Текст книги "Эндокринология. Большая медицинская энциклопедия"

Раздел V
Наследственные нарушения обмена веществ

Глава 1.
Болезни накопления гликогена

Гликоген – это гликополисахарид, который является основным источником углеводов, а следовательно, и источником энергии у человека и животных. Гликоген, как и другие важнейшие химические соединения (такие как белки, жиры), для выполнения своей функции (обеспечение всех клеток организма) постоянно подвергается различным биохимическим превращениям. Все эти сложные биохимические реакции происходят в каждой клетке, и в их регуляции участвует большое количество различных ферментов, гормонов, медиаторов, ионов металлов, белковых активаторов энзимов. Ввиду всей сложности взаимоотношений между этими веществами нарушения в синтезе и распаде гликогена могут возникнуть при сбое на любом этапе этого процесса. Причиной этих нарушений являются генетические дефекты, которые приводят к нарушению синтеза веществ, регулирующих эти процессы. В результате изменяется количество содержащегося гликогена в организме (его увеличение или уменьшение), а также его структуры, что является причиной тяжелых патологических процессов, часто приводящих к гибели организма в раннем возрасте. Несомненно то, что изучение заболеваний, связанных с нарушением обмена какого-либо вещества, напрямую зависит от достижений биохимии и молекулярной биологии. Не являются исключением и болезни, связанные с дефектами в метаболизме гликогена. Первые описания такого заболевания появились в 1920-х гг., сначала это были лишь единичные случаи. В 1929 г. Гирке (его имя сейчас носит одна из разновидностей заболевания, связанного с нарушением обмена гликогена в организме) описал основные симптомы, а также патологоанатомическую картину этого заболевания, которое приводило к смерти детей в раннем возрасте. В честь Гирке это заболевание было названо гликогеноз. Последующие годы развития биохимической науки позволили выявить механизмы развития, клинические проявления, а также способы диагностики и лечения еще нескольких видов гликогенозов (на данный момент их насчитывается 11).

Гликоген – разветвленный биополимер, состоящий из остатков глюкозы, являющейся одним из основных составляющих клеток организма человека и других млекопитающих. Гликоген выполняет ряд важных функций в организме, что позволяет отнести его к веществам, без которых невозможно существование такой биологической системы, как человеческий организм. Прежде всего гликоген как полисахарид выполняет энергетическую функцию, т. е. при его расщеплении образуется глюкоза – основной источник энергии для человеческого организма. Так, запасы гликогена являются своеобразным резервуаром для хранения энергетических запасов. Но этим функция гликогена не исчерпывается. Доказано влияние гликогена на регуляцию биохимических превращений воды в организме. Так, резкое уменьшение воды в клетках и тканях приводит к снижению содержания гликогена в них. Гликоген по химической структуре относят к углеводам, и он в большом количестве входит в состав так называемых гликопротеидов (веществ, состоящих одновременно из углеводов и белков), которые являются как структурным, так и функциональным компонентом всех клеток тканей и органов организма, без которых невозможно его существование. По мере развития плода во время беременности количество гликогена постепенно накапливается, однако после рождения количество этого биополимера в тканях новорожденного резко снижается (это является свидетельством того, что процесс родов и ранний послеродовый период являются очень сильными стрессовыми факторами для человека и требуют большого количества энергии, получаемой им из запасов гликогена). Необходимо также отметить, что регуляция обмена гликогена в организме человека (т. е. синтез и распад) осуществляется рядом гормонов и других биологических веществ негормональной природы. Такие гормоны, как адреналин, глюкокортикостероиды (гормоны адаптации к стрессу), приводят к повышенному распаду гликогена с высвобождением большого количества энергии в виде глюкозы. В то же время такой гормон, как инсулин, наоборот, приводит к снижению уровня глюкозы в крови и мобилизации гликогена в печени и мышцах. Таким образом, изучение обмена гликогена в организме позволяет более полно изучить патологические процессы, возникающие при нарушении его метаболизма.

Гликогенозы – группа наследственно обусловленных заболеваний, механизм развития которых связан со снижением или отсутствием активности ферментов, которые осуществляют синтез или распад гликогена, либо нарушением регуляции этих ферментов. В результате это проявляется измененной необычной структурой гликогена или его избыточным накоплением в тканях печени, мышцах, почках, сердце, легких и других органах. В настоящее время насчитывается 11 видов гликогенозов, каждый из которых отличается механизмами развития, клиническими проявлениями, а также методами диагностики и лечения.

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке)

Болезнь Гирке считается наиболее изученным заболеванием среди всех болезней накопления гликогена. Причиной гликогеноза I типа является генетический дефект, который приводит к нарушению синтеза одного из ключевых ферментов процесса расщепления гликогена – глюкозо-6-фосфатазы. Заболевание относится к наследственным и передается оно по аутосомно-рецессивному типу наследования. У многих больных детей, как это достаточно часто встречается при врожденных аномалиях обмена веществ, родители состоят в кровном родстве. Среди больных представители обоих полов встречаются почти в равной степени. Заболевание отмечается в различных этнических группах многих стран мира: в России, странах Европы, Северной и Южной Америках, а также в странах Африки. Среди людей, больных гликогенозом I типа, могут встречаться как дети, так и взрослые с различными по степени тяжести и проявлениями симптомов заболевания, перенесшие и не перенесшие инфекционные заболевания, с полным или частичным дефектом активности фермента, участвующего в расщеплении гликогена – глюкозо-6-фосфатазы. В механизме развития болезни Гирке важно отметить, что на фоне дефицита или снижения активности, а порой и полного отсутствия вышеуказанного фермента (точнее, глюкозо-6-фосфатазной системы, состоящей в свою очередь из нескольких ферментов) происходит нарушение процесса гликогенолиза (т. е. процесса расщепления гликогена на его составные части). Составной частью гликогена является глюкоза. Именно поэтому гипогликемия (снижение содержания глюкозы в крови) является главным симптомом гликогеноза I типа. Причем в возникновении других клинических симптомов первоочередным механизмом также является снижение содержания глюкозы в крови.

Клинические проявления

Болезнь, как правило, начинает проявляться на первом году жизни ребенка, иногда с первых дней или с момента рождения. Для данной формы гликогеноза характерен внешний вид больного: большой, шарообразный, выпуклый живот (за счет увеличения размеров печени), так называемое кукольное лицо (за счет специфического отложения жира в области щек), низкий рост. На коже больного можно отметить наличие геморрагических высыпаний (мелких кровоизлияний из капилляров в коже и подкожной жировой клетчатке). Возможны носовые и маточные кровотечения у женщин. Данные явления связаны прежде всего с нарушениями в свертывающей системе крови, в частности с нарушением обмена гликогена в кровяных пластинках (тромбоцитах), которые при слипании между собой обеспечивают остановку кровотечения из сосудов. У многих больных отмечаются патологические переломы костей, возникающие на фоне остеопороза (вымывания солей кальция и фосфора из костей, что приводит к размягчению вещества кости и ее повышенной ломкости). Для больных болезнью Гирке характерно снижение активности неспецифической иммунологической защиты, т. е. снижение в крови нейтрофильных лейкоцитов (гликоген также участвует в их обмене веществ). Такое снижение иммунологической резистентности (устойчивости) организма приводит к частому развитию инфекционных заболеваний. У всех больных на фоне нарушенного обмена гликогена можно отметить нарушение обмена жиров в организме. Это будет проявляться в нарушении соотношения жиров в крови, а также повышенном их содержании. Характерны повышение содержания холестерина, а также увеличение количества жира в подкожной жировой клетчатке и его неравномерное отложение на лице и животе. Но все же самым первым и самым основным симптомом болезни Гирке является низкое содержание глюкозы в крови больного, причем может происходить снижение содержания в 10 раз по отношению к нормальному ее уровню. Такие состояния очень опасны для жизни пациента и часто становятся причиной смерти таких больных. На фоне состояния гипогликемии происходят системные нарушения во всех органах и системах организма больного. В 50% случаев болезнь заканчивается смертью в раннем детском возрасте. Причиной смерти чаще всего являются резкое снижение концентрации глюкозы в крови (возникают необратимые нарушения обмена веществ в клетках головного мозга), а также развивающаяся постепенно полиорганная недостаточность (нарушение важнейших функций таких органов, как печень, почки и др.). Можно отметить, что смертность при болезни Гирке в раннем детском возрасте выше, чем смертность при других видах гликогенозов. В то же время ранняя диагностика, принятые терапевтические мероприятия позволяют существенно снизить уровень смертности детей с гликогенозами I типа в раннем возрасте. Вместе с тем у взрослых больных нередко определяется ряд сопутствующих патологических состояний, таких как подагра (заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма продуктов белковой природы, при котором образуется большое количество уратов – солей мочевой кислоты, а их выведение и обезвреживание нарушено), которое в конечном итоге приводит к подагрической нефропатии (накопление в крови солей мочевой кислоты приводит к тому, что они накапливаются в канальцах почек и повреждают их) с развитием хронической почечной недостаточности и, как следствие, к смерти. Отмечен также высокий риск развития опухолевых заболеваний печени, которые могут приводить к смерти больных гликогенозом I типа. Причем возникновение опухолевых новообразований в лечении при болезни Гирке рассматривается как ее осложнение.

Диагностика

Диагностика всех типов гликогенозов основывается на клинических и биохимических исследованиях. При подозрении на болезнь Гирке, при наличии характерных клинических проявлений, низком содержании глюкозы в крови необходимо проведение нагрузочных проб, когда больному дается высокая доза глюкозы, а затем наблюдается изменение ее концентрации в крови в течение времени. Окончательный диагноз выставляется на основании гистохимического исследования ткани больного с выявлением активности и содержания ферментов, участвующих в метаболизме гликогена (глюкозо-6-фосфатаза).

Лечение

Радикальных методов лечения болезни Гирке пока не существует. Все проводимые лечебные мероприятия должны быть направлены на повышение уровня глюкозы в крови, снижение концентрации гликогена в печени, жиров и мочевой кислоты в крови. Эти мероприятия обеспечивают прежде всего диетотерапией. Следует добавлять в пищу глюкозу и, наоборот, исключить из рациона питания вещества, содержащие фруктозу, галактозу, жиры, содержащие жирные кислоты с короткой цепью. Рекомендуется увеличить частоту кормлений ребенка. Также благодаря развитию фармакологии появились препараты, уменьшающие концентрацию мочевой кислоты в организме (так называемые антиподагрические препараты), которые снижают риск развития подагрической нефропатии с развитием хронической почечной недостаточности. На начальных этапах изучения гликогенозов предпринимались различные попытки хирургического лечения, но его применение часто являлось неоправданным и не приводило к полному выздоровлению, поэтому такое лечение сейчас не используется. Очень перспективным направлением в лечении болезни Гирке является развитие трансплантологии, а именно пересадка печени.

Профилактика

Профилактика сводится прежде всего к предупреждению рождения ребенка с данной патологией. Поэтому необходимы тщательное планирование беременности, проведение медико-генетической консультации, а также в случае необходимости проведение пренатальной диагностики с дальнейшим принятием решения о сохранении или прерывании беременности.

Гликогеноз II типа (болезнь Помпе)

Гликогеноз II типа впервые был описан в 1932 г. Помпе. Однако определить, в какой ферментной системе имеется дефект, ученые смогли только в 1963 г. При болезни Помпе имеется генетический дефект, который приводит к нарушению синтеза фермента кислой альфа-гликозидазы, который участвует в биохимических реакциях гидролиза гликогена. Вследствие этого происходит аномальное накопление гликогена в тканях. При данной форме гликогеноза дети рождаются здоровыми, но в течение короткого промежутка времени (обычно это несколько недель) у ребенка происходит увеличение размеров сердца, а также гипотония. Смерть может наступить в грудном возрасте от постоянно прогрессирующей сердечной недостаточности. Причиной болезни Помпе, как и при гликогенозе I типа, являются мутационные изменения гена, который ответствен за продукцию фермента кислой альфа-гликозидазы. Передается гликогеноз II типа по аутосомно-рецессивному типу наследования. Частота заболевания составляет 1 : 200 000.

Клинические симптомы

У людей с болезнью Помпе накопление гликогена происходит не только в печени, мышцах, сердце, но и в легких, головном мозге, селезенке, надпочечниках. Большое количество его накапливается также в тканях глаза: конъюнктиве, радужке, сосудистой оболочке глаза. Поэтому гликогеноз II типа относят к генерализованным типам гликогенозов. Но в то же время такие органы, как почки, остаются свободными от гликогена. Большинство детей погибает в раннем детском возрасте, но в то же время существуют более мягкие формы течения заболевания, при которых дети доживают до более старшего возраста (юношеская форма характеризуется постепенным нарастанием симптомов поражения мышц – миопатии). Выделяют также взрослую форму гликогеноза II типа, которая протекает значительно легче. При этой форме поражаются преимущественно скелетные мышцы с развитием мышечной дистрофии. К осложнениям болезни Помпе можно отнести присоединяющуюся респираторную инфекцию (тяжелые бронхопневмонии), которая часто приводит к смерти больных.

Диагностика

Возможно проведение биохимических нагрузочных тестов, но в то же время точный диагноз можно поставить лишь при гистохимическом анализе ткани больного. Возможно также проведение пренатальной диагностики (изучение активности ферментов в амниотической жидкости на 16 – 18-й неделях внутриутробного развития). Раннее выявление данной патологии до рождения больного ребенка позволяет решить вопрос о прерывании беременности.

Лечение

Специфического лечения данного заболевания не существует.

Гликогеноз III типа (болезнь Кори)

Гликогеноз III типа, или болезнь Кори, впервые был описан в 1928 г., а в 1953 г. было обнаружено, что у таких больных в различных тканях и органах происходит накопление гликогена, имеющего аномальное строение. Несколько позднее, путем биохимических исследований, было выявлено, что накопление аномального гликогена в тканях происходит за счет того, что у больных отсутствует фермент амило-1,6-гликозидаза, который участвует в расщеплении гликогена. Отмечено, что болезнь Кори – это наиболее часто встречающийся гликогеноз. Передается он по аутосомно-рецессивному типу наследования.

Клинические симптомы

Основные симптомы болезни Кори очень схожи с клиническими проявлениями гликогеноза I типа (болезнь Гирке): отставание ребенка в росте, задержка умственного развития, увеличение печени до огромных размеров, увеличение селезенки, неравномерное отложение жира на лице («кукольное лицо»). Характерным симптомом болезни является сниженное содержание концентрации глюкозы в сыворотке крови, это может приводить к гипогликемическим кризам (вплоть до развития судорожного синдрома). Отмечается поражение периферических нервов, а также мышц.

Диагностика

Диагностика сводится к проведению различных биохимических тестов, но основное значение имеет гистохимическое исследование ткани на предмет наличия или отсутствия ферментного комплекса.

Лечение

Радикального лечения, направленного на причину и механизмы развития заболевания, не существует. Важнейшим и основным фактором, позволяющим несколько снизить проявления болезни, является диетотерапия, которая включает в себя прием продуктов с большим содержанием белка, глюкозы, жиров, содержащих в своем составе короткоцепочечные неразветвленные жирные кислоты. В настоящее время промышленностью многих стран выпускается большое количество различных питательных смесей для детей. Подбор смеси осуществляется врачом согласно индивидуальной переносимости ее состава ребенком.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена, амилопептиноз)

Гликогеноз IV типа, или амилопептиноз, впервые был описан в 1952 г. Биохимические изменения заключаются в образовании гликополисахарида, по структуре отличающегося от гликогена. Болезнь Андерсена – заболевание достаточно редкое. Наследуется оно по аутосомно-рецессивному типу наследования.

Клиническая симптоматика

Болезнь проявляется постепенно прогрессирующим увеличением печени, селезенки, почек. Далее развиваются необратимые цирротические изменения в печени, приводящие в конечном итоге к развитию печеночной недостаточности. Содержание глюкозы в сыворотке крови несколько снижено.

Диагностика

Диагностика заключается в гистохимическом исследовании ткани больного.

Прогноз при болезни Андерсена неблагоприятный.

Лечение

Специфического лечения не разработано.

Гликогеноз V типа (болезнь МакАрдля)

Гликогеноз V типа относят к гликогенозам с преимущественным поражением мышечной ткани. Впервые заболевание было описано в 1951 г. Болезнь МакАрдля – заболевание достаточно редкое и заключается в отсутствии в скелетных мышцах фермента фосфорилазы, который участвует в расщеплении гликогена, это в свою очередь приводит к накоплению значительного количества молочной кислоты в мышцах. Передается заболевание по аутосомно-рецессивному типу наследования, высока частота в близкородственных браках.

Клиническая симптоматика

Заключается в возникновении болезненных судорог в скелетных мышцах, возникающих после физической нагрузки и проходящих в состоянии покоя. Отмечаются также слабость и утомляемость мышц. Заболевание может проявляться в любом возрасте, но наиболее часто оно дает о себе знать в старшем возрасте.

Диагностика

Диагностика сводится к обнаружению накопления гликогена при гистохимическом анализе биоптата (кусочков мышечной ткани, полученных при жизни).

Лечение

Лечение не имеет специфической направленности. Больным рекомендуют ограничить физические нагрузки на скелетные мышцы, а при необходимости – прием глюкозы. Эффективны также препараты, улучшающие местное кровообращение в тканях мышц.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса)

Гликогеноз VI типа – заболевание, связанное с дефектом в генах, ответственных за синтез фермента фосфорилазы печени. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу наследования.

Клиническая симптоматика

Клинические проявления болезни Херса такие же, как при болезни Гирке, т. е. отмечаются задержка роста ребенка, увеличение печени и селезенки, характерны повышение уровня холестерина и липидов в крови, а также снижение концентрации глюкозы в крови. Но в то же время выраженность этих симптомов значительно меньше, чем при болезни Гирке. Связано это с хорошей компенсацией со стороны других биохимических процессов, способствующих образованию глюкозы в организме.

Прогноз при болезни Херса благоприятный.

Лечение

Специфического лечения не существует. Рекомендуется соблюдение такой же диеты, как при вышеуказанных типах гликогеноза.

Гликогеноз VII типа

Гликогеноз VII типа – наименее изученное заболевание среди гликогенозов. Описаны всего несколько случаев этого заболевания. Причиной заболевания, вероятнее всего, является недостаточность фермента фосфо-глюкокиназы, участвующего в обмене гликогена.

Клиническая симптоматика

Симптомы данного заболевания могут вообще отсутствовать, а биохимические нарушения выявляются случайно. Однако описаны больные с поражением скелетных мышц.

Лечение

Лечения гликогеноза VII типа не существует.

Гликогеноз VIII типа (болезнь Таруи)

Гликогеноз VIII типа, или болезнь Таруи, возникает при дефиците гена, отвечающего за синтез фермента фосфотруктокиназы, что приводит к снижению ее в мышечной ткани, а следовательно, и повышению концентрации гликогена в мышечной ткани.

Клиническая симптоматика

Клиническая симптоматика, а именно судороги в мышцах, возникающие после физической нагрузки, как при гликогенозе V типа (болезнь МакАрдля). Тип наследования тот же, что и при других гликогенозах (аутосомно-рецессивный). Заболевание проявляется преимущественно в возрасте 20 – 30 лет.

Лечение

Лечение такое же, как и при гликогенозе V типа.

Гликогеноз IX типа (болезнь Хага)

Заболевание, вызываемое резким снижением или полным отсутствием фермента киназы фосфокиназы Б в печени.

Заболевание очень схоже с гликогенозом VI типа (болезнь Херса).

Клиническая симптоматика

Проявляется в увеличении печени в детском возрасте, некотором отставании в росте.

Прогноз при гликогенозе IX типа благоприятный.

Гликогеноз X типа

Заболевание обусловлено недостаточностью фермента протеинкиназы. Описаны всего несколько случаев. Основным симптомом является увеличение печени. Лечения не требуется.

Гликогеноз XI типа

Заболевание, связанное с отсутствием фермента фосфогексоизомераза. Клиническими симптомами являются так называемые гемолитические кризы с развитием анемии. Лечение включает в себя частое кормление, а также снижение количества углеводов в пище.