Текст книги "Заболевания и травмы периферической нервной системы"

Факт широкого участия различных отделов нервной системы в многоступенчатой реакции организма на механическую травму нерва или сплетения на сегодняшний день не вызывает сомнений. Однако значимость реактивных изменений нервной системы в формировании и развитии травматических невропатий и плексопатий до сих пор не имеет достаточно убедительной оценки, поскольку нет единого толкования природы этих процессов.

Отсутствует четкое представление о том, являются ли реактивные изменения нервной системы результатом аксонального повреждения и разрыва связей с органами-мишенями или индикатором активации функциональных систем ЦНС, направленной на восстановление исходного состояния периферического компонента нейромоторного аппарата: нерв – мышца – кожа.

Для лучшего понимания закономерностей развития ретроградных реактивных изменений нервной системы при травматических невропатиях и плексопатиях весь комплекс возникающих процессов целесообразно рассматривать по уровневому принципу.

Вслед за повреждением нерва или сплетения ретроградные изменения, возникающие одновременно, обнаружены в проксимальном отрезке поврежденных нервных волокон, в «родительском» нейроне и в других нейронах, находящихся с ним в синаптической связи.

Ретроградные реакции поврежденных нервных волокон подробно рассмотрены выше. Аксонотомия, как правило, приводит к изменению структуры и функции «родительской» клетки: изменяются размеры тела клетки, ядра и ядрышка, возникает распыление нисслевских (хроматофильных) глыбок. Ассоциированные изменения включают отек клетки, фрагментацию аппарата Гольджи, вакуолизацию цитоплазмы и смещение ядра к периферии клетки.

Отек клетки наблюдается в течение первой недели после травмы и частично объясняется увеличением содержания органических веществ в клетке. Через десять дней после аксонотомии атрофические процессы в клетке уменьшают ее объем до 40 % от первоначального. Конечным результатом внутриклеточных дегенеративных изменений может быть либо некроз нейрона, либо его полное восстановление, либо резидуальный дефект, ограничивающий регенераторную эффективность данной структурной единицы.

Гистологический паттерн реактивных изменений «родительского» нейрона отражает внутриклеточные посттравматические биохимические изменения, главной особенностью которых является хроматолиз, как наиболее чувствительный морфологический индикатор регрессивных изменений, наступающих в течение 24 ч после аксонотомии и достигающих максимума к 18-му дню после травмы.

Нормализация содержания нуклеопротеинов в травмированных нейронах наблюдается в подавляющем большинстве случаев между 18-ми и 30-ми сутками после повреждения. Восстановительный процесс продолжается от 3 до 6 месяцев в зависимости от степени выраженности ретроградных изменений.

Наряду с хроматолизом обнаружено прогрессивное увеличение числа митохондрий, активности кислой фосфатазы, увеличение обмена креатинфосфата, уменьшение активности щелочной фосфатазы, АТФазы в течение первых нескольких дней после аксонотомии. Остается неясным, почему хроматолиз возникает в некоторых клетках и отсутствует в остальных клетках той же функциональной группы, а скорость хроматолиза и восстановления нейронов одной функциональной группы значительно варьируется.

Отличительными особенностями ретроградных нейрональных изменений являются их крайняя индивидуальность и зависимость от возраста пострадавшего. Так, экспериментальными исследованиями установлено, что нейроны дегенерируют более быстро и полно у молодых, чем у взрослых особей. Кроме того, обнаружено, что чем большая сила травмирующего воздействия приложена к аксону, тем интенсивнее ретроградные изменения. Ретроградные изменения более выражены в случае разрыва аксонов, нежели их перерезки или сдавления.

Также установлено, что ретроградные нейрональные изменения тем выраженнее, чем ближе к телу клетки произошла травма нервных волокон, что связано с количеством аксоплазмы, «ампутированной» от клетки.

Количественная оценка числа нейронов, погибающих в результате невротомии, показала, что в спинальных ганглиях гибнет около 50 %, а в передних рогах – от 6 до 83 % нейронов.

По данным M. Wells, U. Vaidya (1989), 75 % нейронов погибают после невротомии и 85 % выживают после компрессионного повреждения лицевого и подъязычного нервов. При этом ретроградные изменения более быстро и ярко протекают в чувствительных нейронах (особенно в малых клетках спинномозговых ганглиев), нежели в двигательных.

При этом не верифицируется вид гибели нейронов: программированная (апоптоз) или патологическая клеточная смерть (некроз), хотя прекращение жизнедеятельности клетки при апоптозе и некрозе имеет морфологические различия.

Так, для апоптоза характерны уменьшение размера клетки, конденсация цитоплазмы и внутриклеточных органелл, фрагментация клетки на апоптозные тельца, появление выпячиваний. В свою очередь, при некрозе вследствие нарушения барьерной функции наблюдаются вакуолизация, резкое набухание клеток, завершающееся лизисом.

Однако современный уровень знаний о молекулярных механизмах гибели нейрона явно недостаточен для понимания всех аспектов патогенеза травматических невропатий и плексопатий. Весьма вероятно, что в повреждении нейронов при травмах нервов и сплетений принимают участие два стандартных механизма – окислительный стресс и эксайтотоксичность, запускающие развитие некроза или апоптоза. Существенное влияние на возникновение и развитие реактивных изменений в нервной системе при травматических невропатиях и плексопатиях оказывает целый ряд белков и пептидов, которые модулируют ретроградные изменения, обеспечивают их взаимодействие и интеграцию вследствие участия во внутриклеточных биохимических процессах, а также через цАМФ как вторичный мессенджер.

Наиболее изученный из них – фактор роста нерва – синтезируется в тканях-мишенях (мышцы, кожа и другие), шванновских клетках, астроцитах, пирамидальных нейронах гиппокампа, нейронах коры и стриатума. ФРН осуществляет трофическую поддержку зрелых нейронов и модулирует процессы биосинтеза различных пептидов. Ретроградные изменения могут распространяться выше «родительского» нейрона, и даже на контралатеральную сторону вследствие транссинаптических эффектов в связанных с ним нейронах.

M. Devоr и P. D. Wall (1978) считают, что центральный эффект невротомии включает также появление реактивных нейроглиальных клеток в соответствующих сегментах спинного мозга и формирование новых рецептивных полей за счет синаптической реорганизации нейрональных «ансамблей».

Кроме этого на значительном протяжении ЦНС наблюдается трансганглионарная дегенерация, причем наибольшие ее проявления выявлены ипсилатерально в медиальной части I – IV пластинок на уровне заднего рога L_II– L_VI, а также в пучках Голля и Бурдаха (тонкий пучок и клиновидный пучок) как на стороне травмы, так и на противоположной стороне. Гибель чувствительных нейронов и трансганглионарная дегенерация может быть общим феноменом, отражающим существенную перестройку афферентного звена двигательной системы.

Электрофизиологически центральные эффекты невротомии проявляются в снижении вызванных потенциалов соответствующих задних корешков на поврежденной и интактной стороне, а также в уменьшении амплитуды вызванных потенциалов спинного и головного мозга на электрическую стимуляцию проксимального отрезка нервного ствола.

Ретроградные изменения имеют свои особенности при разных степенях повреждения ПНС. По данным J. Ochoa [et al.] (1972), L. B. Dahlin [et al.] (1987), компрессия нерва приводит к ярко выраженным расстройствам в чувствительных нейронах межпозвоночных ганглиев в виде:

а) изменений конфигурации тел нейронов;

б) эксцентрического расположения и уменьшения объема ядра;

в) дисперсии нисслевского (базофильного) вещества.

Кроме того, локальная компрессия нерва повышает уязвимость ганглионарных нейронов к последующим сдавлениям в других участках нервного ствола. Морфологические изменения чувствительных нейронов регрессируют в течение нескольких месяцев после компрессионной или компрессионно-ишемической травмы нерва, в то время как при перерезке нервного ствола реактивные изменения нейронов сохраняются на протяжении 1 года и более.

Таким образом, ретроградные изменения нервной системы при травмах нервов и сплетений, во-первых, протекают с разной интенсивностью в двигательной и чувствительной сферах; во-вторых, определяются характером и уровнем повреждения аксонов; в-третьих, развиваются многоступенчато и связаны с периферическими дегенеративными процессами; в-четвертых, имеют черты саморегулирующегося биологического процесса; в-пятых, часто сопровождаются массовой гибелью чувствительных и двигательных нейронов; в-шестых, подвержены модуляции нейротрофическими факторами.

Все вышеперечисленное позволяет предположить наличие в структуре нейромоторного аппарата специальной функциональной подсистемы, осуществляющей координацию и интеграцию реактивных изменений нервной системы после аксональной травмы для восстановления работоспособности исполнительного механизма других функциональных систем.

2.2. Патогенез заболеваний периферической нервной системы

Несмотря на широкий диапазон этиологических факторов, вызывающих различные клинические формы поражения ПНС, количество их патоморфологических паттернов весьма ограничено. Морфологической основой различных заболеваний ПНС являются: валлеровское перерождение; аксональная атрофия и дегенерация; сегментарная демиелинизация и первичные поражения тел нервных клеток.

Хотя валлеровское перерождение является главным патоморфологическим паттерном травматических невропатий и плексопатий, мультифокальная ишемия ствола нерва при системных васкулитах способна вызвать фокальное повреждение аксона с последующим дистальным валлеровским перерождением. При приобретенных полиневропатиях валлеровская дегенерация обнаруживается лишь в дистальных частях аксона.

Аксональная атрофия и дегенерация (аксонопатия) возникают при нарушении метаболизма в нейроне, в частности, при нарушении выработки энергии в митохондриях и угнетении антероградного аксонального транспорта. Проявляется в начальной стадии дегенерацией преимущественно дистальной части аксона (уменьшение числа нейрофиламентов), причем миелиновая оболочка разрушается одновременно с аксоном. Реактивная пролиферация леммоцитов всегда более вялая и замедленная, чем при валлеровском перерождении. Восстановление происходит медленно путем регенерации аксонов и часто бывает неполным.

При сегментарной демиелинизации (миелинопатии) первично поражается миелин или леммоциты, что приводит к фокальному разрушению миелиновой оболочки, в то время как аксоны остаются сохранными. Демиелинизация обычно начинается с паранодальной области с последующим распространением на весь сегмент или несколько смежных. В результате возникает блокада невральной проводимости. Ремиелинизация начинается после пролиферации леммоцитов и может продолжаться несколько недель. Однако восстановленная миелиновая оболочка, как правило, тоньше исходной, поэтому скорость проведения по нервам не всегда возвращается к норме даже после полного клинического восстановления. Примером миелинопатии могут служить синдром Гийена – Барре и дифтерийная полиневропатия.

При нейронопатиях патологические изменения первично возникают в телах клеток передних рогов (моторные нейронопатии) или спинальных ганглиев (сенсорные нейронопатии) и вызывают вторичную дегенерацию миелиновой оболочки и аксонов. Патогномоничным признаком нейронопатий является плохое восстановление утраченных функций. Моторная нейронопатия наблюдается при паранеопластических процессах, синдроме Шегрена, а сенсорная – при опоясывающем герпесе.

Множественная мононевропатия характеризуется одновременным или последовательным поражением нервных стволов. Множественная мононевропатия часто взаимосвязана с поражением vasa nervorum и невральной ишемией (васкулиты, диффузные заболевания соединительной ткани или диабетическая микроангиопатия), компрессией нервов (гипотиреоз, акромегалия или наследственная невропатия с врожденной склонностью к параличам от сдавления, нейрофиброматоз), инфильтрацией нервов (саркоидоз, амилоидоз, лимфогранулематоз, миеломная болезнь), аутоиммунным процессом (мультифокальная двигательная невропатия с блоками проведения). Вариантами множественной невропатии являются множественная краниальная невропатия и многоуровневая радикулопатия (в том числе при менингорадикулитах).

Полиневропатия характеризуется синхронным диффузным поражением нервных волокон периферических нервов. В отличие от мононевропатий и большинства видов множественной невропатии, при полиневропатиях часто возникает избирательное поражение нервных волокон. Избирательное поражение наиболее длинных нервных волокон, характерное для большинства видов полиневропатий, приводит к развитию двигательных, чувствительных и вегетативных нарушений в дистальных отделах конечностей, а избирательное поражение чувствительных волокон проявляется сенситивной атаксией. К полиневропатиям относятся полирадикулопатии и полирадикулоневропатии.

При анализе клинических симптомов полиневропатии целесообразно использовать данные по функциональной характеристике тонких и толстых волокон, составляющих периферический нерв. Все двигательные волокна представлены толстыми миелинизированными волокнами. Такими же волокнами проводится проприоцептивная и вибрационная чувствительность.

Волокна, передающие болевую и температурную чувствительность, относятся к немиелинизированным и тонким миелинизированным; вегетативные волокна – к тонким немиелинизированным, тогда как передача тактильной чувствительности обеспечивается толстыми и тонкими волокнами. Поражение тонких волокон может привести к избирательной потере болевой и температурной чувствительности, жгучей боли и дизестезии при отсутствии парезов и при нормальных сухожильных рефлексах.

Поражение толстых нервных волокон вызывает мышечную слабость, арефлексию, сенситивную атаксию и легкое нарушение поверхностной чувствительности. Вовлечение всех волокон приводит к смешанной (сенсомоторной и вегетативной) полиневропатии. Однако эти взаимоотношения характера поражения нервных волокон и клинической картины не являются абсолютными. Поэтому, несмотря на исчерпывающее обследование, примерно у ¹/3 больных с синдромом полиневропатии этиологию заболевания установить не удается.

Несмотря на большой практический опыт, накопленный в диагностике и лечении заболеваний ПНС, дифференциальная диагностика полиневропатий и множественных невропатий по этиопатогенетическому признаку представляет значительные трудности, поскольку в настоящее время изучен патогенез лишь некоторых клинических форм. Поэтому для постановки окончательного диагноза специалисты чаще используют типовые клинические маркеры (характер течения заболевания, мозаика развития неврологических расстройств). Острое начало характерно для инфекционно-аллергических (воспалительных), аутоиммунных и токсических форм патологии ПНС. Медленно прогрессирующее течение (годы) указывает на наследственное или, реже, метаболическое происхождение заболевания, причем существуют клинические формы, развивающиеся в течение всей жизни. Большинство же токсических, метаболических и системных болезней ПНС развиваются подостро в течение нескольких недель или месяцев.

Проявления некоторых неврологических заболеваний могут напоминать периферическую невропатию. В таких случаях требуется проведение синдромальной дифференциальной диагностики. Например, при постепенном прогрессировании и проксимальном распределении мышечной слабости требуется разграничивать ПНП и проксимальные варианты прогрессирующей спинальной амиотрофии. Острый полимиозит может «имитировать» синдром Гийена – Барре. Некоторые формы ПНП часто приходится дифференцировать от дистальной миопатии. Прогрессирующие спинальные мышечные атрофии нередко требуют дифференциальной диагностики с моторными аксонопатиями, а спинная сухотка – с сенсорной полиневропатией и т. д.

При установлении синдромального диагноза ПНП этиологию заболевания удается выявить далеко не всегда даже при самом тщательном обследовании в специализированных клиниках, и она остается неизвестной примерно в 25 – 40 % случаев.

Таким образом, создание современной классификации заболеваний ПНС на основе системного подхода с учетом этиологического, патогенетического, патоморфологического и клинического факторов является актуальной проблемой современной неврологии, поскольку имеет не только научную, но и большую практическую значимость.

Патогенез большинства форм полиневропатий до конца не изучен. Однако на том или ином этапе развития этих патологических состояний, вне зависимости от того, являются они результатом токсических, сосудистых, воспалительных, аутоиммунных, первичнодегенеративных или других процессов, поражаются как миелиновая оболочка, так и аксоны нервов. Демиелинизация и аксональная дегенерация приводят к нарушению проведения возбуждения по нерву. Центральными механизмами любой формы полиневропатии выступают нарушения энергетического обмена, играющего первостепенную роль в жизнедеятельности тканей (особенно нервной), и усиление свободнорадикального окисления.

Нервная ткань и, в частности, периферические нервные волокна характеризуются высоким уровнем энергетического метаболизма, основным механизмом которого служит аэробное окисление глюкозы в цикле трикарбонатных кислот, или так называемом цикле Кребса.

Цикл Кребса имеет два «узких места», замедление реакций в которых приводит к остановке деятельности всего цикла. Эти «узкие места» связаны с функционированием двух дегидрогеназных комплексов (пируват– и α-глутаматдегидрогеназного), центральную роль в деятельности которых играют два кофермента – α-липоевая кислота и тиаминпирофосфат. Их дефицит закономерно приводит к патологическим изменениям в нервных клетках, а большое число различных неврологических заболеваний и синдромов, включая и полиневропатии, сопряжено с истощением запасов этих факторов. Патогенез ПНП – результат сложного взаимодействия многочисленных метаболических, средовых и генетических факторов (схема 2.2). Анализ данных литературы позволяет сформулировать пять основных патогенетических концепций развития ДПН:

1) сосудистая гипотеза;

2) активация полиолового шунта и недостаточность миоионозитола;

3) неферментативное гликозилирование белков, оксидантный стресс;

4) снижение уровня (или активности) факторов роста нервов;

5) иммунологическая гипотеза.

Одной из первых гипотез, объясняющих развитие диабетической невропатии, была сосудистая гипотеза. Она основана на вовлечении в патологический процесс сосудов, обеспечивающих кровоснабжение структур нервной системы, vasa nervorum. Пролиферация эндотелиальных клеток микрососудов (vasa nervorum) вызывает повышение проницаемости эндотелия и способствует пассажу из плазмы ингибиторных молекул коллагеназ, которые включаются в процесс деградации базальной мембраны.

Дополнительными факторами, принимающими участие в развитии диабетической невропатии, являются нарушения реологии крови: агрегация и адгезия эритроцитов со снижением их способности к деформации, активация процессов коагуляции, снижение синтеза простагландинов, изменения структуры и функции эндотелиальных клеток сосудов, повышение сосудистого сопротивления. Вышеперечисленные нарушения вызывают формирование микротромбов и облитерацию сосудов. Поражение невральных сосудов приводит к ишемии нерва.

Поражение микрососудов и связанная с ним гипоксия в сочетании с существующими расстройствами углеводного обмена значительно тормозят процессы биологического окисления (схема 2.3). В этих условиях активизируются оксидативные факторы и снижается антиоксидантная защита, образование оксида азота, нарушается передача нервно-мышечного импульса.

Схема 2.2. Патогенез диабетической полиневропатии

Существенный вклад в формирование диабетической невропатии вносит прямое повреждающее действие фруктозы за счет повышения неферментативного гликирования структурных белков нерва. Кроме того, активация полиолового пути истощает пул миоинозитола. Миоинозитол – шестиатомный циклический спирт. Поскольку по строению он очень сходен с глюкозой, эти вещества конкурируют за один и тот же транспортер. Таким образом, гипергликемия снижает концентрацию миоинозитола. Имеются доказательства, что в тканях, склонных к развитию хронических осложнений диабета, регистрируется истощение запасов миоинозитола. Это вещество необходимо для передачи нервных импульсов, так же как и для аксонального транспорта ионов Nа, К и Са. Миоинозитол является субстратом для синтеза фосфомиоинозитола и других фосфолипидов мембран, которые модулируют активность Nа/К-АТФазы – фермента, отвечающего за энергетический метаболизм нерва. Снижение активности Nа/К-АТФазы и повышение уровня внутриклеточных ионов натрия снижает трансмембранный потенциал, нарушает энергетический обмен в нерве, внутриаксональный транспорт и скорость передачи нервного импульса, а также перенос медиаторов в синапсе. Другим следствием повышения активности сорбитолового пути является повышение синтеза несульфатированного гликозаминогликана – гепарана, что ухудшает мезангиальную функцию клеток.

Термин «гликирование» означает реакцию конденсации между альдегидной группой и аминогруппой. Если в этой реакции участвует глюкоза, то используется термин «гликозилирование». Помимо глюкозы в процессе гликозилирования могут участвовать и другие вещества, такие как фруктоза. Формирование конечных продуктов гликозилирования является необратимым процессом, который затрагивает, главным образом, структурные белки. Эти вещества не разрушаются, даже если уровень глюкозы в крови нормализуется. Таким образом, изменяются первоначальная структура белков и функции, присущие той ткани, частью которой они являются. Взаимосвязь между продуктами гликирования (продуктом Амадори), миелином и макрофагами рассматривается как первая стадия демиелинизации. Процессы гликозилирования нервной системы касаются прежде всего структур миелина и тубулина, с чем связана дезорганизация миофибрилл и нейроцилиндров. Гликозилирование интранейрональных белков нарушает ретроградный аксональный транспорт.

Схема 2.3. Патогенез диабетической микроангиопатии (Дедов И. И., Фадеев В. В., 1998)

В условиях хронической гипергликемии происходит гликозилирование альдозоредуктазы, что приводит к повышению ее активности. Таким образом, эти процессы активируют сорбитоловый путь метаболизма глюкозы и вносят вклад в усиление образования сорбитола и истощение пула миоинозитола.

В генезе микроангиопатий существует и механизм ферментативного гликирования, в котором участвуют лизил-гидроксилаза, глюкозил-трансфераза и галактоза-трансфераза. Имеются убедительные доказательства того, что гипергликемия может усиливать и этот процесс.

Оксидативный стресс – один из наиболее активно разрабатываемых в последние годы аспектов патогенеза сахарного диабета. С раскрытием механизмов формирования оксидативного стресса связываются перспективы профилактики и лечения поздних осложнений заболевания. Известно, что продукты гликирования являются катализаторами реакции образования свободных радикалов. Процессы гликирования протеинов повышают активность оксидативных факторов и, прежде всего, FGEs, снижают уровень оксида азота. Дополнительную роль играет эндоневральная гипоксия, которая вносит свой вклад в повышение активности свободных радикалов, снижение антиоксидантной защиты (схема 2.4). Кроме того, гликозилированные белки и насыщенные липиды могут самоокисляться, что еще более повышает степень окислительного стресса.

Дефицит оксида азота, являющегося вазодилататором, в условиях оксидативного стресса и гликозилирования белков приводит к вазоконстрикции (в том числе vasa nervorum), усугубляя гипоксию тканей, и снижает активность Nа/К-АТФазы нервной ткани.

Таким образом, механизмы гликозилирования белковых структур, активация полиолового шунта, истощение запасов миоинозитола и поражение невральных сосудов тесно взаимосвязаны.

При сахарном диабете зарегистрировано снижение уровня нейротрофических факторов, в том числе факторов роста нервов. Снижение образования ФРН происходит главным образом вследствие сосудистых и метаболических нарушений, характерных для СД. Это приводит к дефициту аксонального транспорта с последующей аксонопатией и денервацией тканей. Если роль ФРН в функции соматической нервной системы не вызывает сомнений, то его влияние на автономную нервную систему на данный момент остается до конца не ясным. Дополнительную роль в формировании диабетической невропатии играют нейротропные эффекты инсулина. Имеются доказательства, что инсулин оказывает как непосредственное действие на фактор роста нерва, так и опосредованное – через инсулиноподобные ФРН.

Было установлено некоторое структурное сходство инсулина и ФРН и, как следствие, возможность перекрестной реакции антител к инсулину с антителами к ФРН. Не исключается возможность вторичного образования аутоантител в результате действия других механизмов, ведущих к повреждению нейронов. Получены данные о наличии антител к структурам нервных тканей: симпатическим ганглиям, блуждающему нерву, декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD) – у больных СД 1-го типа с периферической и автономной невропатией.

В последние годы большой интерес представляют генетические предпосылки формирования диабетической невропатии (ДН).

Схема 2.4. Механизмы, отвечающие за увеличение продукции свободных радикалов и развитие окислительного стресса, ведущие к нарушению микроциркуляции и функции нервов при диабете (по: Van Dam P. S., Bravenboer B., 1997)

В исследованиях, проведенных J. Le Beau (1994), показано, что в патогенезе заболевания принимают участие гены, контролирующие синтез ламинина – гликопротеина, состоящего из одной большой цепи А и двух небольших цепей: В₁ и В₂. Ламинин является составной частью базальной мембраны капилляров и принимает участие в процессах регенерации и роста нейронов. По мнению ряда авторов, при СД отсутствует нормальная экспрессия гена В₂ ламинина, что может иметь определенное значение в патогенезе диабетической невропатии.

Повышение концентрации глюкозы приводит к активации в клетках сосудистого эндотелия экспрессии ряда генов, включая гены альдозоредуктазы. Основываясь на данных современных зарубежных исследований, можно предположить, что факторами риска ДН являются аллель 23 и генотип ²³/24; напротив, аллель 25 и генотип ²⁴/25 предохраняют от раннего развития данного осложнения сахарного диабета.

Второй генетической детерминантой, дефект которой в генезе неврологических и сосудистых поражений трудно переоценить, является метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР). Нарушение активности этого фермента приводит к повышению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови. Регуляция уровня гомоцистеина в крови зависит от многих ферментативных систем (прежде всего, цистатионин-β-синтетазы, МТГФР и метионинсинтетазы), а также от уровня кофакторов (витамина В₁₂ и В₆) и фолиевой кислоты. За последние 2 года, благодаря клонированию гена МТГФР стали понятны молекулярные механизмы, лежащие в основе этого патологического процесса. Высокая частота встречаемости данной мутации в российской популяции и возможность эффективной профилактики с помощью высоких доз фолиевой кислоты диктуют необходимость проведения широких генетических исследований в группе больных сахарным диабетом для профилактики неврологических и сосудистых осложнений.

Гистологическими признаками диабетической полиневропатии являются уменьшение числа аксонов в стволах периферических нервов, повреждение как миелинизированных, так и немиелинизированных волокон, причем дистальный дефект выраженнее проксимального. Выявляется снижение количества нейронов в спинномозговых ганглиях и передних рогах серого вещества спинного мозга. Наблюдаются очаги сегментарной демиелинизации и ремиелинизации, первичные или вторичные, обусловленные аксональной дегенерацией. Зафиксированы изменения сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов: пролиферация и гипертрофия эндотелиальных клеток, истончение и удвоение базальной мембраны капилляров, увеличение числа запустевающих капилляров, уменьшение плотности эндоневрального капиллярного русла и наличие большого количества агрегатов форменных элементов крови, увеличение интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена. Дегенеративные изменения обнаружены также в клетках симпатических ганглиев; демиелинизация, дегенерация и уменьшение числа аксонов отмечены в волокнах вегетативных нервов.

Патоморфологически диабетические невропатии делят на две группы (Sima A. A. [et al.], 1996):

1) с преимущественным поражением толстых волокон;

2) с преимущественным поражением тонких волокон.

При поражении толстых волокон преобладают сегментарная демиелинизация и ремиелинизация. Не исключено, что эти изменения вторичны по отношению к диффузному поражению аксонов, которое, возможно, представляет собой первичное поражение. Хотя авторы ряда работ пытаются отрицать существование аксонального поражения при диабетической полиневропатии.

При ДПН с преимущественным поражением тонких волокон более очевидно, что первичное поражение приходится на аксоны, а демиелинизация – вторична. Чаще всего встречается сочетание двух типов поражения с преобладанием одного из них. Одновременная потеря миелиновых и безмиелиновых волокон может быть связана с независимым и параллельным течением процессов аксонального поражения и дегенерации леммоцитов.

При моделировании сахарного диабета на крысах выявлено, что в первую очередь страдают дистальные части нервов. В случаях, когда патологический процесс затрагивает вегетативные волокна, гистологическая картина включает в себя аксональную дегенерацию немиелинизированных и тонких миелинизированных волокон. При флюоресцентной ангиографии с фотографированием у больных с ДН обнаруживаются функциональные и гемодинамические микрососудистые нарушения. Это выражается в уменьшении просвета эпиневральных артериол, расширении вен и наличии выраженных артериовенозных анастомозов. Медленное появление флюоресцина в нерве указывает на плохой кровоток.