Читать книгу "Правила ведения боя. #победитьрак"

Глава 16

Бывает такое время – где-то в апреле, – когда дни уже очевидно длиннее ночи, но ты еще к этому не привык. Окна в доме пока не мыты, а привычка закрывать занавески – за зиму атрофировалась. Открываешь глаза от солнечного света, бьющего прямо в лицо, садишься на кровати и одурело глядишь в мутное окно. Ты – в аквариуме, реальность – где-то там, за стеклом, может, и не дотянешься теперь до неё никогда. Может, ее и нет вовсе.

Нащупываю на тумбочке телефон, вслепую набираю номер: «Привет, мне приснилось, что ты седой и плачешь. Мне приснилось, что какие-то важные для тебя пробирки с синей жидкостью застряли на таможне. И ты плачешь, потому что нечто внутри пробирок может спасти жизнь. А пробирки так просто не вызволить. Их может спасти только какой-то таможенный генерал. И вот мы все его ищем. Генерала», – рассказываю я в трубку профессору Михаилу Масчану. «Катюша, всё в порядке, – вдруг вместо того, чтобы посмеяться над этим бредом, серьезно отвечает Масчан. – Пробирки спасли. Это было несколько недель назад. А сегодня утром выяснилось, что и клеточки, за которые я ужасно волновался, выросли, выжили и не пострадали». И мы смеемся.

«Мишины клеточки» – это то, вокруг чего в 2016–2017-м крутится любой разговор в фонде «Подари жизнь». Это – наша главная надежда с тех самых пор, как профессор Масчан, выступая перед правлением и попечительским советом фонда, рассказал о своей мечте – плане развивать в России CAR-T клеточную технологию.

CAR T-cell, CAR T-технологии, Т-клеточная терапия, генная модификация лимфоцитов, химерная клетка – для методики лечения, которая, судя по всему, победит рак в XXI веке. По-русски нет даже устоявшегося названия. Суть технологии – модификация иммунных клеток больного. Подход получил название CAR T-клеточной терапии, от аббревиатуры CAR – «химерный антигенный рецептор» (chimeric antigen receptor). И T-клетки – одна из разновидностей лимфоцитов.

Метод CAR T-клеточной терапии предполагает введение пациенту собственных Т-лимфоцитов с присоединенным искусственным рецептором, запрограммированным извне на распознавание мишени на поверхности опухолевых клеток.

Выступая на том памятном заседании фонда, Масчан попытался объяснить несведущим в микробиологии и биохимии, но очень неравнодушным людям смысл терапии: мы знаем, что раковые клетки – это те, которые «сошли с ума», перестали подчиняться «правилам» здорового организма, это – клетки-преступники, наглые и бесцеремонные настолько, что любые другие клетки, отвечающие за порядок внутри человека, перед ними пасуют. CAR-T клеточная технология – оснащение хорошего, но растерявшегося в мире распоясавшихся преступников полицейского прибором распознавания криминальных элементов.

Это очень примитивное, любительское объяснение. Но из него понятно, почему мы все были так впечатлены и воодушевлены Мишиной идеей. Почему, наконец, фонд «Подари жизнь» принял решение потратить несколько сотен тысяч евро на развитие технологии в России. В тот момент, когда в США и Германии уже были два завода, которые делали уничтожающие рак иммунные клетки для каждого пациента, в Америке, Европе, Израиле и Китае уже существовали четыре сотни исследовательских групп, которые при помощи устройств величиною с обувной шкаф пытались производить для пациентов – в каждом случае индивидуальные – Т-лимфоциты для перевоспитания раковых клеток, заместитель директора Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва, профессор Масчан оказался единственным в России человеком, первым, кто попытался применить к своим пациентам эту новую технологию.

В общем, все кругом страшно переживали за Мишины «клеточки»: было важно, чтобы у него все получилось, чтобы здесь, у нас, на нашей почве, для наших пациентов – появился шанс. Страх, что ничего не выйдет, что риски – чрезмерные, прокрался в мой сон, смешавшись с реальностью: жидкость, что необходима для выращивания специальных, воинственно настроенных по отношению к раку клеток, действительно застряла на таможне. Пока разбирались с документами, прошло чуть больше времени, чем, по идее, позволял срок годности. Но вот раствор доставили в Центр имени Рогачёва. Профессор Масчан поместил в эту среду первые, тестовые, клетки еще даже не пациента, а донора-волонтера, согласившегося быть первым в России человеком, чьи клетки будут изменены по технологии CAR T. И спустя положенное время клетки – теперь уже переученные – стали расти. Это профессор Масчан обнаружил минут за десять до моего звонка. И, сидя на кровати с трубкой в руке, я совершенно ошеломлённо оглядываюсь вокруг: ну разве вот так обычно люди узнают о больших научных переворотах и открытиях? Разве вот так на твоих глазах происходит нечто поистине великое? Черт его знает. Со мной такое впервые. Я плещу себе в лицо холодной водой, чтобы знать наверняка: это не сон, это все взаправду.

Для того чтобы досконально объяснить вам технологию, которая, судя по всему, если и не принесет человечеству полную и окончательную победу над раком, то совершенно точно сильно изменит направление развития методов лечения, нужно освоить немного терминов.

Лимфоциты – это главные клетки иммунной системы. Они играют ключевую роль в сложнейшем процессе развития иммунного ответа на инфекции и вообще на присутствие в организме чужеродных частиц. Существует несколько типов лимфоцитов, и каждый выполняет свои специфические функции.

Большинство лимфоцитов составляют Т-лимфоциты. Их назвали так потому, что эти клетки после своего образования в костном мозге дозревают в тимусе, или вилочковой железе, расположенной в верхней части грудной клетки. Среди Т-лимфоцитов есть «киллеры», непосредственно уничтожающие чужеродные клетки, а есть и разнообразные регуляторные лимфоциты (помощники, подавители и другие), которые направляют действие других лимфоцитов, контролируют продолжительность и силу иммунного ответа.

Не менее важны для организма B-лимфоциты, роль которых в иммунном ответе очень многообразна. Они отвечают за выработку антител (так называемый гуморальный иммунитет), а также могут превращаться в клетки памяти, благодаря которым при повторном заражении одной и той же инфекцией возникает быстрый иммунный ответ.

Известны также NK-клетки («клетки-киллеры»), которые нужны для уничтожения в организме патологических клеток, прежде всего опухолевых или же зараженных вирусами.

На картинках в научных журналах Т-лимфоциты выглядят как сверкающие синие звезды: такими их видят ученые через свои мощные микроскопы. На обывательском уровне про Т-лимфоциты (или Т-клетки) следует знать, что они – родом из гемопоэтических, то есть кроветворных, клеток. Главное, что есть у Т-лимфоцитов – их рецепторы и поверхностные маркеры, которые играют важную роль в том, как организм реагирует на болезни. Это называется «приобретенный имунный ответ»: Т-клеточные рецепторы и маркеры распознают чужеродные клетки, которые несут губительные антигены и мобилизуют всю боевую армию организма – моноциты, NK-клетки и другие – на борьбу с врагом. В этом смысле важнейшая часть Т-лимфоцитов, ответственная на распознавание антигенов – Т-клеточный рецептор: поверхностный белковый комплекс. С его помощью клетка распознает опасность, и он «нажимает» кнопку тревоги, обнаруживая в организме сбой, связанный, например, с онкологическим заболеванием. Однако раковые клетки столь хитры, что умеют усыплять бдительность Т-клеточного рецептора: растут и размножаются. Идея ученых изначально состояла в том, чтоб разбудить «стража» и образумить больной организм собственными силами несколько оставшихся здоровых лимфоцитов забирают у пациента и снабжают новым рецептором, благодаря которому лимфоциты начинают «видеть» опухолевые клетки.

Как и в большинстве открытий XXI века, важнейшую роль в развитии CAR T сыграло открытие ДНК, за которое в 1962 году Джеймс Уотсон, Фрэнсис Крик и Морис Уилкинс получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

Расшифровка ДНК дала ученым представление о том, что «главная загадка и секретный код человеческой жизни» – это на самом деле длинная-предлинная молекула, которая состоит из отдельных элементов цепочки, «сшитой» специальными ферментами. Следующий шаг – новое открытие: отдельные элементы цепочки ДНК можно, воздействуя с помощью специальных ферментов, «вырезать», а другие, наоборот, «вставить», моделируя, по сути, саму природу. «Это чем-то похоже на кулинарию: если ты полил соду лимоном, она зашипит, – как ни в чем не бывало комментирует профессор Масчан, – так и с ДНК: с помощью отдельных ферментов можно «вырезать» или «выжигать» целые фрагменты цепочки и вставлять на их место другие, новые».

Незадолго до открытий Уотсона, Крика и Уилкинса англичанин Питер Медавар, тоже лауреат Нобелевской премии 1960-го по физиологии и медицине, главные работы которого посвящены росту и старению организма, открыл явление иммунотолерантности и описал гены антигены и то, как организм «пропускает» смертельную опасность, принимая «своих» за «чужих» и наоборот.

Затем, в 1970-х, ученым удалось впервые вырастить искусственную B-клетку, способную вырабатывать антитела против конкретных микробов.

Но в это же самое время совершенно в другом месте и с другим человеком произошла мистическая история, каких много в войне против рака: в израильских МАГАВЕ – погранвойсках – служил парень, подрабатывавший в свободное время в соседнем с частью кибуце пчеловодом. Парня звали Зелиг Эшхар. Служить ему нравилось, пчелы – увлекали. О будущем Эшхар, можно сказать, особенно не задумывался. Но однажды в рамках просветительской кампании среди солдат срочной службы в часть приехал лектор, рассказавший пограничникам о молекулярной биологии. Весь взвод под рассказы о клетках спал. А Эшхар вскочил, схватил лектора за лацкан пиджака и страстно потребовал немедленно отвести его туда, где обо всем рассказанном можно будет узнать больше. Вежливый лектор в ужасе пожал плечами и уехал. Взволнованный Эшхар попросил у секретаря кибуца выдать ему в срочном порядке разрешение на учебу в университете, ему отказали. «Есть очередь, записывайся и будешь в ней последним», – сказали ему. Эшхар не растерялся: бросил кибуц и уехал в Иерусалим учиться. Где-то к концу учебы, по словам самого Зелига Эшхара, его стали одолевать мысли о том, что иммунная система человека, по идее, сама должна уметь уничтожать больные клетки, надо только помочь ей. В конце 1980-х Эшхар придумал, что можно взять кусочки Т-клеточного рецептора, кусочки сигнальных молекул, кусочки антитела и соединить их в одну структуру. Иными словами, на уровне гена сделать синтетическую (искусственную) молекулу, которой в природе не существует, но которая не будет чужеродной. Эшхар предложил лечить рак генетической перезагрузкой крови. Он, прошедший израильскую армию, сравнивает разработанное им средство с армией и спецназом: обычные противораковые лекарства – большая армия, генетически измененные клетки – спецназ. Они атакуют клетки рака и уничтожают их.

Мы сидим с профессором Михаилом Масчаном в столовой Центра имени Димы Рогачёва. На столе – несколько опустошенных кружек с кофе и исписанные листы бумаги со странными картинками, кружочками, усиками, выходящими из них и стрелочками, соединяющими все эти геометрические фигуры Масчан пытается разъяснить мне принцип действия CAR T-клеточной терапии. У меня за плечами – физико-математическая школа, где химию и биологию нам преподавали скудно. И понимать мне Масчана – непросто. Мне кажется, что еще немного профессор станет объяснять мне всё по слогам. Но он вроде держится, просто говорит медленно и все время рисует: «Смотри, Т-лимфоциты играют важнейшую роль в распознавании и уничтожении чужеродных клеток. Но сами по себе они недостаточно сильны и специфичны, чтобы справляться с опухолями. Поэтому у Эшхара и возникла идея их генно-инженерной модификации: требовалось улучшить распознавание опухолевых клеток и усилить иммунный ответ».

Технически дело выглядит так: у больного раком пациента из крови забирается определенное количество Т-лимфоцитов. Затем их «перепрограммируют» вне человеческого тела, вводя искусственную ДНК. В результате на поверхности «своих» Т-лимфоцитов вместо прежних, обычных белков-рецепторов оказываются новые, ранее не существовавшие в природе белки. Это и есть химерные антигенные рецепторы (CAR). Они как бы собраны из разных частей – отсюда и название «химерные».

За счет той части, которая находится с внешней стороны иммунной клетки, химерный рецептор получает способность очень точно узнавать нужные опухолевые клетки. А «внутренние» части отвечают за работоспособность лимфоцитов. Ведь Т-лимфоциты должны не просто активироваться при контакте с мишенью, но и сохранять свою активность в течение многих недель, чтобы за это время справиться с опухолью.

Некоторое время смотрю на Масчана, пытаясь переварить информацию: в крови каждого из нас плавает миллиард лимфоцитов и у каждого есть Т-клеточные рецепторы со своими многочисленными специфическими навыками – какие-то распознают цитомегаловирус, какие-то вирус Эпштейна-Барр, какие-то – другие вирусы, которые еще даже, может, и не открыты. Это называется «репертуаром специфичностей», с его помощью наш организм более-менее умеет справляться со всякими микробами. Среди прочих есть Т-лимфоциты, которые «заточены» на то, чтобы бороться с опухолью, уничтожать ее на корню.

«А как они ее уничтожают?» – вдруг спрашиваю я. Мне важно представить себе эту войну наглядно. Масчан смеется: «Если грубо, то Т-лимфоцит буквально физически подползает к врагу и плюется веществом, которое запускает смерть микроба или раковой клетки. Называется этот процесс клеточной цитотоксичностью. Представляешь, один лимфоцит может уничтожить тысячи мишеней».

«Круто», – выдыхаю я в каком-то детском восторге. Масчан остужает мой пыл: «Беда в том, что Т-клеточные рецепторы довольно сложно устроены и мы не умеем пока делать Т-клетки для каждого конкретного микроба».

«Но что-то же ты сейчас делаешь?» – «Пойдем», – говорит Масчан, и мы идем длинным солнечным коридором Центра Рогачёва в научную часть. Там «чистая» зона за двумя дверями. Там в похожей на обувной шкаф металлической штуковине Масчан перевоспитывает Т-лимфоциты.

Первый значительный успех CAR T случился в 2011-м. Тогда в США умирающую пациентку с лимфобластным лейкозом при помощи новой технологии удалось вывести в ремиссию: ее клетки при помощи специального искусственного вируса изменили, встроив в них специальную конструкцию, которая велела им распознавать раковые клетки.

(Вирус во всей это схеме необходим как раз потому, что именно он лучше всех умеет проникать в клетку и встраивать туда свою ДНК; сделав дело, вирус не размножается и не ведет себя, как вирус, фактически он – тоже искусственная конструкция, сделанная, как правило, на базе вируса иммунодефицита человека.)

В 2014-м году технология CAR T была применена уже к нескольким десяткам пациентов. Ремиссий было такое количество, что случайностью их уже никак нельзя было считать, причем все эти пациенты считались неизлечимыми, имели терминальную стадию лейкозов. Результат – ошеломительный. Сравнимый, разве что, с фурором, произведённым в начале XX века антибиотиками, а, если говорить о лечении нимфобластного лейкоза, то в 1948 году – преднизолоном и первыми химиопрепаратами.

Сперва новая технология в «серьезном научном мире» была воспринята как чистое безумие – в США, например, модифицированием Т-лимфоцитов занимались несколько независимых групп исследователей, но к ним мало кто относился всерьез, потом – как это часто бывает со всем новым – совершенно не вписалось в существующую концепцию фарминдустрии и все, что с ней связано: технологию перевоспитания клеточек каждого конкретного пациента не поставишь на полку и не будешь продавать в таблетках или ампулах. Однако одной из исследовательских групп удалось продать технологию транснациональной компании «Новартис» за неразглашаемые миллионы долларов. Это подтолкнуло другие исследовательские группы на переговоры с оставшимися фармгигантами или – на создание собственных компаний: некоторые из них теперь успешно торгуются на биржах. Но совершенно не приблизило пациентов к спасительному лекарству, а лекарство – к пациентам.

«Почему?» – спрашиваю я Масчана. Профессор как-то неловко склоняет голову набок: «Понимаешь, научный академический мир – это один мир, фармкампании – это другой, у всех свои интересы. И все в общем-то понимают, что грядет революция. Но как позволить ей произойти и не упустить свою выгоду? Этот вопрос сейчас все каким-то образом решают, должны решить. А пациенты ждут», – говорит Масчан. И я показываю ему результаты исследований Национального центра здоровья Великобритании: интересы пациента – это восемь процентов, остальные девяносто два – фармкомпании, страховые фирмы, профессиональные сообщества и нацпрограммы.

Мы подходим к «одежному шкафу». И я в который раз спрашиваю: «Как это работает?». И, чтобы обновить вопрос, прибавляю: «Какие риски?». Масчан дает мне заглянуть в микроскоп: «Смотри, видишь? Клеточки». Он говорит о них, как о родных детях. Но, по правде сказать, я ничего не вижу: серый фон, точки. Поверить, что все вот это – чья-то жизнь и чей-то шанс, почти невозможно.

«Вот сюда помещаются клетки пациента, они очищаются, здесь происходит их реконструкция. Клетки, во-первых, надо считать – это контроль качества, во-вторых, надо убедиться, что среди них нет нежелательных микробов и так далее. В-третьих, существует проблема цитокинов, веществ, которые выбрасывает лейкоцит, уничтожая раковые клетки. У пациентов бывает синдром выброса цитокинов – тяжелое осложнение, человек чувствует себя как при тяжелой инфекции: температура, сепсис. На первых конференциях, посвященных Т-клеточным технологиям, говорили буквально, что это «терапия не для слабонервных», потому что половина пациентов из-за побочных реакций, связанных с выбросом цитокинов, попадала в реанимацию на аппараты искусственной вентиляции легких. Сейчас мы понемножечку научаемся управлять этими побочными эффектами».

Прежде чем подвергнуться Т-клеточной терапии, обычно пациенту нужна небольшая химиотерапия. Она помогает освободить место для того, чтобы Т-клеткам было где размножаться в крови пациента, а собственные лейкоциты не конкурировали с Т-клетками за «еду». Обычно химию делают в то время, пока T-клетки находятся вот в этом «одежном шкафу» и обзаводятся химерным рецептором. Новые Т-лимфоциты вводят пациенту и ждут. Только на 28-й день после введения модифицированных Т-лимфоцитов можно проверить, сработали ли они. Это проверяется с помощью пункции костного мозга: в одной пробирке – смотрят под микроскопом, в другой – делают цитометрический анализ, считают оставшиеся опухолевые клетки. В третьей – ищут перестройки опухолевых генов в лаборатории молекулярной биологии. В четвертой – узнают, сколько осталось Т-лимфоцитов. Пятая отправляется в биобанк на случай внезапных озарений, дополнительных исследований и просто на всякий случай. В лаборатории Масчана есть специальный электронный график, в котором расписано, когда у какого пациента какие анализы брать и в какие лаборатории нести; есть и специальный доктор-ассистент, который отвечает за правильность и своевременность лабораторных исследований.

Первый врач, применивший технологию CAR T-cell и по праву считающийся «отцом» этой революции в области лечения рака, – американский профессор Мишель Саделайн из Мемориального онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга. Когда-то Саделайн принимал доктора Масчана в своей клинике и делился знаниями, касающимися производственной части работы лаборатории по технологии CAR-T. Но договориться о «переносе» работающей в Центре им. Слоуна Кейтеринга технологии в Центр имени Димы Рогачёва не удалось: Саделайн и коллеги были связаны ранее данными обязательствами, Масчану пришлось договариваться о партнерстве с другими клиниками.

Но вот теперь Саделайн читает лекции в Центре Рогачёва и говорит о том, что совершить такую дорогую и масштабную революцию врачи и ученые всего мира могут только сообща. «Прежде было принято говорить о том, что самая амбициозная цель в области борьбы против рака – это превратить его в хроническое заболевание, при котором пациенты живут всё дольше. Наша цель другая. Мы ищем излечивающую терапию», – говорит Саделайн. Но все – непросто.

Во-первых, область успешного клинического применения этой терапии пока довольно узка. Она касается только опухолей, которые состоят из В-лимфоцитов и их клеток-предшественников. То есть это только лейкозы и лимфомы, да и то не все. Вопрос развития технологии в том, появятся ли методы CAR T-клеточной терапии, которые будут эффективны и при других опухолях. По всему миру, в первую очередь в США и Китае, ведутся сотни клинических испытаний. Если хотя бы небольшая их доля приведет к успеху, это изменит лицо современной онкологии.

И тут опять встает вопрос денег. Когда в 2014-м профессор Масчан попытался заинтересовать американских коллег в развитии технологии в России, ему было отказано. После памятного заседания попечительского совета и правления фонда «Подари жизнь» несколько сотен тысяч евро благотворительных денег были потрачены на «перенос» в Россию эти технологии: Масчан и коллеги не изобретали велосипед (что для пациентов было бы медленнее и дороже), Центр Рогачёва стал партнером немецкой компании Miltenyi Biotec: там закупаются все средства производства – пробирки, трубки, реагенты. Лентивирус, который переносит в клетку химерные рецепторы, компания Miltenyi Biotec дает бесплатно, потому что таковы условия партнерской программы. Т-лимфоциты онкологических пациентов врачи «заряжают» химерным рецептором в Москве, в Центре имени Димы Рогачёва. Но вся эта процедура оплачивается из благотворительных денег, а само лечение – незаконно.

«Не поняла», – грубовато перебиваю Масчана. «У нас нет официального разрешения Министерства здравоохранения на проведение исследования. CAR T-клетки наши пациенты получают по решению врачебного консилиума как лечение, необходимое для спасения жизни. А деньги на производство T-клеток мы получаем не от государства, а от топ-менеджеров «Роснефти», частных лиц и фонда поддержки науки «Врачи, инновации, наука – детям», созданного специально для таких инновационных направлений», – отвечает Михаил Масчан.

Выходит, что вся эта история с CAR T-cell терапией, с надеждой и шансом как минимум для половины, прежде считавшихся неизлечимыми, пациентов с лейкозами и лимфомами – нелегальная. В России не существует полного пакета законодательства о биомедицинских клеточных продуктах. «То есть сам-то закон есть, – уточняет профессор. – Но, чтобы он заработал, нужны приказы и положения про контроль качества, лицензирование и куча всего остального. А в этой нормативной базе такие лакуны, что если я сейчас пойду в Минздрав и попрошу разрешения делать то, что делаю, мне этого разрешения не дадут просто потому, что у чиновников нет юридических оснований это разрешение дать. Мы, конечно, заручились поддержкой локального этического комитета. Мы никого не обманываем, для каждого нашего пациента эта терапия реально является последним шансом в борьбе за жизнь. Но, с точки зрения закона, мы тут совершенно непонятно чем занимаемся».

Кроме Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва в России изучением технологии CAR-T cell и попытками работать с помощью этой технологии с пациентами занимается группа ученых в Национальном медицинском исследовательском центре Алмазова, Санкт-Петербург. Биотехнологические компании «Биокад», «Генериум» и «Р-Фарм» уже объявили, что им тема CAR T-cell в той или иной степени интересна. Однако профессор Масчан – единственный, а Центр имени Димы Рогачёва – один на всю страну, где в 2019 году клинически применяется CAR T-cell технология. И уже есть десять первых пациентов, с помощью этой технологии спасенных.

В среднем в США лечение одного пациента с помощью технологии CAR T-cell стоит от 800 тысяч до полутора миллионов долларов. В Германии – миллион евро, в Китае – от полумиллиона долларов.