Текст книги "COVID-19/SARS-CoV-2"

4. Remdesivir – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы

Пациентам с нетяжелым течением COVID-19 с самым высоким риском госпитализации предлагается лечение ремдесивиром (условная рекомендация к применению). [758]

Ремдесивир был разработан для лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита С, а также изучался при инфекциях, вызванных вирусами Эбола и Марбург, прежде чем был переназначен для лечения SARS-CoV-2. Ремдесивир – нуклеозидный препарат. Его механизм действия включает обрыв цепи, что отличается от летального мутагенеза: препарат преимущественно встраивается в эндогенный аденозиновый нуклеозид с помощью полимеразы SARS-CoV-2 во время репликации генома РНК. В отличие от многих других препаратов, обрывающих нуклеозидную цепь, используемых для других вирусов, ремдесивир вызывает отсроченный обрыв цепи, потому что синтез РНК останавливается после добавления еще трех нуклеотидов, а не в момент включения ремдесивира [767].

Возникновение устойчивости к противовирусным препаратам. Под селективным давлением in vitro возникла и была обнаружена устойчивость SAR-CoV-2 к ремдесивиру, связанная с мутацией (E802D) в последовательности, кодирующей полимеразу [768].

Доклинические данные показывают высокую эффективность ремдесивира для лечения MERS и SARS. [28] На основании данных метаанализа, существует высокая вероятность того, что ремдесивир снижает смертность у невентиляционных пациентов с COVID-19, которым требуется дополнительная оксигенотерапия. (TC Lee, 2022) Ремдесивир (Veklury), одобренный AIFA, рекомендуется пациентам, у которых симптомы появились менее 10 дней назад.

Рекомендуемая доза ремдесивира составляет одну дозу в день в течение 3 дней подряд в виде внутривенной инфузии. Ремдесивир вводят по 200 мг внутривенно в 1-й день, затем по 100 мг внутривенно на 2-й и 3-й дни. Введение следует проводить как можно раньше в течение болезни. Во включенных исследованиях ремдесивир вводили в течение 7 дней от начала заболевания. Следует соблюдать осторожность при назначении ремдесивира пациентам со значительным заболеванием печени или почек. В исследования не включали детей в возрасте 12 лет и младше с массой тела <40 кг, поэтому его применение у таких детей не рекомендуется. Кроме того, в испытания не включались беременные или кормящие женщины. Решение об использовании этого терапевтического средства должно приниматься между беременной женщиной и ее врачом при обсуждении того, оправдывает ли потенциальная польза потенциальный риск для матери и плода. [758]

5. Ивермектин

Ивермектин является противопаразитарным средством, которое нарушает нервную и мышечную функции гельминтов, связываясь с глутамат-связанными хлоридными каналами [122]. Основываясь на экспериментах in vitro, некоторые предположили, что ивермектин может оказывать прямое противовирусное действие против SARS-CoV-2. Однако концентрации, необходимые для ингибирования in vitro у людей, вряд ли будут достигнуты при дозах, предложенных для COVID-19 [785—787]. Ивермектин не оказывал влияния на вирусную РНК SARS-CoV-2 в модели инфекции SARS-CoV-2 у сирийского золотого хомячка [788]. Предлагаемый механизм остается неясным: было предложено несколько мишеней на основе аналогии с другими вирусами с очень разными жизненными циклами или, как и несколько сотен других препаратов-кандидатов, моделирования, указывающего на молекулярную стыковку с несколькими вирусными мишенями, включая спайк, RdRp и 3CLpro [789—793]. В настоящее время (дата консультации: 2.02.23) нет прямых доказательств какого-либо механизма противовирусного действия в отношении SARS-CoV-2.

Ивермектин может не улучшать клинически важные исходы у пациентов с COVID-19, и его действие в качестве профилактического вмешательства у подвергшихся воздействию лиц неясно. (A Izcovich, 2022)

Пациентам с COVID-19, независимо от тяжести заболевания, не рекомендуется использовать ивермектин, кроме как в контексте клинических испытаний (рекомендуется только в исследовательских условиях). Эта рекомендация распространяется на пациентов с любой тяжестью заболевания и любой продолжительностью симптомов. [758]

6. Ингибиторы нейраминидазы

Осельтамивир широко использовался для лечения пациентов с COVID в больницах Китая. Ингибиторы нейраминидазы продемонстрировали эффективность в качестве эмпирического лечения MERS-CoV, однако нет четких доказательств того, что осельтамивир эффективен при лечении COVID. [27] Согласно одному исследованию, осельтамивир не ингибирует SARS-CoV-2 in vitro и не играет известной роли в лечении COVID-19. [66]

7. Иммуноглобулин

Результаты недавнего метаанализа не поддерживают парентеральное использование Ig у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19. [495]

8. Флувоксамин

Флувоксамин – селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), одобренный в качестве антидепрессанта. Антидепрессивное действие флувоксамина связано с ингибированием переносчика серотонина в головном мозге, что способствует повышению концентрации серотонина в синаптической щели. В контексте COVID-19 было предложено несколько предполагаемых противовоспалительных или противовирусных механизмов действия [759, 760].

Использование флувоксамина было связано со значительным, но статистически незначимым снижением смертности и частоты госпитализаций у пациентов с COVID-19 без увеличения частоты побочных эффектов. Результаты согласуются с предыдущим мета-анализом, который показал, что флувоксамин не снижает риск смертности или госпитализации. [579; S Bhuta, 2022] По данным R Marcec et al., 2023, представляется, что флувоксамин связан со статистически значимым снижением риска госпитализации при ведении амбулаторных пациентов с COVID-19. [734] J Deng, 2023, также предлагает его в качестве препарата-кандидата для терапии.

Одно исследование показало, что три новых пероральных противовирусных препарата (молнупиравир, флувоксамин и паксловид) эффективны в снижении смертности и частоты госпитализаций у пациентов с COVID-19. Кроме того, три пероральных препарата не увеличивали частоту нежелательных явлений, что свидетельствует о хорошей общей безопасности. [709]

Тем не менее, GDG выпустила рекомендацию против использования флувоксамина для лечения пациентов с COVID-19 вне контекста клинических испытаний, и поэтому практические соображения пока менее актуальны для этого препарата. [758]

9. Ингибиторы JAK

Для пациентов с тяжелой или критической формой COVID-19: рекомендуется лечение барицитинибом (настоятельная рекомендация по применению). [758]

Руксолитиниб и тофацитиниб для пациентов с тяжелой или критической формой COVID-19: не рекомендуется использовать руксолитиниб или тофацитиниб (условная рекомендация против). Врачам следует рассмотреть возможность использования этих препаратов только в том случае, если нет ни барицитиниба, ни блокаторов рецепторов IL-6 (тоцилизумаба или сарилумаба). [758]

Рецепторы цитокинов типа I и типа II представляют собой семейство рецепторов, используемых более чем 50 интерлейкинами, интерферонами, колониестимулирующими факторами и гормонами [776]. Внутриклеточная передача сигналов, запускаемая этими рецепторами, опосредована янус-киназами (JAK), небольшим семейством киназ, которое включает JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2 (TYK2). Цитокины типа I включают IL-2, IFN-γ, IL-12 и TNFb, а цитокины типа II включают IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13.

Ингибиторы JAK представляют собой класс препаратов, которые ингибируют внутриклеточную передачу сигналов за счет многофакторного воздействия на передачу сигналов цитокинов. Следовательно, они нарушают многие клеточные реакции, включая противовирусные реакции, ACE2, функцию и дифференцировку Т-клеток, а также активацию макрофагов [776].

Барицитиниб, руксолитиниб и тофацитиниб являются тремя из как минимум девяти ингибиторов JAK. Эти три препарата обычно считаются неспецифическими ингибиторами JAK, но различия в специфичности и активности для разных JAK очевидны. Барицитиниб был описан как ингибитор JAK1/JAK2, руксолитиниб – как JAK1/JAK2> TYK2, а тофацитиниб – как JAK3/JAK1> JAK2/TYK2; другие отличия также были описаны ранее [776—778].

У госпитализированных лиц с COVID-19 от умеренной до тяжелой степени доказательства умеренной достоверности показывают, что системные ингибиторы JAK, вероятно, снижают смертность от всех причин. Барицитиниб был наиболее часто оцениваемым ингибитором JAK. Доказательства средней степени достоверности свидетельствуют о том, что ингибиторы JAK, вероятно, мало влияют или не влияют на улучшение клинического состояния. Доказательства средней степени достоверности указывают на то, что системные ингибиторы JAK, вероятно, снижают риск ухудшения клинического состояния и практически не влияют на частоту нежелательных явлений любой степени, в то же время, вероятно, снижая частоту серьезных нежелательных явлений. Основываясь на доказательствах с низким уровнем достоверности, ингибиторы JAK могут незначительно влиять на частоту вторичной инфекции или вообще не влиять на нее. Анализ подгрупп по степени тяжести COVID-19 или типу агента не позволил выявить конкретные подгруппы, которые в большей или меньшей степени получают пользу от системных ингибиторов JAK. [704]

Один метаанализ показал, что барицитиниб статистически значимо снижает смертность и прогрессирование заболевания у пациентов с COVID-19. [415]

Наряду с барицитинибом кортикостероиды также следует назначать пациентам с тяжелой или критической формой COVID-19. Блокатор рецепторов IL-6 и барицитиниб не следует назначать одновременно, и их следует рассматривать как альтернативу. Выбор между использованием барицитиниба или блокатора рецепторов IL-6 зависит от доступности, а также от клинических и контекстуальных факторов. Рекомендуемая доза составляет 4 мг перорально в день для взрослых с рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2. Продолжительность – 14 дней полного лечения или до выписки из стационара. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.

Коррекция режима дозирования: больные с лейкопенией, нарушением функции почек или печени (эти параметры следует контролировать во время лечения); у пациентов, принимающих мощные ингибиторы переносчика органических анионов 3 (OAT3) (например, пробенецид), существуют лекарственные взаимодействия, требующие снижения дозы. Сроки: Барицитиниб (как и блокаторы рецепторов IL-6) следует назначать одновременно с системными кортикостероидами; конкретные сроки госпитализации или течения болезни не уточняются. [758]

10. Колхицин

Колхицин – противовоспалительный препарат, используемый для лечения подагры, рецидивирующего перикардита, семейной средиземноморской лихорадки и других воспалительных состояний. Существует несколько предполагаемых механизмов действия, которые предположительно предназначены для лечения патологии, связанной с воспалением, наблюдаемой при COVID-19 [761, 762], которые включают снижение хемотаксиса нейтрофилов, ингибирование передачи сигналов воспаления и снижение продукции цитокинов, таких как интерлейкин-1b (IL-1b).

Лечение колхицином не рекомендуется (настоятельная рекомендация против). [758]

11. Нирматрелвир-ритонавир (Nirmatrelvir-ritonavir)

Для пациентов с нетяжелым течением COVID-19 с самым высоким риском госпитализации рекомендуется лечение нирматрелвиром-ритонавиром (настоятельная рекомендация по применению).

Для пациентов с нетяжелым течением COVID-19 с низким риском госпитализации рекомендуется НЕ использовать лечение нирматрелвиром-ритонавиром (условная рекомендация против). [758]

Нирматрелвир ингибирует протеазу SARS-CoV-2 (3CLpro), тем самым предотвращая расщепление вирусного полипротеина, необходимое для того, чтобы вирусные белки стали функциональными [764]. Ингибирование протеазы делает вирус неспособным к репликации. Нирматрелвир был разработан как пероральный аналог внутривенного пролекарства (луфотрелвир; PF-07304814). Препарат был первоначально разработан для SARS-CoV, а затем был перепрофилирован для SARS-CoV-2. Нирматрелвир продемонстрировал противовирусную активность против SARS-CoV-2 в дифференцированных нормальных клетках бронхиального эпителия человека [765]. Ниматрелвир сохраняет активность в отношении BA.1 Omicron in vitro [766], но в настоящее время данные in vivo отсутствуют (дата консультации – 2.02.23). Нирматрелвир-ритонавир при COVID-19 эффективен и безопасен. [730]

Имеются ограниченные доказательства того, что нирматрелвир/ритонавир снижает риск смертности от всех причин и госпитализации или смерти, основанные на исследовании, в котором изучались невакцинированные участники COVID-19 без предшествующей инфекции, которые находились в группе высокого риска, а симптомы не превышали пяти дней. Имеются доказательства с низкой или умеренной степенью достоверности, что нирматрелвир/ритонавир безопасен для людей, ранее не принимавших или одновременно принимающих лекарства, включая препараты, которые сильно зависят от CYP3A4. [702]

Группа GDG пришла к выводу, что нирматрелвир-ритонавир является лучшим выбором, поскольку он может иметь большую эффективность в предотвращении госпитализации, чем альтернативы, и вызывает меньше опасений по поводу вреда, чем молнупиравир; и его легче вводить, чем внутривенный ремдесивир и моноклональные антитела. Настоятельная рекомендация не распространяется на беременных женщин, детей или лиц с возможным опасным взаимодействием с лекарственными средствами (многие лекарственные средства взаимодействуют с нирматрелвиром-ритонавиром, см. механизм действия). [758]

Нирматрелвир-ритонавир следует вводить как можно скорее после появления симптомов, в идеале в течение 5 дней. Рекомендуемая доза нирматрелвира-ритонавира составляет 300 мг (две таблетки по 150 мг) нирматрелвира и 100 мг ритонавира каждые 12 часов в течение 5 дней.

При почечной недостаточности (СКФ 30—59 мл/мин) снижение дозы составляет нирматрелвир 150 мг и ритонавир 100 мг каждые 12 ч в течение 5 дней. У любого пациента, которому рассматривается вопрос о назначении нирматрелвира-ритонавира, врачи должны серьезно учитывать лекарственные взаимодействия. В этом отношении может оказаться полезным средство проверки взаимодействия с лекарственными препаратами Liverpool COVID-19 [763].

12. Молнупиравир (Molnupiravir)

Для пациентов с нетяжелым течением COVID-19 с самым высоким риском госпитализации (за исключением беременных и кормящих грудью женщин и детей) предлагается лечение молнупиравиром (условная рекомендация к применению). [758]

Молнупиравир – пероральный противовирусный препарат, изначально разработанный для лечения гриппа, хотя и не был одобрен. Препарат ингибирует репликацию SARS-CoV-2 с активностью in vitro, в целом аналогичной ремдесивиру, и на ранних этапах разработки был переназначен в качестве противовирусного средства для SARS-CoV-2 [769, 770]. Молнупиравир является пролекарством β-D-N4-гидроксицитидина (NHC). Это нуклеозидный препарат, но механизм действия связан с летальным мутагенезом вируса. Это контрастирует с обрывом цепи, наблюдаемым у других противовирусных аналогов нуклеозидов (например, у ремдесивира и тех, которые используются при ВИЧ или HCV) [771]. NHC включается из RdRp SARS-CoV-2 вместо нуклеозидов C или U в геномную или субгеномную РНК во время копирования генома матрицы РНК. Полученные NHC-содержащие РНК затем сами используются в качестве матрицы для продукции последующих РНК, которые, как ожидается, будут мутировать и, следовательно, не считаются образующими функциональные вирусы [771,772]. Молнупиравир сохраняет активность в отношении альфа– и бета-штаммов in vivo [773] и в отношении дельта и омикрон in vitro [774, 775].

В настоящее время нет данных, демонстрирующих активность против штаммов дельта или омикрон in vivo, и хотя молекулярной основы для потери активности, по-видимому, нет, остается неопределенность в отношении того, может ли более высокая скорость репликации или передачи повлиять на эффективность препарата.

Рекомендуемая доза молнупиравира составляет одну таблетку 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней. Введение следует проводить как можно раньше в ходе заболевания. Во включенных исследованиях молнупиравир назначали в течение 5 дней от начала заболевания. [758]

13. Плазма реконвалесцентов

Первичный предполагаемый механизм действия реконвалесцентной плазмы включает передачу эндогенно вырабатываемых нейтрализующих антител, присутствующих в плазме ранее инфицированных и выздоровевших пациентов, активно инфицированным пациентам [784]. Следовательно, правдоподобие этого механизма действия зависит от того, остаются ли достаточные концентрации антител после разведения от донора к реципиенту. Таким образом, титр нейтрализующих антител в донорской плазме и вводимый объем, вероятно, будут иметь важное значение.

Лечение реконвалесцентной плазмой не рекомендуется пациентам с нетяжелым течением COVID-19 (настоятельная рекомендация против). [758]

Для пациентов с тяжелой или критической формой COVID-19 рекомендуется НЕ использовать реконвалесцентную плазму для лечения COVID-19, кроме как в контексте клинических испытаний (рекомендуется только в исследовательских учреждениях). [758]

Для тяжелых/критических исследований пациентов:

В 9 из 16 исследований пороговое значение титра донорских нейтрализующих антител не применялось. Титр антител донорской плазмы не регистрировался в 12/16 исследованиях, что означает, что титр мог быть высоким или низким. Однако, в 3 исследованиях, где донорские титры не регистрировались, применялось пороговое значение ниже титра 1:160 (для 2 исследований) или 1:400. В самом крупном исследовании (RECOVERY) не сообщалось о титрах донорских антител, хотя подходили только доноры с титрами выше 1:100. Одно исследование (1/16) не предоставило информации об объеме вводимой плазмы, что означает, что объем может быть высоким или низким. И объем, и титр были известны только в 6 из 16 исследований. Титры доноров были 1:80, 1:87, 1:300, 1:320, 1:526 и 1:640 с объемами 300, 500, 400—600, около 480, 750—975 и 300 мл соответственно (6-кратный расчетный диапазон доз). [758]

Для исследований у нетяжелых пациентов:

Только три исследования были проведены у нетяжелых пациентов с использованием титров антител 1:40, 1:292 и 1:3200 в объемах 250—300 мл, 400 мл и 250 мл соответственно (оценочный 100-кратный диапазон доз). В двух испытаниях изучались пациенты с легким и тяжелым/критическим течением, в одном из которых титр антител не регистрировался, а в другом использовалось 200—250 ± 75 мл плазмы с титром 1:160. [758]

Похоже, что лечение плазмой выздоравливающих пациентов с COVID-19 не снизило смертность от всех причин. [317]

14. Лопинавир/ритонавир

Для пациентов с COVID-19, независимо от тяжести заболевания, НЕ рекомендуется использовать lopinavir-ritonavir (настоятельная рекомендация против). Эта рекомендация распространяется на пациентов с любой тяжестью заболевания и любой продолжительностью симптомов. [758]

15. Антикоагулянты и антиагреганты

Данные противоречивы и неубедительны в отношении предпочтительного использования профилактических/терапевтических антикоагулянтов у пациентов с COVID-19. [421; 489; A Muthiah, 2022; N I Kham, 2022; R Rauniyar, 2022; R Parisi, 2021; C Moonla, 2021; R Vio, 2022]

Результаты одного метаанализа предполагают потенциальную пользу полной антикоагулянтной терапии для снижения ВТЭ у пациентов с COVID-19 с тяжелым или нетяжелым течением заболевания. [735]

Результаты исследования показали, что использование пероральных антикоагулянтов до госпитализации оказалось неэффективным для снижения риска необходимости интенсивной терапии и смертности у пациентов с COVID-19. [736]

Один метаанализ показал, что введение низкомолекулярного гепарина было связано с лучшими результатами, чем нефракционированный гепарин, у госпитализированных пациентов с COVID-19. [732]

Противоречивые данные по поводу ацетилсалициловой кислоты. (HM Salah, 2021; M Abdi et al., 2022; JW Martha et al., 2021; I Wijaya, 2021; R Srivastava, 2021). Один метаанализ показал, что использование аспирина было связано со снижением смертности у пациентов с COVID-19, а не повышенным риском кровотечения. [740]

Рекомендуется использовать рекомендации ISTH по антикоагулянтной терапии у пациентов с COVID-19.

Другие препараты

Что касается препарата favipiravir, то данные противоречивы. Один метаанализ показывает, что добавление фавипиравира к стандартному лечению обеспечивает лучшие результаты для госпитализированных пациентов с COVID-19. [494] Другой метаанализ показывает, что, за исключением частоты клинического улучшения в течение 14 дней и скорости вирусологической эрадикации в течение 28 дней, лечение на основе фавипиравира не давало значительных дополнительных преимуществ для пациентов с COVID-19. [602]

По-видимому, нет доказательств какой-либо клинической пользы от использования нитазоксанида для лечения пациентов с COVID-19. [500; Tzu-Chieh Weng, 2022]

Результаты метаанализа не поддерживают использование тимозина альфа1 у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19. [726]

Влияние лечения плазмаферезом на критические состояния при COVID остается неопределенным как в отношении эффективности, так и безопасности. [513]

Использование азитромицина при лечении COVID-19 не рекомендуется. [521; ВОЗ]

Использование мезенхимальных стволовых клеток или производных от них экзосом безопасно и хорошо переносится пациентами с COVID-19. Они улучшают несколько параметров оксигенации и помогают в заживлении легких. Вирусная нагрузка вместе с некоторыми воспалительными клетками и биомаркерами воспаления имеет тенденцию к снижению. Рентген грудной клетки, КТ и другие рентгенологические инструменты используются, чтобы показать улучшение и уменьшить текущие деструктивные процессы. [713]

Двусторонняя трансплантация легких, по-видимому, является эффективным вариантом лечения с разумными краткосрочными результатами для пациентов с терминальной стадией легочной недостаточности, вторичной по отношению к COVID-19. Однако, конкретные соображения в этой новой популяции требуют мультидисциплинарного подхода. [479]

Рассмотренные данные свидетельствуют о том, что ингибиторы ФДЭ-5 (PDE5) могут предложить новую стратегию лечения COVID-19. [507]

Ингибиторы DPP-IV/блокаторы кальциевых каналов могут быть связаны со снижением смертности у пациентов с COVID-19 [517; Kow et al., 2022; M Y Alsagaff, 2021; Y Yang, 2021]; хотя, исследования ингибиторов ДПП4 противоречивы (BM Bonora, 2021).

Противоречивые данные также по ИАПФ/БРА. Некоторые авторы заявляют, что пациентам с COVID и артериальной гипертензией может помочь применение иАПФ/БРА. (Na Jia, 2021; Q Xie, 2022; Á Aparisi, 2022; X Guo, 2020) X Guo, 2020, предполагает, что по сравнению с лечением без ингибитора АПФ/БРА лечение ингибитором АПФ/БРА не было связано с тяжестью заболевания. Другие авторы, оценивающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II по сравнению с контролем у пациентов с COVID-19, не обнаружили различий в смертности от всех причин. [739] Коллективные данные (umbrella review и метаанализ) из обсервационных исследований указывают на доказательства хорошего качества о значимой связи между применением иАПФ/БРА и снижением смертности и госпитализаций в ОИТ, но доказательства низкого качества как на снижение тяжелого течения COVID-19 так и на рост госпитализаций. [737] Исследование, проведенное J Loader et al., 2022, выявило критический риск систематической ошибки в исследованиях ингибиторов АПФ, ингибиторов РААС и др. Однако, лечение иАПФ/БРА не увеличивает внутрибольничную смертность и другие неблагоприятные исходы у пациентов с АГ, инфицированных SARS-CoV-2. [685]

Похоже, что использование метформина, SGLT-2i и GLP-1ra может значительно снизить смертность у пациентов с COVID-19 и сахарным диабетом 2 типа [612].

Мета-анализ рандомизированных исследований показывает, что репариксин (reparixin), ингибитор активности CXCL8, улучшал выживаемость пациентов с высоким риском внутрибольничной летальности без увеличения риска инфекции. [706]

Рано установленное положение на животе может быть эффективным альтернативным методом лечения респираторного дистресс-синдрома, связанного с COVID-19. Прежде, чем можно будет сделать выводы о безопасности и условиях, необходимы контролируемые многоцентровые исследования. [525] Положение лежа на животе в бодрствующем состоянии представляется полезной и относительно простой стратегией для применения у пациентов с COVID-19 с острой дыхательной недостаточностью. Положительный эффект положения лежа на животе, который снижает частоту интубации, может значительно помочь в борьбе с потенциальной нехваткой аппаратов искусственной вентиляции легких в некоторых странах во время новой волны пандемии. [652]