Текст книги "Эндокринология. Большая медицинская энциклопедия"

Глава 2.
Болезнь Иценко – Кушинга

Болезнь Иценко – Кушинга – заболевание, характеризующееся повышением продукции кортикостероидов вследствие увеличения выработки надпочечниками адренокортикотропного гормона. Это заболевание, связанное с поражением межуточно-гипофизарной области, описано в 1926 г. Н. И. Иценко, а как гипофизарный синдром его описал Г. В. Кушинг.

Болезнь Иценко – Кушинга связана с избыточной секрецией кортикотропина при поражении гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего развивается гиперплазия надпочечников.

Этиология болезни Иценко – Кушинга не определена. Различается истинная болезнь Иценко – Кушинга и синдром, носящий тоже название (гиперкортицизм). Развитие последнего возможно при злокачественной и доброкачественной кортикостероме. Он может возникнуть при гиперплазии коры надпочечников.

При болезни Иценко – Кушинга часто определяются опухоли гипофиза, которые возникают в различные возрастные периоды и при травмах головного мозга, после перенесенных нейроинфекций. В этих случаях возникает избыточная продукция кортиколиберина, образование которого стимулируется определенными нейронами. При длительном повышении продукций кортиколиберина возникает гиперплазия, переходящая в микроаденомы, аденому гипофиза.

Основные клинические симптомы

У женщин заболевание возникает в несколько раз чаще, чем у мужчин, его начало часто регистрируется в возрасте 25 – 45 лет. Клиническая картина заболевания довольно характерна. Обычно обращает на себя внимание появление излишнего веса. Эти симптомы связаны с нарушением углеводного обмена. Затем появляется общая слабость, повышенная утомляемость. Ожирение прогрессирует, причем жир откладывается больше в области живота, груди, лица, шеи, которая становится короткой, типично отложение жира в области седьмого шейного позвонка. Особенно характерным является отложение жира в области лица: оно принимает лунообразную форму, амимично, на щеках отмечается багрово-красный румянец. Однако конечности удлиняются и выглядят похудевшими. Жир не откладывается в области ягодиц. Имеет место атрофия мышц плечевого и тазового пояса, происходит проксимальная амиотрофия.

При развитии болезни Иценко – Кушинга происходит отложение жира только в определенных местах. Этот симптом отмечается у всех больных и возникает в связи с повышением образования глюкозы, способствующей отложению жира. Кортикостероиды способствуют перераспределению жира.

Обращает на себя внимание сухость кожных покровов и образование так называемых полос растяжения, располагающихся преимущественно в области живота, на внутренней поверхности бедер, ягодицах; часто имеют красный цвет или цианотичный оттенок, они бывают длиной до 8 см, шириной до 2 см. Они отличаются от бледных стрий во время беременности, ожирения, которые связаны с отложением жира.

Из-за нарушения белкового обмена при болезни Иценко – Кушинга появляются стрии. Кожа исончается из-за атрофии эпидермиса. Развивается, кроме этого, полицитемия которая оказывает влияние на цвет стрий. Характерным является повышенная проницаемость капилляров, которая приводит к повышенной реакции на травматические повреждения кожи, могут возникать и спонтанные разрывы.

При опухолях, секретирующих большое количество АКТГ (рак легкого, поджелудочной железы, рак щитовидной железы, феохромоцитома, карцинома вилочковой железы), возникает избыточная пигментация. У женщин может возникнуть избыточное оволосение на груди, лобке по мужскому типу, рост усов, бороды. Это состояние связано с незначительным образованием андрогенов в коре надпочечников. Опухоли надпочечников часто секретируют большое количество андрогенов, которое приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза.

Одним из кардинальных признаков заболевания является поражение сердечно-сосудистой системы, выражающееся значительным повышением артериального давления до 220 мм рт. ст., минимального – до 160 мм рт. ст. Это связано с выделением гормонов, выделяющихся под воздействием АКТГ и обладающих сользадерживающим эффектом, происходит задержка воды и повышение уровня натрия. Это приводит к спазму сосудов, уменьшению их просвета и, соответственно, к гипертензии, которая в последующем становится причиной развития гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма.

Изменения скелета связаны с развитием остеопороза. Это приводит к значительным изменениям в костном строении. При остеопорозе снижается высота позвонков. Уменьшается рост больного, происходит задержка роста у детей. Изменения костной ткани связаны со снижением всасывания кальция, повышенным выведением его с мочой, а также снижением в кости органических веществ.

Ранним симптомом болезни Иценко – Кушинга является нарушение половой функции. У детей задерживается развитие половой функции, но вторичные половые признаки усиливаются.

Первыми признаками заболевания у женщин могут быть нарушения менструального цикла (олиго-, аменорея), может возникнуть бесплодие. Половые железы у женщин претерпевают характерные изменения. Возникает гипотрофия матки, ее функциональные слои атрофируются, уменьшается число желез, происходит кистозное перерождение, яичник склерозируется. Возникшая беременность часто заканчивается абортом или преждевременными родами.

Избыток кортизола способствует снижению уровня тестостерона, развивается гипогонадизм, снижается либидо и потенция.

Болезнь Иценко – Кушинга может сопровождаться нарушением обмена углеводов – развивается стероидный диабет, связанный с тем, что глюкокортикоиды приводят к развитию гипергликемии, кроме этого, повышается уровень инсулина в крови, связанный с уменьшением количества рецепторов к инсулину.

Нарушение функции бета-эндорфинов приводит к появлению изменений в психической сфере: расстройства сна, депрессия, эмоциональная слабость, эйфория.

Течение болезни Иценко – Кушинга прогрессирующее. Быстро нарастает полнота с характерным распределением жира и развивается вся клиническая картина. Без лечения больной погибает в течение 2 – 3 лет.

Диагностика основывается на клинических и лабораторных данных, исследованиях состояния гипоталамо-гипофизарной системы с помощью ультразвукового, магнитнорезонансного и других методов, денситометрии. Характерными изменениями со стороны крови является полицетания, увеличение количества лейкоцитов с нейтрофильным сдвигом. При биохимическом исследовании крови определяется снижение калия, определяется одновременно гипернатриемия. Рентгенография костей определяет явления остеопороза. Микроаденомы при болезни Иценко – Кушинга определяются при магнитоядерной томографии. По показаниям производят исследование грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости. Кроме этого, исследуется кровь больных на пептиды (N терминальный фрагмент, b эндорфин, b и g липотрофин, соединительнотканный пептид). Последние являются стабильными при болезни Иценко – Кушинга, содержание их повышено. А при других заболеваниях (опухоли надпочечников и др.) количество липотрофина нормальное или пониженное.

Определяется нарушение суточного ритма кортизона, который превышает нормальные величины в 2 – 5 раз.

Информативными для диагностики являются пробы с дексаметазоном и метипероналом (проба Медла).

Большой тест проводится в течение 2-х суток, когда больному дают по 2 мг через 6 ч. Мочу собирают с 8 ч утра до 20 ч вечера 2 дня до начала приема дексаметазона и 2 дня после его применения. В моче определяется снижение 17-ОКС ниже 50%, что характерно для болезни Иценко – Кушинга.

Можно применять упрощенный тест. Дексаметазон дают в 23 ч 1 мг, а в 8 ч утра определяют кортизол в крови. Нормальные величины кортизола при этой пробе составляют ниже 5 мкг/100 мл. При приеме женщинами эстрогенов могут определяться ложные реакции.

Метапироновая проба

При этой пробе метопирон назначается по 500 мг каждые 4 ч. До приема препарата делается контрольный анализ 17-ОКС, а затем через сутки. При болезни Иценко – Кушинга обнаруживается увеличение 17-ОКС.

Лечение болезни Иценко – Кушинга предусматривает:

1) лучевую терапию;

2) хирургическое лечение;

3) назначение препаратов, подавляющих секрецию кортикотропина и блокирующих синтез их в надпочечниках;

4) симптоматическую терапию.

Эти методы часто используются в сочетании.

Лучевая терапия

Она применяется для подавления нарушения функции гипофиза, его воздействия на связи гипофиз – надпочечники. Лечение проводится курсами (5000 – 6000 рад на курс) по 100 рад через день. Курсовое лечение проводится 1 раз в 2 года, но не более 3-х курсов.

При больших опухолях, среднетяжелых и легких формах болезни применяется облучение по 1,5 – 1,8 рад 5 – 6 раз в неделю (суммарная доза не должна превышать 40 – 50 рад). Эффект лечения появляется через 5 – 6 месяцев.

Применяется по показаниям протонное облучение гипофиза при легких и средних формах, а также в случаях отсутствия эффекта от г-терапии. Это лечение эффективно в 90% случаев, оно производит локальный эффект, осуществляется однократно, не повреждает окружающих тканей. Суммарная доза равна 80 – 100 рад. Повторные курсы проводят через 6 месяцев. Улучшение наступает через 6 – 8 месяцев, ремиссия – до 2 лет. Противопоказанием является опухоль, не соответствующая размеру протонного пучка. В этих случаях проводится γ-терапия.

Хирургическое лечение

Удаление опухоли гипофиза проводят при больших опухолях и тяжелых формах. В последнее время применяется аденомэктомия для удаления микроаденом. Имеет место и такая методика – криохирургия с применением жидкого азота, вводимого в область опухоли. Если заболевание протекает манифестно, производится операция на надпочечниках (удаление надпочечников одностороннее или двухстороннее). После односторонней адреналэктомии назначается лучевая терапия.

Если лучевая терапия неэффективна, производится адреналэктомия. Часто после одностороннего удаления и заживления раны производится удаление второго надпочечника с трансплантацией в подкожную клетчатку участка коры надпочечников. После этого больные нуждаются в заместительной терапии минералами и глюкокортикоидами (5 – 15 мг преднизолона в сутки). У больных после удаления надпочечников может развиться синдром Нельсона, возникающий в связи с ростом опухоли гипофиза.

Синдром Нельсона возникает в случае недостаточности надпочечника. В этом случае появляются симптомы надпочечниковой недостаточности, а также повышение отложения пигмента в коже. В связи с повышением продукции АКТГ возникает нарушение механизма обратной связи, который характеризуется развитием гипогликемии, повышением содержания жирных кислот. Для компенсации надпочечниковой недостаточности увеличивается потребность в глюкокортикоидах. При синдроме Нельсона поражается II пара черепных нервов, определяется увеличение турецкого седла. Кроме усиления пигментации отдельных кожных покровов, появляется адинамия, гипотермия, снижение артериального давления и сахара в крови, появляются симптомы остеопороза и другие проявления болезни.

Для профилактики синдрома Нельсона проводится протонотерапия области гипофиза.

Медикаментозная терапия

С помощью медикаментозного лечения обеспечивается подавление функции коры надпочечников, а также выделение кортикотропина. Это дополняет хирургический и лучевой методы лечения, после применения последнего назначается резерцин по 1 мг/кг в сутки.

После проведения γ-терапии назначается резерцин 1 мг/кг в сутки в течение 4 – 6 месяцев.

После проведения лучевой терапии при комбинированном лечении применяется бром-эргокриптин (бромэргно, аберсин и др.) в комбинации с блокаторами стероидгенеза в надпочечниках.

Начальная доза его 7,5 мг. Дозу уменьшают до 2,5 мг. Поддерживающая терапия проводится от нескольких месяцев до 1 года.

Как вспомогательное средство применяется перитол, который воздействует на серото-нинергическую систему и, таким образом, обеспечивает снижение секреции кортикостероидов, сначала назначают по 1 таблетке 3 раза в день.

Понижает продукцию кортикостероидов аминалон (ГОМК). Он применяется после курса лучевой терапии. Его назначают для приема внутрь до еды по 0,25 г (суточная доза составляет 1 – 3 г). Курс лечения назначается от 2 – 3 недель до 2 – 6 месяцев. По показаниям назначают повторные курсы.

Из других препаратов назначается фенибут по 0,25 – 0,5 г 3 раза в день курсом в 2 – 3 недели.

Кроме этого, применяются препараты, которые блокируют образование стероидов надпочечниками. К таким препаратам относятся блокаторы синтеза кортикостероидов. К первой группе этих препаратов относятся препараты, блокирующие образование кортикостероидов и вызывающие деструктивные процессы в надпочечниках. К ним относятся такие препараты, как хлодитан, митотан.

Хлодитан прекращает секрецию коры надпочечников, вызывает деструкцию в опухолях и нормальных тканях надпочечников. Он назначается в сочетании с лучевым лечением при среднетяжелых формах заболевания, а также для временной нормализации функции коры надпочечников при подготовке больных к адреналэктомии. Его назначают внутрь с 2,0 г в сутки в первые 2 – 3 дня, затем переходят на дозировку 0,1 г/кг в сутки. При лечении обеспечивается контроль за содержанием кетостероидов 1 раз в 2 недели. Курсовая доза достигает 300 г. После приема 10 г допускается перерыв 2 – 3 дня. Затем производят поддерживающее лечение 1 – 2 г в сутки при эффективном воздействии и хорошей переносимости препарата. При появлении побочных симптомов дозу препарата уменьшают или препарат отменяют.

Хлодитан принимают одновременно с кортикостероидами.

К другой группе препаратов относятся препараты, блокирующие синтез стероидных гормонов.

Быстрое действие, проявляющееся в блокировании синтеза кортикостероидов, оказывает аминоглютетимид, особенно он эффективен в предоперационной подготовке больных к лучевой терапии в дозе 0,75 – 1,5 рад в сутки при средней тяжести заболевания.

Такое лечение проводится под контролем функции печени, тромбоцитов крови.

Симптоматическая терапия

Она направлена на предупреждение нарушений белкового, минерального и углеводного обменов. В случае повышения артериального давления назначают препараты, снижающие давление. При отсутствии тахикардии назначаются антагонисты кальциевых каналов.

Назначаются препараты калия, калиевая диета, анаболические стероидные гормоны, поливитамины.

Проводится лечение интеркуррентных заболеваний (остеопороза, стероидного сахарного диабета).

Лечение остеопороза проводится препаратами кальция с витамином D₂.

Углеводный обмен купируется назначением стола № 9, введением гипогликемизирующих средств, по показаниям проводится инсулинотерапия.

Сердечная недостаточность купируется назначением сердечных средств.

Глава 3.
Снижение функции передней доли гипофиза
(гипопитуитаризм, синдром Симмондса – Шиена)

Снижение функции передней доли гипофиза встречается редко. По своей архитектонике передняя доля представляет собой сложную сетчатую железу, выстланную многослойным эпителием. Паренхима железы представлена многочисленными тяжами, отходящими от эпителиальной выстилки и образующими густую сеть. В просвете сети проходят капилляры, обычно васкуляризирующие переднюю долю гипофиза. Ее строма состоит из рыхлой соединительной и ретикулярной ткани. Гистологически в передней доле различают три вида клеток. Основное количество всех железистых клеток составляют главные клетки, они считаются недеятельными, но являются резервным источником хромофильных клеток, которые располагаются по периферии трабекул. Они подразделяются на эозинофильные клетки, располагающиеся в задней части перегородки гипофиза, и базофильные, располагающиеся в передней части. Возникающее повышение или понижение функции передней доли гипофиза может вызвать нарушения, которые могут нарушить деятельность других желез и вызвать специфические симптомы.

При возникновении гипопитуитаризма возникает вторичное снижение функции эндокринных желез. Это может быть связано с недостаточностью любого из следующих гормонов гипофиза:

1) фолликулостимулирующего (ФСГ);

2) адренокортикотропного (АКТГ);

3) тиреотропного (ТТГ);

4) соматотропного (СТГ);

5) лютеинизирующего (ЛГ).

Нарушение функции одного из этих гормонов носит название изолированной недостаточности. Она часто возникает при нарушениях функции гонадотропинов и соматотропного гормона. В случае недостатка этих гормонов изменяется уровень и других гормонов гипофиза. Если остается функционирующим менее 30% клеток гипофиза, определяется недостаточность передней доли гипофиза. Для гипопитуитаризма характерно функционирование только 10% клеток гипофиза.

Гипопитуитаризм возникает при полном или частичном поражении передней доли гипофиза.

Первичный гипопитутиаризм возникает в результате разрушения или врожденного отсутствия некоторых клеток, секретирующих гормоны, а также при врожденном отсутствии этих клеток.

Вторичный гипопитуитаризм может возникнуть при заболеваниях или травмах с поражением гипофиза. К ним относятся:

1) аденомы гипофиза и его инфаркт;

2) опухоли или метастазы в области передней доли гипофиза;

3) саркоидоз;

4) болезнь Крисчена – Хенда – Шюллера;

5) инфекционные заболевания (туберкулез, сифилис и др.);

6) кровотечения, кровоизлияния в гипофиз при артереитах, аневризмах мозговых сосудов;

7) синдром внутрисосудистого свертывания;

8) сосудистые нарушения во время беременности, родов;

9) гнойно-воспалительные заболевания (абсцессы, сепсис, менингит, энцефалит и др.);

10) травмы черепа, оперативное вмешательство;

11) облучение гипоталамической области;

12) различные функциональные нарушения при мальабсорбции, несахарном диабете;

13) голодание, неврогенная анорексия;

14) хроническая почечная недостаточность;

15) врожденные аномалии гипофиза.

Одной из причин патологии передней доли гипофиза могут служить врожденные аномалии.

Синдром Шиена развивается при частичном отмирании доли гипофиза, при полном отмирании – синдром Симмондса.

Синдром Симмондса возникает в случае эмболического некроза в послеродовом периоде, когда появляются нарушения в гипофизарно-гипоталамической области. Эти нарушения появляются в результате кровоизлияний и ишемий после родов, которые сопровождаются нарушением кровообращения в гипофизе и появлением некротических участков. Предрасполагающими факторами в этих случаях могут быть частые беременности и роды, развитие токсикоза во второй половине беременности. Синдром Симмондса сопровождается дефицитом гормонов роста и других гормонов, что приводит к недостаточности других эндокринных желез (надпочечников, щитовидной и половых желез). Если вовлекается в патологический процесс задняя доля, может возникнуть несахарный диабет. Снижение количества гормона роста может приводить к атрофии гладкой и скелетной мускулатуры. Кроме этого, у женщин возникает агалактия.

В других случаях при функциональных причинах возникают также симптомы гипопитуитаризма, особенно у девочек-подростков и девушек в возрасте до 25 лет, реже у мальчиков. Особенно это может проявляться при нервной анорексии, приводящей к нарушению секреции гормонов передней доли гипофиза, в том числе гонадотропинов, поэтому одним из первых признаков заболевания является нарушение овариального и менструального цикла, что подтверждается низким содержанием эстрадиола в крови, одновременно со снижением тиреотропного гормона и повышением кортизола и соматотропного гормона.

У спортсменов, занимающихся бегом на длинные дистанции, в подростковом и пубертатном возрасте может также нарушаться секреция гонадотропинов, снижаться уровень фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Это может наблюдаться при стрессах, хронических инфекциях и системных заболеваниях с различными механизмами снижения или повышения лютеинизирующего гормона.

Опухоль передней доли гипофиза характеризуется общими симптомами (головная боль, гемианопсия, нарушение зрения и др.), а также снижением функции эндокринных желез (половые железы) и другими симптомами. Может развиться синдром Шиена после патологических родов, который характеризуется:

1) повышенной утомляемостью;

2) потерей тургора кожи;

3) восковидным цветом кожи;

4) симптомами вторичного гипотиреоза;

5) появлением грязно-золотистой пигментации в естественных складках;

6) бледностью кожи;

7) нарушением половой функции и выпадением волос на лобке;

8) недостаточностью лактации в анамнезе.

Секреция соматотропного, а в последующем

тиреотропного и адренокортикотропного гормонов нарушается при некрозе аденогипофиза.

Гипогликемическая кома развивается при недостатке соматотропного гормона и кортикостероидов.

Особенности недостаточной секреции гормонов передней доли гипофиза в детском возрасте

Основными симптомами являются:

1) ускоренный рост с евнухоидными пропорциями тела;

2) задержка окостенения гортанных хрящей;

3) отставание костного возраста;

4) несвоевременная смена молочных зубов;

5) задержка роста из-за недостаточной секреции соматотропного гормона;

6) изменение психики подростков из-за психической и половой неполноценности;

7) прогрессирование гипотиреоза, сопровождающегося задержкой физического и психического развития.

У мужчин половая функция снижается при недостатке гонадотропных гормонов. У мужчин уменьшаются размеры яичек, теряется либидо, наблюдается азооспермия, выпадение волос на лице, подмышечных впадинах, лобке.

Женщины страдают аменореей, снижением либидо, выпадением волос в подмышечных впадинах, развивается атрофия половых органов, как наружных, так и внутренних, уменьшается размер молочных желез. Недостаточность секреции адренокортикотропного гормона является так называемым «белым адиссонизмом». Больные страдают снижением массы тела, у них отмечается мышечная слабость, повышенная утомляемость, может появиться тошнота, рвота, кожа и соски молочных желез депигментируются. Выявляется гипотония, брадикардия, может определяться гипогликемия, гипонатриемия.

Юношеский (пубертатный) диспитуитаризм имеет свои характерные черты. Этиологически различают:

1) первичный пубертатно-юношеский;

2) вторичный пубертатно-юношеский;

3) смешанный.

Клинически различают:

1) диспитуитаризм с ожирением;

2) с преобладанием гиперкортицизма;

3) с преобладанием нейроретикулярных расстройств;

4) с преобладанием герменативных нарушений;

5) с задержкой (либо ускорением) полового развития.

Юношеский (пубертатный) диспитуитаризм чаще встречается у девушек 11 – 25 лет. Ранними его симптомами являются: повышенный аппетит, прибавка в весе.

Со стороны кожи выявляются в этот период:

1) розовые тонкие стрии на кожных покровах, бледнеющие при ремиссии;

2) мраморность кожи на отдельных участках тела;

3) себорея, фолликулиты; гипертрихозы;

4) аллопеции;

5) участки гиперпигментации в местах трения одежды;

6) гиперпигментация.

Со стороны сердечно-сосудистой системы определяются:

1) повышение как систолического, так и диастолического давления;

2) вегето-сосудистая дистония.

Со стороны нервной системы могут появиться:

1) раздражительность;

2) вялость;

3) апатичность;

4) снижение памяти.

Часто выявляются такие глазные симптомы, как:

1) анизокария;

2) слабость конвергенции;

3) нистагм;

4) асимметрия глазных рефлексов.

Половые нарушения проявляются:

1) ускорением полового созревания;

2) нарушением оволосения лобка;

3) у девушек недоразвитием молочных желез, различными нарушениями менструального цикла, задержкой менструаций на 1 – 2 года.

Осложнения могут возникнуть со стороны многих органов. Они проявляются: гинекомастей, поликистозом яичников, дистрофией миокарда, гипертензией.