Текст книги "Доказательная медицина. Что, когда и зачем принимать"

Глава семнадцатая
Клинический сдвиг по фазе

Как создаются новые лекарственные препараты, знают, пожалуй, все. В общих чертах процесс выглядит примерно следующим образом. Ученые придумывают препарат и первым делом испытывают его на лабораторных животных, мышках или кроликах. Неспроста же выражение «подопытный кролик» стало нарицательным. После того как испытания на животных дадут хороший результат, препарат дают больным людям, чтобы оценить его действие на человека. Если эффект есть – препарат запускают в производство. Вот и все.

Юридически грамотные добавят сейчас, что перед тем, как запускать препарат в продажу, надо получить разрешение от контролирующего органа. Или оформить сертификат. Короче говоря, нужно иметь документ, подтверждающий возможность использования препарата.

Все, вроде бы, так и есть, но на самом деле все совсем не так. Начиная с того, что разрешение от контролирующего органа получают до запуска препарата в производство и заканчивая тем, что действия ученых меньше всего похожи на «придумывание», процесс парения научного воображения на крыльях вдохновения. На самом деле научная работа по созданию формулы нового лекарственного препарата скорее напоминает подбор отмычки к замку.

Но давайте по порядку. Вся жизнедеятельность любого организма, хоть человеческого, хоть одноклеточного, представляет собой бесконечную череду химических реакций. Болезни являются следствием нарушения нормального течения этих реакций. Что-то с чем-то не взаимодействует, несмотря на то, что должно взаимодействовать, или же взаимодействует, хотя в норме не должно этого делать. Лекарственные препараты, связываясь со своими мишенями, препятствуют чему-то вредному для организма или же запускают какой-то полезный процесс.

Разработчики определяют замок, который они станут взламывать (по-научному он называется «мишенью») и начинают искать отмычку – вещество, которое его «взломает», то есть вступит с ним в химическую реакцию. В роли мишени чаще всего выступают белковые вещества, ведь форма жизни на нашей планете белковая.

Видя вещество-мишень, химики понимают, какой примерно должна быть формула вещества, способного вступить с ним в реакцию. Вещества же взаимодействуют друг с другом не как им захочется, а по строгим химическим законам. Так что речь идет именно об осмысленном подборе «отмычки», а не о тыкании ими наугад – авось какая-то подойдет. Надо сказать, что уже на стадии определения мишени могут происходить ошибки. Несмотря на весь научный прогресс, мы пока еще очень мало знаем о работе нашего организма и о механизмах заболеваний, мы имеем об этом представление, частичное представление. Поэтому мишени могут выбираться ошибочно, и тогда вся работа по созданию нового препарата с самого начала бывает обречена на провал. Провал может иметь место и при правильном выборе мишени, если окажется (реакций-то в организме протекает великое множество), что помимо полезного действия на мишень препарат оказывает вредное действие или даже много вредных действий. О побочных действиях лекарственных средств все знают? Практически у каждого препарата они есть. Но если речь идет о побочных действиях, то это означает, что вреда от препарата гораздо меньше, чем пользы и с этим можно и нужно смириться. Но бывает и так, что, образно говоря, пользы получаем на копейку, а вреда на рубль. Тогда от дальнейшей разработки препарата или от запуска его в производство (если это выяснилось в самом конце испытаний), приходится отказываться.

Правда иногда, очень-очень-очень редко, случается так, что поражение оборачивается грандиозным триумфом. Широкую известность получила история с силденафилом, более известным под своим коммерческим названием «Виагра». Изначально этот препарат создавался для расширения кровеносных сосудов, питающих сердечную мышцу. Но в ходе клинического исследования выяснилось, что на сердечные сосуды этот препарат действует очень плохо и для пациентов с ишемической болезнью сердца практически бесполезен. Но один из исследователей обратил внимание на то, что участвовавшие в исследовании мужчины (не все, но многие) под различными отговорками уклонялись от сдачи оставшихся у них таблеток силденафила. Выяснилось, что бесполезный для сердечных сосудов препарат превосходнейшим образом расширяет пещеристые тела полового члена. Пещеристые тела – это полости, которые могут заполняться кровью, что приводит к эрекции. Механизм расширения стенок пещеристых тел схож с механизмом расширения стенок кровеносных сосудов, ведь по сути дела пещеристые тела представляют собой видоизмененные сосуды. И по каким-то неясным пока еще до конца причинам силденафил лучше действует именно на рецепторы пещеристых тел.

Это называется: «Пошли по грибы, а нашли бриллиант». Вместо очередного противоишемического препарата, которых и без того имелось предостаточно, американская фармацевтическая компания Pfizer получила уникальный препарат для улучшения эрекции и заработала на нем на два порядка больше того, что могла бы заработать на противоишемическом средстве (и, кстати говоря, продолжает зарабатывать). Но такие удачи случаются очень редко. Чаще происходит обратное – старались-старались, но ничего не получили.

Давайте познакомимся с процессом создания новых лекарственных препаратов поближе. Представим, что мы имеем мишень, молекулу, на которую нужно воздействовать, и несколько десятков, сотен или тысяч «кандидатов в препараты» – веществ, которые, по нашим предположениям, могут взаимодействовать с этой мишенью так, как нам хотелось бы.

Первые исследования проводятся «в пробирках», но на самом деле это особые тестовые ячейки, в которых находятся мишени. К мишеням добавляют кандидатов и смотрят, в каких ячейках произойдут реакции. Кандидаты, доказавшие свою активность, переходят на следующий этап, а все неудачники выбывают из исследования.

Активных кандидатов продолжают испытывать «в пробирке» (и параллельно изучать) до тех пор, пока не останется несколько «чемпионов», самых сильных, самых быстрых, самых стойких. С чемпионами проводят серию индивидуальных тренировок (по-научному этот процесс называется оптимизацией). Разработчики стараются усилить полезное действие чемпионов и уменьшить нежелательные эффекты. Пока еще все делается «в пробирке». Помимо действия на нужную мишень исследуется взаимодействие с другими потенциальными мишенями, что есть в организме. Если ваше воображение рисует прельстительные картины вдохновенного творчества в химических лабораториях, то знайте, что с нудной рутиной реальности эти картины ничего общего не имеют – сплошная скука, тысячекратные повторения одних и тех же действий. Улучшения касаются не только биологических свойств. Препарат, которому суждено попасть в серийное производство, должен быть как можно более стойким и как можно более удобным и дешевым в производстве. Об этом нужно думать с самого начала, когда дело дойдет до клинических исследований будет поздно пить боржоми.

Когда «в пробирке» сделано все, что было возможно сделать, наступает черед экспериментов с участием лабораторных животных. До этих этапов доходят единицы, так что дальше можно говорить о препарате в единственном числе.

Можно ли обойтись без экспериментов на животных при создании новых лекарств? Многие уверены, что можно, но ученые не хотят этого делать, потому что работать с животными им проще, чем создавать сложные виртуальные модели и производить множество дополнительных экспериментов «в пробирке». На самом деле это не так.

Пока препарат не будет введен в живой организм, никто не сможет в полной мере оценить его действие. В пробирках реакции могут происходить замечательно, а в организме все пойдет совсем не так, как ожидалось. Это раз[97]97
  Возьмем хотя бы силденафил, о котором только что было сказано. Кто мог предугадать, что этот препарат будет действовать на пещеристые тела?


[Закрыть].

Не только препарат действует на организм, но и организм в свою очередь действует на препарат. В пробирке препарат мог долго сохранять свою активность, а при попадании в организм сразу же разрушился… Или же потерял какую-то важную часть молекулы… Или, наоборот, присоединил к своей молекуле какую-то другую и стал неактивным… Или вообще караул – в процессе своего обмена в организме потенциально полезный препарат превратился в токсичное соединение… Предсказать то, что будет происходить с препаратом в организме, невозможно, потому что для точного прогноза нужны исчерпывающие знания. А у нас этих знаний, что называется, кот наплакал (и простите автору, если он кого огорчил). Также недостаток знаний не позволяет создавать полноценные виртуальные модели, которые могли бы заменить лабораторных животных. Это два.

Дозировки можно определить только опытным путем, на живых организмах. Это три.

Можно ли обойтись без экспериментов на животных при создании новых лекарств?

Можно! Если заменить их людьми. Вы к этому готовы?

Изучение лечебного эффекта на лабораторных животных предоставляет определенные трудности. Одни заболевания, такие, например, как сахарный диабет или нарушение мозгового кровообращения, можно смоделировать без проблем. А некоторые заболевания у животных вызвать невозможно, приходится моделировать какие-то похожие ситуации. Человек – венец творения, и его организм очень сильно отличается от организмов других представителей класса млекопитающие. Если вы думаете, что мы сильно похожи на обезьян, то ошибаетесь. Какое-то внешнее сходство, конечно же, есть, но вот физиология настолько разная, что ни одна обезьяна, в том числе и наши ближайшие родственники шимпанзе, не может заменить в исследованиях человека. Поэтому, после того как эксперименты с участием животных показывают относительную безопасность препарата, переходят к экспериментам с участием людей. Эти эксперименты называются клиническими исследованиями, а все, что было раньше, относится к доклиническим исследованиям. Клиника начинается с человека.

Клинические исследования новых лекарственных препаратов принято разделять на фазы, которые обозначаются римскими цифрами. Всего фаз четыре.

Эксперименты с участием людей – дело ответственное. Во всех цивилизованных странах на такие эксперименты нужно получать разрешение контролирующих органов. Для получения такого разрешения нужно представлять результаты экспериментов на животных, подтверждающие эффективность препарата и отсутствие у него токсического[98]98
  Имеется в виду выраженное токсическое действие, а не наличие побочных эффектов. Побочные эффекты – это токсичность, с которой можно примириться, потому что польза от препарата больше, чем наносимый им вред.


[Закрыть], канцерогенного или какого-то еще нежелательного действия, в том числе и тератогенного (нарушение эмбрионального развития). На тератогенность начали в обязательном порядке обращать внимание после трагедии с талидомидом, успокаивающим и снотворным препаратом, разработанным западногерманской фармацевтической компанией Chemie Grünenthal и поступившим в продажу в 1957 году. Спустя четыре года выяснилось, что талиомид вызывает серьезные нарушения внутриутробного развития. Жертвами талидомида стало 8 000–12 000 детей (разные подсчеты дают разные результаты) с врожденными уродствами, обусловленными тем, что их матери принимали этот препарат в период беременности. Примечательно, что когда постфактум ученые проверили действие талиомида на беременных мышах, то не получили никакого тератогенного эффекта. Разные биологические виды, разная физиология, разный обмен веществ… Но тем не менее в наше время новые лекарственные препараты принято испытывать на беременных лабораторных животных.

Клинические исследования фазы I проводятся для изучения действия препарата на организм человека. В исследованиях фазы I обычно участвуют здоровые люди, нанимаемые за плату на добровольной основе. Если препарат обладает высокой токсичностью, то вместо здоровых людей в исследовании могут участвовать пациенты с соответствующими заболеваниями. Такое происходит, например, при испытаниях химиотерапевтических препаратов, подавляющих развитие опухолей. Эти препараты высокотоксичны, но иначе и быть не может, ведь им приходится подавлять активное развитие опухолевых клеток.

Фаза I – самая опасная фаза клинического исследования нового препарата. По сути это игра в рулетку. Никто не может предсказать, как именно данное вещество подействует на организм человека. Известны случаи, когда введение препарата приводило к смерти или тяжелым последствиям.

Цели исследований фазы I следующие:

– выявление действия препарата на системы организма человека (фармакодинамика);

– определение содержания препарата в крови, механизмов всасывания, распределения, обмена и выведения после попадания в организм (фармакокинетика);

– оценка токсичности;

– определение дозировок;

– разработка оптимальной лекарственной формы препарата (после того, как свойства препарата изучены, нужно определиться с тем, как он будет поступать в организм – через пищеварительный тракт или инъекционно, первый способ предпочтительнее из-за своего удобства).

Фаза I может длиться от 3–4 недель до 1 года. Количество участников варьируется от 20 до 100. Исследования фазы I могут быть открытыми, когда всем известно, что именно принимает пациент, или слепыми, контролируемыми или неконтролируемыми, а также рандомизированными. Но наличие контроля и ослепления не обязательно. Что же касается рандомизации, то ее не всегда можно провести. Не так уж и много добровольцев горит желанием заработать на продаже собственного здоровья с риском летального исхода или инвалидизации.

Значительное количество исследуемых препаратов не проходит дальше фазы I. Проверка производится дотошная, и все сомнения толкуются не в пользу препарата, поскольку лучше прекратить исследование сейчас, нежели потратить в тридцать раз больше денег на доведение препарата до стадии продаж, а затем разориться на судебных исках. На следующий этап испытаний проходят только те препараты, которые являются абсолютным совершенством, то есть отвечают всем предъявляемым к ним требованиям.

И вот тут-то, когда до победы, казалось бы, рукой подать, начинается самое интересное и самое непредсказуемое…

Итак, произошел «сдвиг по фазе» – исследование перешло в фазу II. Что изменилось?

В первую очередь изменились цели.

Исследования фазы II должны дать ответ на вопрос: можно ли использовать этот препарат в лечебных целях? Лекарство это или «пустышка»?

Исследования фазы II более масштабны и длительны, чем исследования фазы I. В них обычно участвует от 100 до 500 человек – пациентов с заболеванием, для лечения которого предназначается исследуемый препарат. Чем больше выборка пациентов, тем больше мощность теста[99]99
  Статистической мощностью теста называется вероятность отклонения основной (или нулевой) гипотезы при проверке статистических гипотез в случае, когда конкурирующая (или альтернативная) гипотеза верна. Чем выше мощность статистического теста, тем меньше вероятность ошибки. Мощность прямо пропорциональна размеру выборки.


[Закрыть].

Групп формируется много, поскольку на этой стадии определяют оптимальные схемы лечения, для чего приходится использовать разные дозировки. Наличие контрольной группы обязательно, двойное ослепление и рандомизация тоже практически обязательны, иначе при регистрации лекарственного препарата контролирующие органы могут признать исследование некачественным и вся десятилетняя работа (а именно столько в среднем проходит от начала создания препарата до его поступления в продажу) окажется напрасной.

Оценивается не только эффективность, но и переносимость нового препарата. Эти характеристики сравнивают уже используемым активным препаратом, который является критериальным стандартом в терапии данного заболевания. Для того чтобы продаваться, препарат должен быть конкурентоспособным, должен обладать какими-то преимуществами перед уже существующими аналогами.

Очень часто оказывается, что реальная эффективность препарата близка к нулю… Самодеятельный коллектив врачей-исследователей исполняет на медицинских инструментах «Гуд-бай, беби» и переходит к другому препарату.

Опередили конкуренты, уже подавшие заявку на регистрацию такого же препарата? Гуд-бай, беби!

При длительном приеме препарата количество побочных действий резко возрастает? Гуд-бай, беби!

Сделать хотели грозу, а получили козу? (Вместо улучшения кровоснабжения сердечной мышцы препарат вызывает качественную эрекцию). Гуд-бай, беби! Дальше будет совершенно другое исследование.

Список сюрпризов можете продолжить самостоятельно. И что бы вы ни придумали (за исключением таких изысков, как, например, падение метеорита на клинику, в которой проводится исследование), все это может иметь место в действительности. Сюрпризы бывают самыми разными.

Но если повезет, и исследуемый препарат оправдает все возложенные на него надежды, то произойдет следующий «сдвиг по фазе» и начнется клиническое испытание фазы III.

«Стоп! – скажут сейчас некоторые читатели. – Если препарат оправдал надежды, если подтвердились его эффективность и безопасность, то зачем нужна еще одна серия исследований?»

Для страховки. Дело-то серьезное, и лучше проверить действие препарата на большой и разнообразной по своему составу группе пациентов, прежде чем запускать его в производство. В клиническом испытании III фазы участвует в несколько раз больше человек, чем на предыдущем этапе, и в идеале это исследование должно быть многоцентровым. Само собой – контролируемым, двойным слепым, рандомизированным. Сюрпризов на этом этапе бывает гораздо меньше, чем на предыдущем, но зато любая неудача воспринимается гораздо болезненнее, ведь испытания III фазы – наиболее дорогостоящий этап исследования нового препарата. Но тем не менее в США, где правила регистрации очень строгие, на этом этапе отсеивается в среднем 70 % препаратов. В других странах этот показатель варьируется от 30 до 50 %. Большая отбраковка клинических исследований на этом этапе показывает его важность и доказывает его нужность.

Вот парочка свежих примеров (при желании можно и сотню привести, но какой в том смысл?).

В 2016 году результаты III фазы клинического исследования с участием 2129 человек вынудили американскую фармацевтическую компанию Eli Lilly отказаться от намерения зарегистрировать препарат соланезумаб, предназначавшийся для лечения болезни Альцгеймера. Соланезумаб хорошо зарекомендовал себя в исследованиях фазы II, а на следующем этапе продемонстрировал отсутствие эффекта. Как так могло произойти? Без Шерлока Холмса эту загадку не разгадать, но на ум почему-то приходит словосочетание «человеческий фактор».

В 2017 году другая американская фармацевтическая компания Seattle Genetics свернула клинические исследования фазы III препарата вадастуксимаба талирина, предназначавшегося для лечения острого миелоидного лейкоза в качестве основного средства. На предыдущем этапе препарат показал высокую эффективность (достижение полной ремиссии у 70 % взрослых пациентов), но в фазе III обнаружилось его высокое гепатотоксическое[100]100
  Гепатотоксичностью (токсичностью для печени) называется свойство химических веществ вызывать структурно-функциональные нарушения печени.


[Закрыть] действие – четверо участников основной группы умерли вследствие «отказа» печени, а еще у шестерых выявилось ее тяжелое поражение.

Примечательная деталь – почти каждое громкое прекращение клинических исследований в фазе III влечет за собой если не массовое, то значительное увольнение сотрудников компании, причастных к исследованиям данного препарата. Хочешь не хочешь, а снова подумаешь о человеческом факторе.

Клинические исследования фазы IV также называются пострегистрационными исследованиями, потому что они проводятся уже после регистрации препарата с целью оптимизации его практического применения. Эти исследования могут проводиться как по требованию контролирующих органов, так и по инициативе компании-производителя. Одной из основных задач фазы IV является сбор информации, касающейся безопасности препарата при его назначении в течение длительного периода (отдаленные последствия). Но вообще-то вопросы могут быть какими угодно и исследования этой фазы тоже могут быть какими угодно – от широкомасштабных, до небольших. Пострегистрационные исследования могут быть не экспериментальными, а наблюдательными.

Важно понимать, что возможности клинических испытаний фазы IV ограничены. Изучение или уточнение эффективности и безопасности зарегистрированных препаратов проводится в пределах показаний, то есть в том диапазоне, в котором при регистрации было разрешено их применение. Если же препарат собираются применять по другим показаниям, то для этого проводятся дополнительные исследования, начиная с фазы II, которые завершаются перерегистрацией (повторной регистрацией с новыми, расширенными показаниями).

Результаты, полученные на этом этапе, могут привести к изъятию препарата из практики, например, при выявлении какого-то опасного отдаленного последствия его приема.

Клинические исследования фазы IV нередко проводятся «в рекламных целях», для активизации продвижения препарата, создания ему конкурентоспособного ореола. Все мы люди, и ничто человеческое нам не чуждо.

Под занавес – о человеческом факторе.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration, сокращенно FDA) различает три разновидности сфальсифицированных данных:

– измененные данные или заведомо неточные данные, полученные на заведомо неисправном оборудовании или же преднамеренно измененные;

– пропущенные данные, то есть незафиксированные исследователем сведения о пациенте, могущие повлиять на исход исследования (например, информация о каких-то побочных действиях, вызванных приемом препарата);

– сфабрикованные данные, то есть данные, вымышленные исследователями.

Можно добавить к этому и четвертую разновидность – намеренно приготовленные данные, то есть выборочные данные, отражающие желательные для исследователей результаты. Вместо намеренного приготовления можно говорить и о намеренно пропущенных данных, это две стороны одной медали, которая называется «неполная информация». Предоставление неполной информации о производимом продукте может обойтись компании очень дорого. Так, например, в 2000 году американская холдинговая компания Johnson & Johnson выплатила 60 000 000 долларов по иску, основанному на предоставлении неполной информации о новом устройстве для определения уровня глюкозы в крови в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов.

Но довольно о печальном. Хочется завершить эту главу на праздничной ноте, а если праздник нужен, то он обязательно найдется. С 2005 году по предложению Европейской сети клинических исследовательских инфраструктур[101]101
  Европейская сеть клинических исследовательских инфраструктур (European Clinical Research Infrastructures Network, сокращенно ECRIN) – это общественная некоммерческая организация, которая связывает научных партнеров и сети по всей Европе ради того, чтобы содействовать многонациональным клиническим исследованиям.


[Закрыть] 20 мая отмечается Международный день клинических исследований. Дата выбрана неслучайно, ведь именно 20 мая 1747 года судовой врач Джеймс Линд начал на борту корабля «Солсбери» свое знаменитое исследование по лечению цинги.

ПОСТСКРИПТУМ. Как сказал однажды директор медицинского научного и технологического отдела Ассоциации британской фармацевтической индустрии (The Association of the British Pharmaceutical Industry, сокращенно ABPI) доктор Фрэнк Вэллс: «На подготовку фальшивых данных врачи потратили столько времени, сколько вряд ли бы ушло у них на то, чтобы сделать свою работу честно».