Текст книги "Желудочные войны"

Микробы попадают в кишечник начиная с момента рождения: из влагалища матери, затем – с поверхности кожи и из грудного молока. Уже на третий день в толстой кишке младенца расцветает жизнь, а через неделю бифидобактерии занимают доминирующее положение, составляя около 95 % от массы микробов.

Растительная клетчатка не переваривается, поэтому человек не может питаться травой. А вот бактерии питаться растительной клетчаткой могут. Они выделяют ферменты, в том числе целлюлазу, которая расщепляет эти углеводы. Часть «объедков» со стола микробов достается и нам. Примерно 5–10 % попадающей в толстый кишечник «травы» расщепляется до глюкозы, которую мы можем усваивать и использовать в качестве источника энергии.

Несмотря на то, что мы не можем питаться клетчаткой, она очень важна для нормальной работы кишечника. Нерастворимые пищевые волокна формируют кал, стимулируют перистальтику и опорожняют кишечник. Если их не хватает, то возникает запор. Нехватка клетчатки в рационе – один из самых значимых факторов риска развития рака кишечника. Это одно из самых частых онкологических заболеваний – каждый год в России диагностируется около 70 тысяч случаев. Из них 42 тысячи приходится на рак ободочной кишки, 13 тысяч – рак прямой кишки.

Антибиотики могут спровоцировать диарею. Они вызывают ее за счет трех механизмов: тонус, жидкость и микробы. Некоторые лекарства, не только антибиотики, изменяют тонус кишечника, а вовсе не нарушают саму микрофлору. Из-за тонуса появляется нарушение стула. Другие лекарства могут влиять на изменение количества жидкости в кишечнике – так возникает осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов.

Это частый побочный эффект при лечении амоксициллином с клавулановой кислотой. Третьи лекарства усугубляют избыточный микробный рост: одни бактерии погибают, другие чрезмерно размножаются. Диарея развивается примерно у 5 % людей, которые лечатся антибиотиками. Некоторые препараты вызывают этот побочный эффект чаще других. При приеме амоксициллина риск диареи составляет 15 %, цефиксима – 25 %.

В большинстве случаев диарея носит временный характер, потому что нарушает только работу кишечника и не портит его в физическом смысле. Она доставляет дискомфорт, но не угрожает здоровью. Хуже ситуация, когда развивается воспаление, вызванное избыточным ростом другой микрофлоры. «Хорошие» бактерии погибают, а у «плохих» становится меньше конкурентов, поэтому они хулиганят в кишечнике.

Чаще всего – примерно в 20 % случаев – причиной антибиотик-ассоциированной диареи становится микроб Clostridium difficile. Реже это Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Salmonela spp., Candida spp. Клостридии вызывают самую тяжелую форму антибиотик-ассоциированной диареи – псевдомембранозный колит. Клостридии также могут вызывать сегментарный геморрагический колит, который встречается намного реже.

Что делать, чтобы вредные микробы не вызвали воспаление кишечника? Казалось бы, решение очевидное: принимая антибиотики, заедайте их капсулами с пробиотиками и запивайте кефиром. На практике это не работает. Из кефира микробы вообще почти не попадают в кишечник, потому что погибают в желудочном соке. Капсулы с «хорошими» бактериями, как показали исследования, ни на грамм не уменьшают риск антибиотик-ассоциированной диареи.

Кандидоз кишечника – это его воспаление, вызванное грибами. Хотя антибиотики запускают это заболевание, все же у большинства людей кандидоз не развивается. Для его возникновения нужны дополнительные проблемы: ВИЧ, химиотерапия рака, иммунодефицитные синдромы, сахарный диабет 1 типа, хронические воспалительные болезни кишечника или системные заболевания всего организма.

Учтите, что носительство кандиды и кандидоз – две разные вещи. Если собрать кал у 100 человек, то у 70 из них обнаружится кандида в посеве. Это не говорит о болезни. Эти грибки живут в кишечнике у многих людей. Они обитают там мирно и не мешают хозяину жить. Кандида также выявляется в других областях пищеварительной системы: в желудке – у 30 % людей, в желчи – у 50 %, в желчном пузыре – у 20 % населения.

Реальный кандидоз, вызывающий симптомы, встречается редко. Как правило, он развивается на фоне длительного лечения антибиотиками, которое проводят при тяжелых инфекциях. Риск развития кандидоза кишечника через 4 месяца приема антибиотиков достигает 50 %.

Кандидоз бывает инвазивный и неинвазивный. Инвазивный протекает тяжелее, потому что грибки внедряются глубоко в ткани. Инвазивные формы характерны для полости рта или пищевода, но крайне редко встречаются при воспалении кишечника. Основными симптомами являются диарея, признаки нарушенного пищеварения (непереваренная еда в кале), боль в животе, слабость и недомогание. Но в случае инвазивной формы на стенке кишечника появляются эрозии, язвы, мембранозные наложения, трещины и полиповидные разрастания. В самых тяжелых случаях возможно отмирание стенки кишки.

Клостридиальный колит – тяжелое, потенциально смертельное заболевание. Это одна из основных причин смерти человека от госпитальных инфекций. Чаще всего болезнь развивается после антибиотиков. В группе риска – пожилые и ослабленные пациенты, прооперированные и находящиеся в палате интенсивной терапии, получающие химиотерапию. Клостридиальный колит поражает до 8 % всех госпитализированных пациентов. Большинство из них становятся лишь бессимптомными носителями этой бактерии, но у каждого четвертого появляются признаки колита.

Первые признаки появляются в среднем через неделю после завершения курса антибиотикотерапии. Проявления могут быть разными. В лучшем случае это только диарея. В худшем – токсическое расширение кишечника, перфорация (сквозное отверстие), перитонит (воспаление брюшины) и сепсис (попадание микробов в кровь и воспаление всего организма).

Как ни парадоксально, но для лечения применяют другие антибиотики: обычно метронидазол или ванкомицин. Терапия эффективна в 90 % случаев, но у каждого третьего болезнь рецидивирует. Обычно клостридиальный колит излечивается, но примерно у 2 % людей развивается его тяжелая форма, требующая хирургического вмешательства. Операции при этом заболевании очень травматичные и опасные. Они проводятся в экстренном порядке и имеют летальность до 20–30 %. Иногда врачам приходится удалять всю толстую кишку, чтобы спасти жизнь пациента.

О существовании микробов в кишечнике писал еще 300 лет назад Антони ван Левенгук. Правда, он не понимал, зачем они там нужны.

Первым на важную роль микрофлоры кишечника обратил внимание русский ученый и Нобелевский лауреат И.И. Мечников. Он описал феномен бактериального антагонизма. Мечников предположил, что обитающие в нашем кишечнике «добрые» микробы мешают «злым» микробам поселиться здесь, чтобы съесть наш живот изнутри. Вот что написал Мечников: «Многочисленные ассоциации микробов, населяющих кишечник человека, в значительной мере определяют его духовное и физическое здоровье».

Слово «дисбактериоз» впервые ввел в микробиологическую практику А. Ниссле. Это случилось в 1916 году. Это слово просуществовало в медицине достаточно долго, особенно в отечественной. Последний протокол ведения пациентов с дисбактериозом выпущен в 2003 году. Он все еще является действующим, его никто не отменял. Многие врачи по-прежнему ставят этот диагноз, но этот термин отсутствует в международной классификации болезней. Некоторые авторы вообще считают его некорректным, потому что в кишечнике живут не только бактерии, поэтому наряду со словом «дисбактериоз» в литературе часто упоминается слово «дисбиоз».

Считается, что антибиотики придумали в 1929 году. Тут стоит отдать должное российским ученым: В.А. Манассеину и А.Г. Полотебнову. Они еще в 1868–1871 годах выделили из плесени антибактериальные вещества и использовали пеницилл (зеленую плесень) для лечения гнойных ран.

В 1929 году А. Флеминг объяснил механизм действия плесени. Только через 10 лет Х. Флори и Э. Чейн выделили чистый кристаллический пенициллин из питательной среды, на которой росла плесень. Антибиотики поступили в массовое производство и широко использовались в 40-х годах, в том числе во время Второй мировой войны.

В 1945 году Флеминг получил Нобелевскую премию. Как ни странно, открытие им пенициллина оказалось чистой случайностью. Он забыл убрать чашки Петри с посевами микроорганизмов, туда попала плесень и убила всех микробов. Хотя именно Флемингу досталась вся слава, в своих многочисленных статьях 30-х годов ХХ века он ни разу не упомянул слова «пенициллин». В некоторых учебниках первооткрывателями пенициллина называют Х. Флори и Э. Чейна. Именно они создали пенициллин как препарат, но не смогли производить его в достаточном количестве.

В Советском Союзе тоже велись разработки антибактериальных лекарств. Зинаида Ермольева продемонстрировала антибактериальные свойства выделенного из плесени вещества в 1942 году. В 1944 году она встречалась с британскими учеными, и прибывший в Москву Х. Флори назвал ее «Мадам Антибиотик» (по другой версии – «Леди Антибиотик»).

Зинаида Ермольева открыла антибактериальный препарат позже Флеминга, но независимо от него. В 1942 году она получила первый советский антибиотик – пенициллин-крустозин. Заслуга Ермольевой состояла в массовом получении препарата, который использовали для лечения огромного числа больных на фронте. Она выделила антибактериальное вещество из плесени, очистила от примесей, выяснила дозировку и кратность введения для достижения лечебного эффекта. Уже в 1943 году был создан препарат, пригодный для использования в медицинской практике.

Бактериофаги – вирусы, уничтожающие бактерий. Это потенциальное решение проблемы устойчивости бактерий к множеству антибиотиков. В нашей стране антибиотики применяются очень часто и порой бесконтрольно: любой желающий может пойти в аптеку и купить антибактериальный препарат. Их самостоятельно пьют при первом чихе или насморке, а врачи необоснованно пичкают антибиотиками пациентов, страдающих вирусными инфекциями. Поэтому чувствительность бактерий к антибиотикам все ниже: микробы научились от них защищаться.

ВОЗ считает, что к 2050 году смертность от инфекций, вызванных резистентными бактериями, достигнет 10 миллионов человек в год и опередит онкологические заболевания. Американская программа 20/20, в которой они планировали создать 20 новых антибиотиков в 2020 году, полностью провалилась. Был получен всего один единственный новый антибиотик, стоимость которого просто зашкаливает из-за колоссальных затрат на научные исследования и трудную технологию производства.

Фаготерапия – альтернативное направление антибактериального лечения. Она активно применялась в СССР в середине ХХ века, во время вспышек холеры и для лечения раневых инфекций. Но затем интерес к этому направлению медицины угас – просто появились мощные антибиотики, которые работали быстрее и лучше, да и производить их было проще.

Сегодня Россия остается одной из немногих стран мира, где бактериофаги производятся в промышленном объеме и используются в практической медицине. Технологии по сравнению с ХХ веком шагнули далеко вперед. Теперь ученые могут детально характеризовать бактериофаги, менять их геном и даже конструировать синтетические бактериофаги. Потенциал этого способа лечения инфекций оценили и на Западе: в США и Европе с 2019 года начали проводить крупные конгрессы, посвященные бактериофагам.

Бактериофаги – одна из самых распространенных форм жизни на планете. Даже в организме человека живет не меньше 1000 видов бактериофагов, которые регулируют состав микрофлоры кишечника. Большинство из них относятся к порядку Caudovirales. Бактериофаги этого же порядка используются в лечебных целях.

Бактериофаги – это будущее медицины, а не ее настоящее. Пока что возможности этого метода лечения ограничены. Почему? Причин несколько: избирательность действия, та же устойчивость и цена. Определенные бактериофаги могут убивать только определенных бактерий. Бактериофагов широкого спектра действия не существует. Частично эта проблема может быть решена созданием препаратов, содержащих набор бактериофагов против разных возбудителей инфекций. К бактериофагам она тоже возникает. Решение проблемы аналогичное: создание коктейля бактериофагов. Не сработает один – поможет другой. Но они остаются на порядок дороже антибиотиков. Бактериофаги пока что менее эффективны по сравнению с антибиотиками. Они используются как препараты второй линии.

Сейчас около 20 стран активно занимаются разработкой и внедрением бактериофагов, но интерес к этой теме постоянно растет. Уже созданы банки бактериофагов в Германии, Канаде, Южной Корее. В России препараты бактериофагов выпускают две компании. В Польше и Грузии начали использовать персонализированный подход к лечению бактериофагами. Из коллекции фагов для каждого пациента подбирают подходящий вариант. В медицинской практике пока что используются только литические фаги – те, которые убивают бактерий, но не встраиваются в их геном.

Дисбактериоз как диагноз ушел в историю. Но суть осталась: иногда в нашем кишечнике «хорошие» микробы погибают, а их место занимают «плохие» бактерии и грибки. Сегодня вместо дисбактериоза диагностируют синдром избыточного бактериального роста. Это исключительно вопрос терминологии. Нет сомнений в том, что дисбактериоз существует, как его ни называй.

Для лечения дисбактериоза часто используют пробиотики – живые бактерии в капсулах. Плохо, что некоторые производители добавляют в гены этих микробов гены устойчивости к антибиотикам. Они полагают, что в этом случае даже на фоне лечения антибиотиками вы можете восстанавливать полезную микрофлору кишечника. Возможно, для одного отдельно взятого пациента такие бактерии действительно полезны. Но для общества в целом они очень вредны, так как передают гены устойчивости другим микробам и способствуют распространению резистентности к антибиотикам.

Резистентность к антибиотикам – это когда микроорганизм не погибает под влиянием лечебных доз препаратов. Устойчивость одновременно ко многим антибиотикам называется полирезистентностью или мультирезистентностью и является одной из самых значимых проблем современной медицины. Ее можно поставить на один уровень с раком и сердечно-сосудистыми патологиями.

Обычно если бактерия нечувствительна к одному препарату, то другие лекарства из той же фармакологической группы, которые работают за счет аналогичных механизмов, тоже не работают. Приходится менять группу препаратов, а их не так много. В 2010 году впервые обнаружена бактерия, которая нечувствительна вообще ни к чему. Это кишечная палочка, продуцирующая фермент NDM-1 (New Delhi metallo-beta-lactamase).

Большинство микробов все же сохраняют чувствительность к тем или иным препаратам. Проблема устойчивости микробов частично решается с помощью бактериологического исследования. У человека берут материал из области воспаления и высеивают на питательную среду. На ней через 2–3 дня вырастают колонии микробов. Затем врачи в течение еще 3–5 дней тестируют на этих колониях разные антибиотики. Так можно проверить не один десяток препаратов и выбрать для лечения тот из них, к которому бактерия наиболее чувствительна.

Чувствительность и нечувствительность – показатели не абсолютные, а относительные. В лошадиной дозе антибиотик убьет любую бактерию, даже описанную выше могучую кишечную палочку. Но проблема в том, что лошадиные дозы антибиотиков могут влиять и на человека. Если принять не одну таблетку, а десять или двадцать, то бактерия наверняка погибнет. Но в этом случае возникает риск и для здоровья самого человека, да еще и ослабленного болезнью.

В заключении бактериологического исследования из лаборатории может быть написано не только «чувствительный» или «нечувствительный» к определенному препарату, но и промежуточный вариант – «слабо чувствительный». А еще лучше, если указываются значения в числах. Для определения чувствительности к антибиотику используется показатель МИК – минимальная ингибирующая концентрация. Это наименьшее количество антибиотика, способное подавлять рост бактерий. Для лечения предпочтительно использовать те антибактериальные средства, которые уничтожают микробов в меньших дозировках. Это не значит, что врач назначит дозы, которые ниже терапевтических. Но при назначении обычных доз шансы, что именно этот препарат справится с инфекцией, будут максимальными.

К сожалению, не всегда полученные в пробирке результаты удается воспроизвести в организме человека. Иногда даже те антибиотики, которые угнетают рост бактерий в минимальных концентрациях, на практике не работают. Почему? Например, потому что рядом обитают другие микробы. Они вырабатывают ферменты, разрушающие антибиотики. Сами эти микробы могут и не вызывать болезнь, но они мешают антибактериальным препаратам уничтожать своих вредных «соседей».

Устойчивы к антибиотикам, конечно же, бактерии, а не люди. Но часто бывает так, что человек заражается микробами, чувствительными к антибактериальным лекарствам. Они приобретают резистентность уже в процессе лечения.

Резистентность может быть первичной или вторичной. При первичной резистентности человек заражается микробом, который уже устойчив к антибиотику. Он уже несет в своей ДНК гены антибиотикорезистентности. При вторичной резистентности бактерия приобретает устойчивость в результате неправильного лечения: например, если человек принимал низкие дозы препаратов или не прошел курс лечения до конца. Небольшая часть микроорганизмов, которая выжила, становится сильнее: ей больше не страшны антибиотики – по крайней мере те, которыми вы лечились в первый раз.

Бактерии могут обмениваться резистентностью. Это явление называется горизонтальным переносом генов. Вот почему плохо принимать «полезные» бактерии, которые рекомендуют пить вместе с антибиотиками: у этих бактерий есть гены устойчивости к соответствующим антибиотикам. И бактерии могут передавать их друг другу. Производителям пробиотиков хочется, чтобы хорошие бактерии не погибали от антибиотика и были снабжены геном устойчивости, но они передадут свой ген плохим бактериям, и тех уже будет не уничтожить.

Если при вертикальном переносе «сын» бактерии унаследует устойчивость к антибиотику от «отца», то при горизонтальном переносе этот ген получают от «соседа», в том числе от бактерии другого биологического вида. Это как если бы соседская дворняга принесла вам ген устойчивости против блох. Известны три механизма горизонтального переноса генов: конъюгация, трансформация и трансдукция.

Именно конъюгация виновата в большинстве случаев передачи генов против антибиотиков. При этом типе передачи образуется «мостик» между двумя бактериальными клетками. По нему куски генетического кода попадают к другой бактерии.

Гены могут переноситься бактериофагами. Например, так передается устойчивость к эритромицину и тетрациклину у стафилококков, к тетрациклину и гентамицину у энтерококков. Бактерии заражают друг друга «полезным» вирусом и выживают. Так передаются гены не только в пределах одного вида. Например, кишечная палочка с помощью бактериофагов может «наградить» геном антибиотикорезистентности сальмонеллу.

Когда бактериальная клетка находит фрагмент ДНК, который «валяется на полу», поглощает его и встраивает в свой геном, тогда процесс называется трансформация. Так передается устойчивость к стрептомицину, рифампицину, эритромицину, налидиксовой кислоте, канамицину. Чаще всего эту «опцию» используют стрептококки и нейссерии – возбудители гонореи и менингита.

Дисбактериоз – однозначно не причина проблем в кишечнике. Он не может возникнуть из ничего. Это последствие и промежуточное звено. Последствие – потому что дисбактериоз всегда вторичен: он развивается из-за другой болезни. Промежуточное звено – потому что сам по себе дисбактериоз влечет за собой ряд других проблем, например, приводит к дефициту витаминов и ухудшению иммунитета. А если все происходит уже давно, то и к раздражению, и к воспалению кишечника.