лечения рецидивов лимфом. Данных пока нет. Но новости о препаратах разлетаются быстро; пациенты о них узнают, каждый верит, что новое лекарство будет спасительным именно в его случае. Каждый хочет попытаться».

Тут-то и начинается головная боль благотворительных фондов: с одной стороны, лекарство дает надежду, с другой – эффективность его применения в данном конкретном случае под вопросом. А стоимость лечения очень высока – это миллионы рублей на одного пациента. Все фонды принимают решения о закупке новых дорогостоящих препаратов по-разному. Фонд «Подари жизнь», по словам Чистяковой, оплачивает закупки препаратов только в тех случаях, когда эффективность их использования доказана масштабными клиническими исследованиями. «Просто упоминаний в статьях о том, что в отдельных случаях наблюдался положительный эффект от лечения препаратом, нам недостаточно. Также фонд «Подари жизнь» закупает новые дорогостоящие лекарства в рамках исследовательских клинических протоколов в случае, если есть договоренность с федеральным научно-клиническим центром о проведении таких исследований», – говорит Чистякова.