Текст книги "Эндокринология. Большая медицинская энциклопедия"

Врожденную дисфункцию коры надпочечников у мальчиков необходимо дифференцировать с преждевременным половым развитием церебрального и идиопатического генеза. Последнее заболевание отличает более ранняя андрогенизация на фоне родовой травмы в анамнезе, более частые и рано возникающие эрекции, большие размеры яичек (обычно соответствуют физическому развитию). У этих детей рано определяется сексуальная направленность, что заметно изменяет их психику: появляются влечения к лицам женского пола, иногда более старшего возраста, агрессивность, заинтересованность и осведомленность в бытовых вопросах. При опухоли мозга, вызвавшей преждевременное половое развитие, у больных бывают различная неврологическая симптоматика, застой соска зрительного нерва, изменения на электроэнцефалограмме. Важными дифференциально-диагностическими тестами служат гормональные показатели. Суммарные 17-КС мочи при преждевременном половом развитии повышены в меньшей степени, чаще их указатели соответствуют норме по костному возрасту ребенка. Дексаметазоновая проба отрицательная, что объясняется тестикулярным происхождением 17-КС. Более четкие результаты получаются при исследовании тестостерона в сыворотке крови до и после дексаметазоновой пробы: при врожденной дисфункции коры надпочечников уровень тестостерона резко снижается, в основном достигая возрастной нормы. У детей с преждевременным половым развитием нет высокого уровня прогестерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови и не увеличено количество прегнандиола и прегнантриола в моче – повышение этих показателей патогномонично для врожденной дисфункции коры надпочечников. При сомнительных гормональных показателях необходимо ультразвуковое и томографическое исследование надпочечников и компьютерная томография мозга – при преждевременном половом развитии надпочечники не изменены.

Не следует забывать, что преждевременное половое развитие может вызвать гормонально-активная опухоль яичка. Помимо объективных исследований, для исключения этой патологии должна быть отрицательной дексаметазоновая проба, и размеры надпочечников на пневмосупраренорентгенограмме должны быть в пределах нормы.

Сольтеряющую форму заболевания необходимо дифференцировать прежде всего с пилороспазмом и пилоростенозом. Общими клиническими симптомами являются частая рвота, эксикоз, похудание, нарастание тяжести состояния. Рвота при пилоростенозе возникает только после приема пищи, при сольтеряющем синдроме обычно она ни к чему не приурочена. При пилоростенозе после кормления в области желудка видна перистальтика. Пилоростенозу и пилороспазму часто сопутствуют запоры, тогда как при сольтеряющем синдроме обычно вскоре после рвоты, особенно многократной, появляется частый жидкий стул. Разнообразны изменения электролитного обмена: гиперкалиемия наряду с гипонатриемией и гипохлоремией патогномонична только для сольтеряющего синдрома, а при пилоростенозе уменьшено содержание всех указанных электролитов. В сомнительных случаях помогает рентгеноскопия желудка с контрастным веществом.

Очень редко у детей грудного возраста встречается семейная форма аддисоновой болезни, которая у мальчиков имеет сходные симптомы с врожденной дисфункцией коры надпочечников. В диагностическом аспекте помогает определение 17-КС, тестостерона, прогестерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови. Эти показатели всегда повышены при сольтеряющей форме врожденной дисфункции коры надпочечников и нормальны или снижены при аддисоновой болезни.

Таким образом, обследование больных с адреногенитальным синдромом проводят по следующему плану:

1) тщательно изучают анамнез и ранний период детства;

2) устанавливают показатели физического развития;

3) изучают строение гениталий и описывают их особенности;

4) выполняют общеклинические методы исследования;

5) определяют нейтральные 17-КС и 17-ОКС в суточной моче;

6) анализируют 17-оксипрогестерон в сыворотке крови;

7) определяют тестостерон в сыворотке крови;

8) проводят дифференциально-диагностические пробы с дексаметазоном;

9) выполняют ультразвуковое сканирование внутренних гениталий;

10) назначают ультразвуковое сканирование или компьютерную томографию надпочечников.

Лечение

Основной является терапия кортикостероидными препаратами с целью компенсации надпочечниковой недостаточности и подавления избыточной секреции андрогенов. Это лечение должно проводиться постоянно, пожизненно. Второе место занимает хирургическое лечение: феминизирующая пластика наружных половых органов у больных с биологическим женским полом. Кроме того, на всех этапах лечения нужно обеспечить адекватную психотерапию, которая приобретает особое значение в случаях неправильного пола и должна предшествовать хирургическому лечению. К лечению детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников необходимо привлекать квалифицированных педиатров-эндокринологов, хирургов-гинекологов, психиатров и психологов. Дети с дисфункцией коры надпочечников должны находиться под диспансерным наблюдением, у них периодически исследуют гормональный профиль.

Остановимся на методике заместительной терапии, разработанной на основании успешного лечения большой группы детей с различными формами адреногенитального синдрома.

Успешное лечение кортизоном и его производными подтвердило мысль о первичной недостаточности в организме кортизола. В настоящее время чаще других препаратов применяют преднизолон, который достаточно хорошо устраняет глюкокортикоидную недостаточность, в адекватных дозах не вызывая осложнений, а также подавляет усиленную секрецию адренокортикотропного гормона гипофизом. Устранение стимуляции коры надпочечников уменьшает секрецию андрогенов и образование промежуточных продуктов биосинтеза. При длительном применении преднизолона ослабевает вирилизация, приостанавливаются быстрый рост и развитие больных. У девочек наступает феминизация, у мальчиков – истинное изосексуальное половое развитие.

Терапия при врожденной дисфункции коры надпочечников патогенетическая, так как подавление адренокортикотропного гормона преднизолоном приводит к коррекции биосинтеза гормонов в коре надпочечников и восстановлению гипофизарно-адреналовых связей. В настоящее время в заместительной терапии помимо преднизолона применяют кортизон, преднизон и 9-альфа-фтор-гидрокортизон (флоринеф и кортинеф), дезоксикортикостеронацетат, реже пролонгированные глюкокортикоидные препараты: преднизолон-триметилацетат, метилпреднизолон и др. Каждому больному подбирают минимальную дозу препарата, которая не оказывает никаких побочных действий, давая хороший лечебный эффект. Побочные реакции наблюдаются лишь при высоких, значительно превышающих физиологические, дозах глюкокортикоидных препаратов.

Индивидуально подбирают лечебную дозу преднизолона, учитывая уровень 17-КС мочи, тестостерона и 17-оксипрогестерона в сыворотке крови, физическое развитие, костный возраст ребенка, степень вирилизации к началу лечения. Каждую неделю суточную дозу преднизолона снижают на 2,5 – 5 мг и в конце недели исследуют мочу на содержание 17-КС. Для подбора оптимальной лечебной дозы требуется, как правило, месяц. Доза считается адекватной тогда, когда 17-КС в суточной моче остается в пределах нормы по костному возрасту ребенка. Исследования показали, что при правильно подобранной дозе больные могут лечиться преднизолоном в течение многих лет. Дозу увеличивают лишь в случае присоединения инфекционных заболеваний, а также несколько повышают с возрастом. Средние дозы преднизолона для детей 1 – 3 лет составляют 2,5 – 5, 4 – 6 лет – 5 – 7,5, 7 – 10 лет – 5 – 10, 11 – 14 лет – 7,5 – 10 и 15 – 16 лет – 10 – 15 мг в сутки.

При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома, помимо заместительной терапии преднизолоном, необходимо вводить внутрь поваренную соль и дезоксикортикостерон. Доза препарата зависит от клинической картины болезни.

Наиболее сложно лечение детей с сольтеряющей формой заболевания. Без лечения они почти всегда умирают. Комбинированное лечение преднизолоном, дезоксикортикостероном и введение большого количества солей натрия не только устраняют солевые нарушения, но и препятствуют дальнейшей вирилизации и преждевременному физическому развитию. Дозы преднизолона подбирают так же, как при вирильной форме заболевания. Однако при рвоте и жидком стуле необходимо парентерально вводить гидрокортизон, адрезон или преднизолон. При выраженных нарушениях солевого обмена назначают ДОКСА в/м по 5 – 10 мг в сутки в зависимости от состояния больного. Дозу регулируют, принимая во внимание исчезновение диспепсических явлений, нарастание массы тела, устранение дегидратации, нормализацию электролитов. К пище добавляют 3 – 5 г поваренной соли. ДОКСА отчетливо воздействует на минеральный обмен, восстанавливает солевое равновесие, увеличивает объем плазмы. Его применяют в/м в 0,5%-ном масляном растворе по 1 – 2 мл. При улучшении состояния дозу постепенно уменьшают, иногда ее доводят до 1 мл через 1 – 2 дня. В дальнейшем применяют кортикостероидные препараты, влияющие как на солевой обмен, так и на секрецию адренокортикотропного гормона. К ним относится 9-альфа-фтор-гидрокортизон (кортинеф или флоринеф). Его сользадерживающее действие в 5 – 6 раз выше, чем у дезоксикортикостерона-ацетата, а подавление адренокортикотропного гормона – в 10 раз сильнее, чем у кортизона. Применение флоринефа и кортинефа позволяло уменьшить дозу преднизолона до 2,5 – 5 мг в день.

Глава 3.
Гормонально-активные опухоли надпочечников

Гормонопродуцирующие опухоли коры надпочечников являются одной из актуальных проблем современной эндокринологии. Патогенез и клиническая картина обусловлены гиперпродукцией тех или иных стероидных гормонов тканью опухоли. Так, при избыточном выделении глюкокортикоидов развивается синдром Иценко – Кушинга, выработка опухолью минералокортикоидов лежит в основе первичного альдостеронизма. Нередко наблюдается картина смешанного гиперкортицизма, когда новообразование продуцирует несколько гормонов, различных по своему биологическому действию на организм.

В нашей стране вопросы клиники и хирургии гормонопродуцирующих опухолей коры надпочечника связаны с именем О. В. Николаева. Первая операция удаления гормонально-активной опухоли коры надпочечника произведена им в 1946 г. у девочки 13 лет.

Учитывая разнообразие клинической картины, было предложено большое число классификаций опухолей, в которых авторы пытались объединить клинические и морфологические признаки. У нас в стране большинство врачей пользуются классификацией проф.

О. В. Николаева, рекомендованной им в 1947 г., а в дальнейшем несколько измененной и дополненной.

Классификация гормонально-активных опухолей коры надпочечников

1. Альдостерома – опухоль, продуцирующая альдостерон, вызывает первичный альдостеронизм.

2. Глюкостерома выделяет в основном глюкокортикоиды, клинически проявляется синдромом Иценко – Кушинга.

3. Андростерома секретирует преимущественно андрогены (мужские половые гормоны); приводит к развитию вирилизации у женщин.

4. Кортикоэстрома выделяет эстрогены (женские половые гормоны); вызывает гинекомастию и вирилизацию у мужчин.

5. Смешанные опухоли – глюкоандростеромы и др.

Название последних связано с клиническими проявлениями. Так, например, глюкоандростерома продуцирует глюкокортикоиды и андрогены и характеризуется клиническими признаками синдромов Иценко – Кушинга и вирильного.

Приведенная классификация проста и удобна, так как в каждом конкретном случае дает представление о виде гиперкортицизма. Хотя следует заметить, что абсолютно «чистые» его виды на практике встречаются нечасто.

Кроме указанной классификации, все новообразования надпочечников (коры) подразделяются на доброкачественные (аденомы) и злокачественные (карциномы). Такое разделение имеет также важное значение, так как оперативное удаление аденомы сопровождается практически полным выздоровлением.

Глюкостерома встречается у 25 – 30% больных с признаками тотального гиперкортицизма. Среди других корковых опухолей она также наиболее распространена. Больные этой группы по своему состоянию относятся к наиболее тяжелым. Почти у половины больных опухоль злокачественная. Если у женщин преобладают (в 4 – 5 раз чаще, чем у мужчин) доброкачественные аденомы, то злокачественные опухоли встречаются с одинаковой частотой у лиц обоего пола.

Нарастание симптомов и само развитие болезни не зависят от размера опухоли, имеет значение только ее гормональная активность.

Патанатомия

Глюкостеромы обычно солитарные и односторонние, редко могут быть двусторонними. Размеры опухолей варьируют от 2 – 3 до 20 – 30 см в диаметре и более; соответственно колеблется их масса: от нескольких граммов до 2 – 3 кг. Между размером, массой и характером роста опухоли существует определенная зависимость. Если ее вес до 100 г и диаметр до 5 см, то она, как правило, доброкачественная; опухоли большего размера и большей массы – злокачественные. Доброкачественные и злокачественные кортикостеромы встречаются примерно с одинаковой частотой. Часть опухолей занимает промежуточное положение по характеру роста.

Аденомы коры надпочечника (глюкостеромы) часто округлой формы, покрыты хорошо васкуляризированной тонкой фиброзной капсулой, сквозь которую просвечивают охряножелтые участки атрофированной коры надпочечника. Они обычно мягкие, блестящие на разрезе, часто крупнодольчатого строения, пестрого вида: охряно-желтые участки чередуются с красно-коричневыми. Даже в маленьких опухолях могут встречаться некрозы и кальцификаты. Свободные от опухоли участки надпочечника с выраженными атрофическими изменениями в корковом слое.

Микроскопические охряно-желтые участки образованы крупными и мелкими спонгиоцитами, цитоплазма их богата липидами, особенно связанным холестерином. Формируют эти клетки тяжи и альвеолы, реже – участки солидного строения. Зоны красно-коричневого цвета образованы компактными клетками с резко оксифильной цитоплазмой, бедной или не содержащей липиды.

Морфологические признаки активной пролиферации опухолевых клеток, как правило, отсутствуют, но рост опухоли, наличие многоядерных клеток и т. д. свидетельствуют о том, что они активно делятся, очевидно, амитотически.

Встречаются также экземпляры, особенно у больных с повышенным уровнем андрогенов в крови, с примесью клеток, сходных с клетками сетчатой зоны. Они содержат липофусцин и формируют структуры, напоминающие сетчатую зону коры. В отдельных опухолях имеются участки, образованные элементами клубочковой зоны. У таких больных развиваются и явления гиперальдостеронизма. Очень редко аденомы целиком образованы клетками с оксифильной цитоплазмой, содержащей разнообразное количество липофусцина. Присутствие этого пигмента придает опухоли черный цвет. Такие аденомы называются черными.

Злокачественные опухоли обычно крупные, массой от 100 г до 3 кг и более мягкие, покрытые тонкой, богато васкуляризированной капсулой. Под ней обнаруживаются островки атрофированной коры надпочечника. На разрезе они пестрого вида с многочисленными участками некрозов, кровоизлияний, свежих и старых, кальцификатов, кистозными участками с геморрагическим содержимым крупнодольчатого строения. Дольки разделены прослойками фиброзной ткани. Микроскопически раки отличаются значительным полиморфизмом как по структуре, так и по цитологическим особенностям.

В надпочечнике, содержащем опухоль, и в контрлатеральном надпочечнике наблюдаются выраженные атрофические изменения. Кора образована в основном светлыми клетками, капсула утолщена, нередко отечна. В местах локализации опухоли кора практически полностью атрофирована, сохраняются лишь единичные элементы клубочковой зоны.

Патолого-анатомические изменения во внутренних органах, в костях скелета, в коже, в мышцах и так далее сходны с изменениями, наблюдаемыми при болезни Иценко – Кушинга.

В редких случаях кортизолсекретирующие аденомы коры надпочечника сочетаются с АКТГ-продуцирующими аденомами гипофиза или фокальной гиперплазией АКТГ-продуцирующих клеток гипофиза.

Клиническая картина

В клинической картине заболевания нарушения всех видов обмена и другие признаки гиперпродукции кортизола могут быть выражены в весьма различной степени, поэтому больные значительно отличаются друг от друга по внешнему виду и тяжести состояния. Нарушение жирового обмена можно считать одним из характерных и ранних признаков глюкостеромы. Нарастание веса идет обычно параллельно его перераспределению, появляется «матронизм», климактерический горбик, конечности относительно худеют. Однако ожирение необязательный симптом заболевания. Нередко нарастания массы тела не происходит, а имеет место лишь андрогенное перераспределение жировой клетчатки. Наравне с этим встречаются больные, которые теряют вес.

Кроме ожирения (или перераспределения жира), к числу ранних симптомов следует отнести нарушение менструальной функции у женщин, а также головные боли, связанные с повышением артериального давления, иногда жажду и полидипсию. Кожа становится сухой, истончается, приобретает мраморный рисунок, часты фолликулиты, пиодермия, кровоизлияния при малейшей травме. Одним из часто встречающихся признаков являются багровые полосы растяжения, располагающиеся обычно на животе, в подмышечных областях, реже – на плечах и бедрах. Почти у половины больных с глюкостеромами наблюдаются те или иные нарушения углеводного обмена – от диабетического характера гликемической кривой после нагрузки глюкозой до выраженного сахарного диабета, требующего назначения инсулина или других сахароснижающих препаратов и диеты. Следует отметить редкость возникновения кетоацидоза, а также отсутствие у этих больных снижения инсулиновой активности сыворотки крови. Как правило, нарушение углеводного обмена носит обратимый характер, вскоре после удаления опухоли содержание глюкозы в крови нормализуется.

Из изменений водно-электролитного баланса наиболее важное практическое значение имеет гипокалиемия, которая обнаруживается приблизительно у 1/4 больных доброкачественной и у 2/3 больных злокачественной глюкостеромой. Вызванное катаболическим действием глюкокортикоидов уменьшение массы мышц и дегенеративное их изменение ведет к развитию резкой слабости, которая еще более усугубляется вследствие гипокалиемии.

Степень выраженности остеопороза коррелирует с количеством продуцируемых опухолью гормонов.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Характерный внешний облик и жалобы больных с тотальным гиперкортицизмом позволяют предположить это заболевание при первом осмотре. Трудности заключаются в дифференциальном диагнозе с болезнью Иценко – Кушинга, синдрома, вызванного глюкостеромой и эктопическим АКТГ-синдромом, обусловленным чаще злокачественной неэндокринной опухолью. Количественное определение гормонов в крови или метаболитов в моче в этом плане помочь не может (анализ на наличие стероидов). Нормальное или сниженное количество адренокортикотропного гормона крови скорее указывает на опухоль надпочечников. Большую помощь в дифференциальной диагностике оказывают фармакологические пробы с адренокортикотропным гормоном, метапироном, дексаметазоном, в результате которых выявляется автономность гормонообразования, характерная для опухолевого процесса. В этом смысле наиболее информативно сканирование надпочечников. Несимметричность поглощения препарата указывает на существование опухоли, одновременно диагностируется и сторона поражения. Это исследование незаменимо в случае эктопированной глюкостеромы, когда поставить диагноз особенно сложно.

Нарушение водно-электролитного баланса у больных глюкостеромой проявляется полиурией, полидипсией, гипокалиемией, обусловленной не только повышением продукции альдостерони (доказанного у некоторых), но и влиянием самих глюкокортикоидов.

В результате нарушения кальциевого обмена у больных глюкостеромой, так же как и при болезни Иценко – Кушинга, развивается остеопороз, выраженный в позвоночнике, костях черепа и плоских костях. Подобные изменения скелета наблюдали и у больных, длительно получающих стероидные препараты или адренокортикотропный гормон, что доказывает причинную связь остеопороза с избыточной продукцией глюкокортикоидов.

Андростеромы – вирилизирующие опухоли – относятся к редкой патологии (1 – 3% всех опухолей). Болеют преимущественно женщины, в основном до 35 лет. Указание исследователей на редкость андростеромы у мужчин, возможно, связано с трудностью диагностики – у взрослых мужчин вирилизация менее заметна, и, видимо, часть андростером у них проходит под видом гормонально-неактивных опухолей надпочечников. Андростеромы могут достигать больших размеров – до 1 – 1,2 тыс. г.

Патанатомия

Опухоли эти обычно широко инкапсулированы, поверхность разреза красно-коричневого цвета, часто с очагами некрозов, кровоизлияний и кистозно-измененными участками. В опухолях обычно обнаруживается один или более ферментных эффектов, обусловливающих образование опухолевой тканью избыточных количеств андрогенов. Клетки компактные, обычных размеров, с пузыревидными ядрами; они формируют тяжи и ацинарные структуры. В злокачественных опухолях отмечается выраженный ядерный и клеточный полиморфизм и атипизм. Такие клетки формируют синцитиальные и альвеолярные структуры, встречается дискомплексированный тип строения. Митозы редки. У детей вирилизирующие опухоли, как правило, злокачественные.

Клиническая картина у больных андростеромой обусловлена избыточной продукцией опухолью мужских половых гормонов – андрогенов. Степень вирилизации зависит от гормональной активности опухоли, длительности заболевания. У лиц женского пола заболевание проявляется вирилизацией разной степени. Уменьшается подкожно-жировой слой, мускулатура выделяется, увеличивается ее масса, голос грубеет, становится низким; отмечаются рост волос на теле и конечностях; на лице – в виде бороды и усов, в то время как на голове они выпадают, образуется лысина. Грудные железы подвергаются более или менее выраженной атрофии. Менструации начинают путаться и вскоре прекращаются. Характерно изменение наружных гениталий – значительное увеличение и вирилизация клитора. Самочувствие больных на ранних стадиях заболевания остается хорошим. Физическая сила и работоспособность могут даже возрасти (действие андрогенов).

Диагноз и дифференциальный диагноз

Несмотря на, казалось бы, яркую клиническую картину заболевания, диагноз нередко ставится поздно, а больные по нескольку лет лечатся от дисфункции яичников, облысения, конституционального гирсутизма и т. п. В случае заболевания детей наступает, кроме описанных признаков, преждевременное физическое и половое развитие у девочек по гетеросексуальному, а у мальчиков по изосексуальному типу. Костный возраст опережает паспортный. В результате раннего закрытия зон роста больные и после излечения остаются низкорослыми. Масса тела обычно не нарастает, иногда отмечается похудание. В поздних стадиях наступает истощение, слабость, могут возникать боли, обусловленные большими размерами опухоли.

У больных андростеромой не выявляется тех больших обменных нарушений, как у больных глюкостеромой. Количество андрогенов, определяемых в моче и в крови, возрастает иногда в десятки раз.

Дифференциальный диагноз необходимо проводить с врожденной дисфункцией коры надпочечников, синдромом Штейна – Левенталя, вирилизирующей опухолью яичников у женщин, у мужчин и мальчиков с опухолью тестикулов, а также с другими видами преждевременного полового созревания. Ввиду того что половина, а по некоторым наблюдениям и больше, андростером злокачественная, важное значение приобретают вопросы ранней диагностики. В случае успешного удаления опухоли симптомы заболевания довольно быстро подвергаются обратному развитию.