Текст книги "Кардиология. Клинические лекции"

Глава 11. Сердечная недостаточность как ошибка эволюции

О недостаточности того или иного органа мы обычно говорим, когда он не в состоянии в полном объеме выполнять свои функции. Функция сердца заключается в выбросе в аорту количества крови, адекватного потребностям организма. Сердечный индекс (отношение объема крови, изгоняемого левым желудочком в аорту в течение минуты, к общей площади поверхности тела) в норме в покое составляет от 2,2 до 4,5 л/мин/м₂. Логично предположить, что у больных с сердечной недостаточностью этот показатель должен быть снижен в тем большей степени, чем тяжелее недостаточность сердца у данного пациента. Однако это не соответствует действительности. Даже у пациентов с крайне тяжелыми клиническими проявлениями сердечной декомпенсации сердечный выброс может быть в пределах нормы. Пациент может умирать от гидростатического отека легких, обусловленного не совместимой с жизнью декомпенсацией левого желудочка, а выброс крови в аорту может оставаться в пределах нормы. Закономерное снижение сердечного выброса наблюдается только в самом крайнем варианте сердечной недостаточности – кардиогенном шоке.

Таким образом, развитие сердечной недостаточности нельзя связать просто с механическим снижением сократительной способности сердечной мышцы. Почти до самого финала сердце может поддерживать минимально необходимый объем кровотока и адекватное перфузионное давление крови. Основной вопрос, который при этом возникает: а какой ценой?

Физиологи давно показали, что снижение сократительной функции сердца вызывает целый каскад ответных реакций организма, разворачивающихся в определенной временной последовательности. В качестве модели можно использовать самый простой пример – острый инфаркт миокарда. Если объем поражения достаточно велик, то в первый момент произойдет падение выброса крови из левого желудочка и снижение ее давления на стенки аорты и крупных сосудов. Это приведет к немедленной активации расположенных там барорецепторов. В сосудодвигательный центр головного мозга поступит сигнал: «Перфузионное давление снижается!» Ответом на него будет немедленная активация симпатоадреналовой системы – выброс адреналина из надпочечников и норадреналина из нервных окончаний. Стимуляция находящихся в сердце β-рецепторов ведет, как известно, к увеличению частоты сердечных сокращений и повышению сократимости миокарда. Кроме того, стимуляция находящихся в стенке сосудов рецепторов катехоламинами вызывает так называемую реакцию централизации кровотока. В стенках сосудов имеются как α-, так и β-рецепторы к катехоламинам. Стимуляция α-рецепторов вызывает спазм сосудов, а активация β-рецепторов, напротив, их расширение. Конечный эффект, таким образом, будет зависеть от соотношения α– и β-рецепторов в данном участке сосудистого русла. Оказалось, что во всех сосудистых бассейнах, кроме сосудов сердца и головного мозга, преобладают α-рецепторы, а в коронарных и мозговых сосудах соответственно – β. Вследствие этого выброс катехоламинов спазмирует все сосуды, кроме сосудов наиболее важных органов – сердца и головного мозга. Это ведет к перераспределению кровотока в пользу этих жизненно важных органов, а кроме того, за счет спазма вен увеличивает возврат крови к сердцу во время диастолы.

Общий смысл немедленной активации симпатоадреналовой системы заключается в том, чтобы, с одной стороны, за счет активации β-рецепторов миокарда и увеличения венозного возврата крови максимально стимулировать сократительную функцию самого сердца, а с другой стороны, направить выбрасываемую сердцем кровь прежде всего в жизненно важные органы – сердце и головной мозг. В то же время нельзя сказать, что у больного с острым инфарктом миокарда эта компенсаторная реакция идеальна. Сама по себе она таит ряд опасностей. Так, избыточная активация симпатических рецепторов повышает потребность миокарда в кислороде и усугубляет его ишемию, на фоне которой катехоламины могут спровоцировать жизнеугрожающие нарушения ритма сердца вплоть до фибрилляции желудочков. Реакция централизации кровотока, в свою очередь, вследствие повышения общего периферического сосудистого сопротивления резко увеличивает нагрузку на и без того поврежденный миокард. Это дополнительно повышает потребности сердца в кислороде и может вызвать необратимое нарушение работы сердечной мышцы. (Достаточно вспомнить, какой эффект вызывает у больных с кардиогенным шоком введение чистого стимулятора α-рецепторов мезатона: после кратковременного повышения АД за счет спазма артериол давление падает и больше уже не поднимается; повышение нагрузки на тяжело пораженное сердце приводит к его терминальной декомпенсации.)

Если же нашему больному повезет и он переживет первый этап компенсаторных реакций, то наступает черед второго этапа – накопления жидкости. Задержка жидкости при СН обусловлена включением целого ряда механизмов. Во-первых, вследствие реакции централизации кровообращения происходит уменьшение общего почечного кровотока. Во-вторых, под действием тех же катехоламинов происходит перераспределение кровотока внутри самих почек. Кровь шунтируется в глубокие слои коркового вещества почек к так называемым юкстамедулярным нефронам, обладающим по сравнению с другими более длинной петлей Генле. В последней, как известно, происходит реабсорбция основного объема жидкости. Поэтому в юкстагломерулярных нефронах больше натрия и воды реабсорбируется и соответственно меньше выделяется. Вследствие этого внутрипочечное перераспределение кровотока в пользу этих нефронов также способствует задержке жидкости в организме. И наконец, в-третьих, активация симпатоадреналовой системы ведет к активации рениновой оси. Ренин является ферментом, превращающим физиологически неактивный ангиотензиноген в ангиотензин-1. Последний тоже малоактивен, но под влиянием ангиотензинпревращающего фермента он превращается в одно из наиболее биологически активных веществ – ангиотензин-2.

Функции ангиотензина-2 чрезвычайно многообразны. Первоначально считалось, что они сводятся к вазоконстрикции. Действительно, ангиотензин-2 – одно из самых мощных сосудосуживающих средств. Его образование существенно усиливает спазм сосудов, обусловленный реакцией централизации кровотока. Однако ангиотензин-2 оказался удивительным «многостаночником». Помимо вазоконстрикции он вызывает рост клеток, способствует апоптозу и, что важно в данном случае, увеличивает синтез альдостерона. Альдостерон, как известно, способствует реабсорбции жидкости в дистальных отделах нефрона. Вследствие этого активация рениновой оси в конечном итоге, помимо всего остального, также способствует задержке жидкости. Таким образом, возникающая в ответ на повреждение миокарда активация симпатоадреналовой системы и рениновой оси приводит к постепенному накоплению избытка жидкости в организме. Этот процесс требует времени и достигает клинически значимого эффекта только спустя несколько суток после острой сердечной катастрофы. В чем физиологический смысл накопления жидкости при сердечной недостаточности? Оно ведет к увеличению объема циркулирующей крови, увеличению венозного возврата крови к сердцу и повышению конечно-диастолического давления в полостях сердца. А согласно закону Франка–Старлинга, повышение конечно-диастолического давления до определенного предела увеличивает силу сокращения кардиомиоцитов. В результате чем больше жидкости поступает в сердце, тем больше крови выбрасывается в аорту при его сокращении. Таким образом, задержка жидкости через механизм Франка–Старлинга должна повышать сердечный выброс.

Все замечательно, однако это справедливо главным образом для здорового сердца. При исходном же поражении миокарда последствия задержки жидкости могут быть совсем другие. Больное сердце и так плохо справлялось со своей работой и не могло выкачивать всю поступающую в него кровь.

При сердечной недостаточности конечно-диастолическое давление в левом желудочке (КДДЛЖ) закономерно повышается. Дальнейшее повышение КДДЛЖ уже не ведет к росту сердечного выброса, а приводит только к застою жидкости «позади» пораженной камеры сердца. На языке цифр это выглядит примерно так. В обычных условиях КДДЛЖ составляет примерно 6–8 мм рт. ст. Его повышение до 12 мм рт. ст. сопровождается увеличением ударного объема. Однако дальнейший рост КДДЛЖ адекватным приростом сердечного выброса не сопровождается (кривая Франка–Старлинга выходит на плато). Он приводит лишь к тому, что повышается давление в венах и капиллярах, которые дренируются в пораженную камеру сердца. Когда внутрисердечное давление в диастолу начинает превышать 18–20 мм рт. ст., гидростатическое давление в соответствующих участках сосудистой системы повышается настолько, что начинается выход жидкости из сосудистого русла в ткани.

В случае поражения правого желудочка жидкость накапливается по ходу сосудов большого круга кровообращения – в печени, подкожной клетчатке, плевральной и брюшной полости. Если же дело касается дисфункции левого сердца, то ситуация еще опасней. Повышение гидростатического давления в сосудах малого круга кровообращения ведет к поступлению жидкости в легочную ткань, т. е. к отеку легких, непосредственно угрожающего жизни больного. Если не принять экстренных мер, то больной погибнет, по сути, от утопления – он утонет в той жидкости, которую сам же и накопил. Таким образом, у больных с сердечной недостаточностью задержка жидкости не только не способствует нормализации гемодинамики, но во многом определяет клиническую симптоматику (одышка, отеки) и может стать непосредственной причиной смерти больных. Все это трудно назвать адекватной компенсаторной реакцией. Однако на этом странности реакции организма на повреждение миокарда не прекращаются. Если пациент не погибнет от отека легких вследствие задержки жидкости, то наступает третья фаза компенсаторных реакций, которая может длиться годами. Речь идет о медленно, но неуклонно прогрессирующих изменениях в самом миокарде. Эти изменения складываются из нескольких процессов. Первым из них является гипертрофия сохранившихся волокон миокарда. Повышенная нагрузка на них вызывает закономерное увеличение мышечной массы, как это происходит с любой мышцей, работающей под повышенной нагрузкой. Однако гипертрофированный миокард не является функционально нормальным. На единицу мышечной массы он развивает меньшее напряжение при сокращении, чем нормальные волокна.

Оказалось, что под действием медиаторов, запускающих процесс гипертрофии (а это, в частности, те же катехоламины и ангиотензин-2) активизируются гены, которые в норме функционируют только в эмбриональном периоде. Они способны обеспечить быстрый синтез сократительных белков, в частности миозина, однако это более «медленные» белки. Показано, что активность АТФ-азы такого фетального миозина меньше, чем АТФ-азы миозина, которую выделяют из сердца взрослых здоровых людей. Тем не менее на первом этапе гипертрофия миокарда физиологически оправдана. За счет увеличения мышечной массы, пусть даже не совсем полноценной, миокард в течение достаточно длительного времени может справляться с повышенными нагрузками. Классическим клиническим примером этого являются больные со стенозом аортального клапана: резко выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка позволяет им часто в течение многих лет даже не догадываться о наличии у них сердечной патологии. Однако рано или поздно этому благоденствию приходит конец.

На фоне гипертрофии начинают неуклонно прогрессировать дистрофические процессы, кардиомиоциты гибнут, замещаются соединительной тканью, и сердечная недостаточность вступает в свою финальную стадию. Принципиально важно, что такой поворот событий в течение ХСН происходит даже в отсутствие повторного воздействия на миокард внешних повреждающих факторов.

В чем же причина перехода относительно благоприятной гипертрофии в стадию гибели кардиомиоцитов? Первоначально это объясняли тем, что при гипертрофии рост сосудов отстает от роста мышечной массы и кардиомиоциты погибают от некроза, развивающегося вследствие относительной ишемии миокарда. Однако гистологические исследования у больных с тяжелой сердечной недостаточностью показали, что во многих случаях причиной гибели кардиомиоцитов является не некроз (гибель от внешних воздействий), а апоптоз – своеобразное самоубийство клеток. В основе апоптоза лежит активация специальных клеточных ферментов каспаз, которые прежде всего разрушают клеточную ДНК, что делает клетку нежизнеспособной. Апоптоз играет важную роль в развитии эмбриона – благодаря этому механизму, например, у плода образуются пальцы. Во взрослом состоянии апоптоз является важнейшим механизмом, защищающим нас от возникновения злокачественных новообразований. В клетках с потенциально опасными предраковыми мутациями активируется специальный ген Р53, который в свою очередь активирует систему каспаз, и вместо того, чтобы перейти в стадию злокачественного роста, клетка погибает. В здоровом миокарде клеток с признаками апоптоза крайне мало, однако в биопсиях миокарда, взятых у больных с сердечной недостаточностью во время хирургических операций, их количество увеличивается в сотни раз. Что же служит причиной запуска апоптоза при ХСН? Оказалось, что активатором каспаз могут служить те же катехоламины и ангиотензин-2. Эти системы, как уже говорилось, активируются молниеносно с момента возникновения сердечной недостаточности, и в острейшем периоде именно благодаря им гемодинамика нередко стабилизируется. Однако, как показало определение в крови концентрации катехоламинов и ренина, активация этих систем сохраняется при переходе сердечной недостаточности в хроническую стадию. При этом они уже оказывают не только гемодинамическое действие, но и оказывают влияние на метаболические процессы, протекающие в миокарде. О характере этого влияния говорит хотя бы тот факт, что летальность больных ХСН пропорциональна концентрации норадреналина у них в крови.

Не вызывает сомнений, что одним из главных механизмов отрицательного влияния длительно повышенной активности нейрогуморальных систем на течение ХСН является активация ими апоптоза. В многочисленных экспериментах показано, что именно к этому ведет как активация β1-рецепторов миокарда и рецепторов к ангиотензину-2. Кроме того, активация апоптоза происходит под действием еще ряда веществ, концентрация которых закономерно повышается при ХСН. К ним относятся, в частности, фактор некроза опухолей (ФНО) и ряд воспалительных цитокинов. Еще одним следствием активации нейрогуморальных систем при ХСН является разрастание соединительной ткани в миокарде, что существенно ухудшает его сократительные свойства. Показано, что это происходит под влиянием альдостерона, образование которого, в свою очередь, обусловлено активацией рениновой оси (см. выше).

Подводя итог, можно сказать, что повреждающий фактор (ишемия, воспаление, перегрузка) играет лишь пусковую роль. Он запускает цепь ответных реакций организма, которые сами по себе угрожают жизни больного и способствуют неуклонному прогрессированию поражения миокарда даже после элиминации пускового фактора. Как следует из сказанного выше, задержка жидкости является активным процессом, угрожающим развитием отека легких, а длительная активация нейрогуморальных систем приводит к гибели кардиомиоцитов и нарастанию декомпенсации. Лучшим клиническим доказательством такой извращенной направленности поведения организма при сердечной недостаточности служат успехи, которых мы смогли добиться при лечении этой патологии. Наиболее эффективными средствами, улучшающими самочувствие больного и предотвращающими смерть от отека легких, оказались мочегонные препараты и вазодилятаторы, т. е. группы препаратов, устраняющие попытки нашего организма скопить побольше жидкости и увеличить периферическое сосудистое сопротивление. На прогноз же при ХСН, как известно, положительно влияют фармакологические средства, блокирующие разгулявшиеся нейрогуморальные системы – прежде всего ингибиторы АПФ– и β-адреноблокаторы. Эффект последних с физиологической точки зрения особенно интересен, так как долгое время они считались противопоказанными при сердечной недостаточности из-за их отрицательного инотропного эффекта.

Уменьшение летальности больных ХСН при приеме этих средств лишний раз доказывает, что снижение сократимости не играет главной роли в прогрессировании сердечной недостаточности – решающее значение имеет реакция организма на эту ситуацию. Подтверждается это и более чем скромными результатами использования при ХСН препаратов с положительным инотропным действием. Если сердечные гликозиды, улучшая самочувствие больного, по крайней мере не ухудшают прогноза, то длительный прием негликозидных инотропных средств, как показал целый ряд рандомизированных исследований, закономерно увеличивает летальность. Все это выглядит на первый взгляд очень странно и ставит перед исследователем ряд вопросов. Мы привыкли считать, что приспособительные реакции нашего организма, выработанные в течение длительной эволюции, носят целесообразный характер и позволяют организму сопротивляться повреждающему действию патогенных факторов. Здесь же мы видим прямо противоположное: организм сам «собирает горящие угли на свою голову». Сначала он задерживает воду, в которой он же и может утонуть при отеке легких, а затем, если это не удалось, добивает свой больной миокард, активизируя сверх меры нейрогуморальные системы, которые, по логике вещей, должны были бы этот миокард защищать. Причину такого странного поведения, вероятно, надо искать в тех условиях, в которых живые существа впервые столкнулись с проблемой резкого падения сердечного выброса и в ходе эволюции вырабатывали наиболее эффективные механизмы его поддержания. Человек, да еще живущий в условиях цивилизованного общества, явно был не первым живым существом, столкнувшимся с этой проблемой. Этот вопрос немедленно встал перед всеми организмами, имевшими систему кровообращения, начиная с земноводных и рептилий. При этом главной причиной, по которой в естественных условиях возникало резкое падение сердечного выброса, был, конечно, не инфаркт миокарда и не порок сердца. Основную угрозу кровоснабжению в естественных условиях представляет, конечно, травма с последующей кровопотерей – гиповолемичeский шок. И если мы рассмотрим реакции нашего организма на снижение сердечного выброса с этой точки зрения, то они окажутся исключительно точными и логичными. В самом деле, немедленный выброс катехоламинов в случае гиповолемии является наиболее адекватным экстренным ответом – резкое повышение периферического сосудистого сопротивления должно позволить удержать перфузионное давление крови на минимально приемлемом уровне, а что касается повышенной нагрузки на сердце, то в данном случае это не является проблемой – миокард-то здоровый! Если с помощью этих пожарных мер удалось избежать немедленной гибели от гиповолемического шока, то абсолютно логичным является окончательное решение проблемы путем задержки жидкости.

Понятно, что это наиболее адекватный ответ на кровопотерю, опять же без риска перегрузить сердце и вызвать застойные явления. При этом организм исходит из того, что он столкнулся с острой проблемой. Если кровотечение остановится до того, как объем потери жидкости станет несовместим с жизнью, то дальнейшая задержка жидкости позволит восстановить объем циркулирующей крови в течение нескольких дней. В любом случае переход недостаточности кровообращения в хроническую стадию не предусматривается – или выжил, или погиб. Поэтому в естественных условиях активация нейрогуморальных систем, происходящая в ответ на падение сердечного выброса, носит кратковременный характер. Это пожарная команда, которая быстро делает свое дело и после этого должна вернуться в казармы.

В случае же первичного заболевания сердца складывается совсем другая, не обычная для естественных условий ситуация, – нарушение работы сердечно-сосудистой системы сохраняется, несмотря на нормальный, а часто и уже повышенный объем циркулирующей крови. В этих условиях активность нейрогуморальных систем не падает быстро, а остается повышенной на неопределенно длительный срок. Это не предусмотрено в рамках «нормальной» реакции организма на падение сердечного выброса, и в организме запускаются процессы, которых нет при острофазных реакциях. Как описывалось, длительное повышение в крови концентрации катехоламинов, ангиотензина-2, альдостерона, фактора некроза опухоли, воспалительных цитокинов вызывает повреждение самих кардиомиоцитов, вызывает их гибель от апоптоза и способствует разрастанию соединительной ткани в миокарде. Совокупность этих процессов получила название ремоделирования миокарда, которое в настоящее время рассматривается как саморазвивающийся процесс, лежащий в основе прогрессирования ХСН.

Таким образом, реакции организма, лежащие в основе развития ХСН, не являются порочными сами по себе. Это высокоэффективное оружие, но предназначенное для борьбы с одним конкретным врагом – гиповолемией. Другие причины развития недостаточности кровообращения стали актуальны в биологически крайне незначимый отрезок времени – примерно с середины ХХ века. Только начиная с этого времени ревматические пороки сердца, а затем ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония, кардиомиопатии стали играть существенную роль в общей картине летальности.

Наши предки обычно просто не доживали до того возраста, когда сердечно-сосудистая патология является серьезной проблемой, умирая главным образом от инфекций и травм. Кроме того, полуголодное существование основной массы человечества на протяжении предыдущих веков явно не способствовало распространению атеросклероза. Сейчас ситуация изменилась. Даже в бедных странах население страдает от избыточного веса, высокого уровня холестерина, артериальной гипертонии и курения. В этих условиях сердечно-сосудистая патология и ее главное последствие – хроническая сердечная недостаточность – приняли размеры пандемии. Задача кардиологии – помочь человечеству выжить в этих новых условиях, к которым его не подготовила вся предшествующая эволюция.