Текст книги "Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего"

Однако мало уметь отличать больного раком от здорового человека: некоторые опухоли растут так медленно, что их раннее распознавание и агрессивное лечение могут принести здоровью пациента больше вреда, чем если просто позволить опухоли расти. В идеале биомаркер для ранней диагностики рака должен еще указывать и на орган-источник, и на потенциальную агрессивность болезни. Иначе говоря, информация должна иметь практическое значение. Наша конечная цель – распознавать белки, уникальные для опухолевой клетки, поскольку они служат как диагностическим показателем, так и мишенью для лечения. Анализы, позволяющие определить белки в крови – в том числе простатический специфический антиген (ПСА), раковый эмбриональный антиген (РЭА) и СА-125, – доступны уже несколько десятков лет. Они помогают в ранней диагностике, но для еще более ранней диагностики более полное представление, скорее всего, даст набор антигенов, то есть, можно сказать, белковый профиль скрытой опухоли, а не какой-то один белок. Пока что протеомика развита хуже, чем изучение геномов и транскриптомов. На то есть множество причин: это и ошибки при взятии проб, и недостаточно развитая технологическая база, и слабая биоинформатическая поддержка. Чтобы выявлять большие количества белков, нужны антитела с соответствующими четко заданными характеристиками. Для достижения этой цели сейчас доступен новый метод – применение микрочипов с антителами. Крупномасштабных исследований белковых профилей пока не было. В этом нам должна помочь инициатива Cancer Moonshot.

Есть и другой интересный биомаркер – экзосомы. Экзосомы – это микроскопические везикулы, которые отделяются от клеток и попадают в телесные жидкости – кровь, слюну и мочу; они переносят сигналы для межклеточной коммуникации. Их роль в образовании раковых опухолей, свертывании крови и выведении отходов хорошо изучена, и экзосомы служат биомаркерами целого ряда болезней. Их можно извлечь из крови и проанализировать, какой груз они несут. Экзосомы раковых клеток указывают на происхождение этих клеток. Они словно передовой отряд, который отправляют разведывать новые органы, куда рак мог бы распространить свои метастазы. Экзосомы переносят онкогенные белки, РНК, фрагменты ДНК и липиды из злокачественных, раковых клеток-доноров к клеткам-реципиентам органа-хозяина и как вблизи, так и издалека подготавливают микроокружение для укоренения и роста приближающихся раковых клеток. Экзосомы помогают создавать дометастатическую нишу в новых ареалах и обеспечивают прогресс заболевания. Протеомный, транскриптомный и геномный анализ экзосом позволил выявить маркеры, которые могут служить жидкостной биопсией для множества солидных опухолей, в том числе при колоректальном раке, опухолях мозга, злокачественных новообразованиях молочной и предстательной железы. Уже разработаны платформы для клинического применения экзосомной диагностики, обладающие большой пропускной способностью. Создано микроструйное устройство, способное профилировать экзосомные микроРНК. Экзосомная диагностика дает более конкретную информацию по сравнению с другими биомаркерами жидкостной биопсии, поскольку экзосомы стабильнее. И наконец, экзосомы могут служить транспортом для доставки вакцин и лекарств от рака.

Следом за экзосомами, которые подготавливают места для метастазов, идут клетки, испускаемые опухолью в кровоток. Циркулирующие опухолевые клетки можно также выявлять с помощью жидкостной биопсии для ранней диагностики рака. Они тоже служат прогностическими маркерами и помогают отслеживать ответ на терапию и выявлять ранние рецидивы. Технологии наподобие метода выделения эпителиальных опухолевых клеток на основании их размера (ISET) позволяют распознавать даже одну аномальную клетку в кубическом сантиметре крови. Когда эти редкие циркулирующие клетки удается отфильтровать, их изучают при помощи иммунных маркеров и гистохимического окрашивания для дальнейшего определения параметров. Одно исследование показало, что в крови шестисот здоровых добровольцев не было найдено ни одной циркулирующей опухолевой клетки, тогда как у всех больных с диагнозом “рак” применение метода ISET выявило присутствие таких клеток, причем их количество было выше на более поздних стадиях болезни. Когда эти методы будут доработаны и станут еще точнее и специфичнее, отслеживание циркулирующих опухолевых клеток может войти в программу плановой диспансеризации здоровых людей.

Золотой век редукционизма, когда мы выискивали гены-подозреваемые по одному и искали одну-единственную волшебную пулю, подошел концу. Занимается заря эры больших данных, облачных вычислений, искусственного интеллекта и сенсоров, которые можно носить на теле. Изучение рака превращается в вычислительную науку, основанную на данных. Сопоставление сведений, полученных при помощи жидкостных биопсий (РНК, ДНК, белки, экзосомы, циркулирующие опухолевые клетки), с результатами гистопатологических и радиологических исследований и сканирования при содействии стремительного машинного обучения, реконструкции изображений, умного программного обеспечения и микроструйных устройств способно произвести переворот в нашем подходе к диагностике и позволит нам в будущем скорее предотвращать, чем лечить рак. Идеальная стратегия родится, когда мы обратим последние достижения научно-технического прогресса на благо междисциплинарного системно-биологического подхода благодаря сотрудничеству ученых, обладающих экспертными познаниями в молекулярной генетике, химии, обработке изображений, физике, инженерном деле, математике и информатике.

Именно этим и занимается Лерой Худ из Института системной биологии в Сиэтле. Он выдвинул новаторскую концепцию распознавания болезни на самой ранней стадии в рамках системы здравоохранения, основанной на “четырех П”: прогнозе, профилактике, персонализации и партнерстве. Худ предлагает искать у условно здоровых людей системы, нарушенные из-за болезни, и придумывать выход из положения как можно раньше; для этого он основал новую медицинскую дисциплину, которую назвал “научный велнес”. Применение системной биологии и стратегий “четырех П” позволит в конце концов персонализировать рак в самом буквальном смысле слова.

После раннего распознавания аномальной клетки встает следующая задача – определить, из какого она органа и каков ее злокачественный потенциал, а затем найти способ немедленно ее уничтожить. По крайней мере в случае МДС и ОМЛ у нас есть все средства, чтобы начать исследования на основании банка тканей. Если изучить отобранные пробы при помощи паномики с целью понять естественную историю предлейкоза и его перехода в острый лейкоз, это приведет к созданию картины изменений на уровне ДНК, РНК и белков при этом переходе. Важнейшую роль в определении маркеров различных событий в ходе болезни в зависимости от ее стадии играют исследования микроРНК, внеклеточной ДНК и экзосом из сыворотки, а также изучение реакции клонов иммунных клеток по мере прогрессирования болезни. Как только мы получим ранние маркеры перехода предлейкоза в острый лейкоз, эти маркеры сообщат иммунной системе организма недостающий “адрес” раковых клеток. Как мы уже знаем, когда раковые клетки выявляются на такой ранней стадии, первым делом надо определить, агрессивна опухоль или нет, поскольку неагрессивные можно и вовсе не трогать. Пробы из нашего банка – идеальный материал для такого исследования, поскольку мы знаем исход болезни у каждого пациента спустя десять лет и больше. Например, у многих пациентов с МДС пробы костного мозга брали многократно, и все они хранятся в нашем банке, и теперь можно изучить самих пациентов и узнать, какие маркеры отличают тех, у кого МДС с большей вероятностью перейдет в лейкоз и приведет к ранней смерти, от тех, кто проживет с МДС больше десяти лет.

Когда у нас появятся биомаркеры, позволяющие определить потенциальную летальность болезни, ранняя атака на рак сможет спасти пациенту жизнь. Упор на искоренение рака в самом начале лучше, чем традиционные “режь-трави-выжигай”. Клеточная терапия – методика, которая сейчас активно развивается, – превосходно подходит для таргетного искоренения единичных аномальных клеток с точностью лазера.

Прогресс в нашем понимании механизмов работы иммунной системы привел к созданию методов лечения с задействованием собственных вооруженных сил организма – Т-клеток и естественных киллеров – для атаки на рак изнутри. Невероятная эффективность CAR-T-клеток приводит к осложнениям при лечении рака на поздних стадиях именно потому, что они такие эффективные: они истребляют все клетки с экспрессией маркера, который они ищут, в том числе и здоровые. Но когда мы выявим больше отличий, позволяющих задать точный адрес раковой клетки, этот исключительный профессионализм CAR-T-клеток станет нам на руку, поскольку мы натравим убийц на раковые клетки, пока их еще мало. Это позволит избежать опасных для жизни цитокинового шторма и синдрома лизиса опухоли, вызываемых разрушением больших объемов опухолевой ткани. В случае МДС при обнаружении ранних маркеров – когда зажжется красная лампочка при появлении первых клеток острого лейкоза – можно применять эти же маркеры для вооружения и активации иммунных клеток и наведения их на цель. Сейчас разрабатываются аналогичные стратегии выявления маркеров первых клеток рака любого типа – молочной железы, легких, простаты, ЖКТ. Разные аспекты этого проекта уже описаны в элегантных исследованиях; особенно хороши работы группы Берта Фогельштейна из Университета Джонса Хопкинса.

Национальный институт рака тоже финансирует исследования во всех этих областях, однако его вклад остается ничтожным по сравнению с деньгами, выделяемыми на исследования на животных и клеточных культурах. Если перенаправить интеллектуальные и финансовые ресурсы с заявок на гранты “по старинке” на финансирование работ по раннему распознаванию рака на материале проб, взятых у больных людей, если ставить перед честолюбивыми учеными интересные и трудные задачи, прогресс радикально ускорится. В этом уравнении недостает только одного слагаемого: признания, что нынешние стратегии потерпели неудачу, готовности развернуться на сто восемьдесят градусов и начать все с начала. Мы уже вложили много сил в то, чтобы научиться находить минимальные остаточные явления болезни. Почему же не пуститься на поиски минимальных начальных явлений болезни с теми же рвением и целеустремленностью?

С точки зрения моей лаборатории, в распоряжении которой находится банк тканей, такой подход к исследованию рака должен начаться с целенаправленного системно-биологического изучения первой тысячи проб сыворотки и костного мозга, взятых у пациентов, которые либо рано умерли (прожили меньше двух лет), либо прожили необычно долго (больше пяти лет). До сих пор мы сравнивали небольшие количества пациентов в такого рода подгруппах, применяя одну или в лучшем случае две омиксные технологии: например, измеряли информационную РНК для профилирования экспрессии генов и/или секвенировали ДНК для выявления мутаций в таргетных генах. Изучение большого количества пациентов одновременно с применением всех доступных технологий для исследования РНК, ДНК и экспрессии белков в разных средах (в крови, костном мозге, мазках со слизистой щеки, в циркулирующих Т-клетках) с большей вероятностью даст сложные профили с четкими клиническими ассоциациями, чем изучение ограниченного числа образцов. Открытия, сделанные в результате полного изучения этих данных с применением современных технологий, затем можно будет использовать для описания следующей группы – набора из еще нескольких тысяч образцов из банка данных – с целью подтверждения биомаркеров. После этого уточненные профили нужно будет использовать при изучении набора образцов для перспективной валидации, чтобы окончательно подтвердить, что выявленные биомаркеры можно применять в клинической практике для живой, динамичной популяции пациентов. Такой подробный ретроспективный анализ банка тканей сквозь призму системной биологии – лучший способ получить данные, позволяющие расширить наши диагностические, прогностические и терапевтические возможности. Когда сопоставление важных белков и профилей генных мутаций укажет на активацию сигнальных путей, о которых мы раньше не подозревали, появятся новые мишени для терапии.

Сигналы в крови. С разрешения Абдуллы Али

Подобный многосторонний подход с изучением настоящих человеческих тканей даст практические результаты с гораздо большей вероятностью, чем редукционистский подход, превалирующий в последние полвека и сводящийся к тонкой настройке одного-двух генов за раз в моделях на мышах. Сильная сторона банка тканей, помимо самих образцов, заключается в учете всех клинических данных начиная с 1984 года: мы имеем возможность сравнить образцы тысяч больных, умерших рано, и тысяч таких, кто прожил больше пяти-десяти лет или даже дольше. Наборы образцов, взятых в последние десять лет, не дают такой уникальной картины. Только представьте себе, какое огромное количество информации появится, когда мы сможем сравнить множество проб, отбиравшихся последовательно, через равные промежутки времени у большого числа пациентов: будут видны биологические изменения, происходившие с РНК, ДНК и экспрессией белков в ходе естественного течения болезни. Кроме того, мы сможем подробно разобраться, как реагировала на эти тектонические сдвиги иммунная система пациента: Т-клетки из периферической крови тоже всякий раз отбирались и сохранялись в банке тканей – они заморожены, но жизнеспособны, и их можно разморозить, вырастить из них культуру и изучить. Полученные таким образом профили биомаркеров можно будет применить для раннего распознавания МДС и ОМЛ в нашей стареющей популяции, главной мишени этих болезней. Но почему нам никто не помогает?

И сколько еще Зейнаб?

Я приземлилась в международном аэропорту Карачи ранним морозным утром в декабре 1992 года. Я выросла в Карачи, а в США переехала сразу после окончания медицинской школы. Пока были живы родители, я часто летала домой повидаться с ними. Каждый раз, когда я возвращалась в Гулистан-э-Раза, мама вручала мне список пациентов, которых я должна была проконсультировать. Но в тот приезд по пути домой наш водитель Али Асхар предупредил меня, что один случай в этом списке неотложный.

– Бегум-сахиб очень тревожится за одну молодую женщину, которая умирает от рака крови, и хочет, чтобы я отвез вас туда прямо сегодня, как можно скорее.

И в самом деле, не прошло и двух часов с моего прибытия, как мама заговорила об этом.

– Зейнаб всего тридцать пять лет, – сказала она. – В прошлом году у нее погиб муж – несчастный случай. Она зарабатывала уборкой, чтобы прокормить себя и детей. И вдруг стала очень плохо себя чувствовать, совсем ослабела, а в бесплатной государственной поликлинике ей ничем не помогли. Бедняжка уже не встает с постели. Я узнала о ней в “Базм-э-Амна” [это благотворительная организация, в которой работала моя мать]. И предложила помочь. Пожалуйста, съезди к ней сегодня.

Я приехала в трущобы и отправилась искать хижину Зейнаб; у входа меня встретили три тощие, как скелетики, девочки примерно от пяти до девяти лет. Особенно бледной и вялой была старшая. Я спросила, хорошо ли она себя чувствует, и она помотала головой. Задавать очевидный вопрос – ела ли она сегодня – я побоялась. Моя старшая сестра Атийя не просто первоклассный педиатр и детский онколог, но еще и президент фонда Human Development Foundation. Ее цель – обеспечить здравоохранение и начальное образование в беднейших районах Пакистана. Когда Атийя была в поездке по делам фонда, как-то она задала маленькой школьнице тот же вопрос: “Ты сегодня что-нибудь ела?” Шестилетняя девочка ответила: “Нет, сегодня не моя очередь завтракать”. Этот ответ зазвенел у меня в ушах, когда я смотрела на трех малышек у входа в хижину Зейнаб. Не исключено, что сегодня ни одна из них не дождалась “очереди” на какую бы то ни было еду. А может быть, они не ели не только сегодня, а уже несколько дней.

Как я могла войти в этот дом и говорить с тридцатипятилетней женщиной, для которой скорая смерть от лейкоза – лишь вторая по важности проблема?

Лечение рака – и терапия CAR-T-клетками, и прочая таргетная терапия, и пересадка стволовых клеток, и иммунные манипуляции – стоит сотни тысяч долларов. Даже для богатых развитых стран это разорение. А для таких, как Зейнаб, лечение недоступно в принципе. Наша обязанность как глобального общества – найти бюджетное решение этой задачи, доступное каждому из почти восемнадцати миллионов человек в год; именно столько случаев рака выявляется на планете. Этой обязанностью нельзя пренебрегать.

Именно такую цель поставил перед собой Сэмюэль Сиа, профессор биомедицинской инженерии из Колумбийского университета: разработать бюджетную диагностическую платформу. Сэм создал микроструйный чип, который проводит анализ на целый ряд заболеваний, в том числе передающихся половым путем, и стоит этот чип поразительно мало, сущие гроши. Он называется mChip и представляет собой устройство не больше кредитной карты, которое берет у больного каплю крови и проводит анализ сразу на несколько болезней. Он уже получил одобрение как средство диагностики рака предстательной железы в Европе. Наши с Сэмом лаборатории в Колумбийском университете совместно разрабатывают имплантируемый чип, который можно ввести под кожу для постоянного поиска, выявления, захвата и уничтожения первых раковых клеток. Раннее выявление – самое милосердное и гуманное решение проблемы рака.

Лаура и важность хороших манер

В 2002 году умерли и Харви, и Пер Бак – один в мае, второй в октябре. После смерти Харви меня ожидало неприятное открытие: оказывается, очень многие выражают свои соболезнования крайне неделикатно. Одна подруга, заливаясь слезами, предложила сводить меня на вечеринку знакомств. Еще мне, например, часто приходилось слышать неожиданное замечание вроде “Как я вам соболезную! Бедный Харви! Но вы прекрасно выглядите!” – это говорилось, несомненно, из наилучших побуждений, однако я терялась и не знала, что ответить. Пожалуй, самое идиотское сообщение оставила мне на автоответчике одна коллега: она сказала, что очень сочувствует мне в моем горе, но “не переживайте, скоро вы с Харви воссоединитесь и будете счастливо жить вечно на небесах”.

Лаура. С разрешения Азры Раза

Жаль, что они не читали познавательную и увлекательную книгу Лауры Кларидж “Эмили Пост. Дочь золотого века, королева хороших манер” (Emily Post: Daughter of the Gilded Age, Mistress of Manners). Меня познакомил с Лаурой мой брат Аббас и представил ее как блестящего преподавателя английской литературы. Вскоре она стала добрым другом нашей семьи. В этой книге Лаура подчеркивает два факта: во-первых, мы, люди, с рождения до смерти нуждаемся в неусыпном руководстве во всем, что касается умения себя вести, а во-вторых, хорошие манеры позволяют преодолеть даже самые вопиющие недостатки. В одной из первых рецензий на книгу Эмили Пост “Этикет” ее дух был изумительно точно передан цитатой из Мэтью Арнольда: “Умение себя вести – это три четверти жизни”. Как лаконично выразилась Лаура, “тема может быть любой – похороны или составление букетов, разбитые сердца или разбитые очки: Эмили всегда относилась к своим читателям с глубоким уважением и стремилась научить их, будущих «лучших людей», поступать так же вне зависимости от происхождения, расы и веры”. В сущности, подлинный смысл хороших манер, согласно миссис Пост, – показать, что ты понимаешь, что чувствуют окружающие. “Высшее общество – это не клуб, оно не стремится исключить людей не слишком родовитых, однако принимает в свои ряды тех, кто принадлежит к джентльменам, у которых очаровательные манеры… и интуитивное понимание чужих чувств служат лучшей рекомендацией, и именно по ним высшее общество узнает своих избранных членов”.

Через несколько месяцев после смерти Харви я получила краткое, но очень прочувствованное письмо от его первой жены Анджелы. С 1977 года, когда мы с Харви познакомились, и до самого 2002 года, когда он умер, я видела Анджелу всего несколько раз, а с 1982 года мы не встречались вовсе. У меня сохранились о ней только хорошие воспоминания. Письмо было необычное: во-первых, оно было проникнуто поразительной добротой, а во-вторых, к нему прилагался чек на довольно крупную сумму. Очевидно, Харви не внес поправки в план пенсионных выплат в Мемориальном институте имени Розуэлла Парка, и когда там узнали о его смерти, чек на единовременную выплату автоматически послали Анджеле. “Эти деньги по праву принадлежат вам с Шехерезадой”, – просто писала она. Вот пример исключительного достоинства, благородства и хороших манер, о которых говорит миссис Пост.

Хорошо помню тот вечер, когда я собиралась на гражданскую панихиду по Харви. С момента его смерти прошло чуть больше суток. Жизнь уже начала там и сям требовать внимания к своим сложным, непонятным повседневным реалиям. Я взяла обручальное кольцо и вопросительно посмотрела на сестер, не зная, как поступить.

– Мне можно его надеть?

Моя младшая сестра Зухра, которая все это время смотрела, как я собираюсь, и тихо плакала, схватила кольцо и решительно надела мне на палец.

– Конечно! Надень его сейчас и носи, сколько захочешь!

Как пишет Лаура, “только Эмили Пост понимала, каким мощным сдерживающим средством для бурных эмоций служит рутина”. Неудивительно, что чаще ее “Этикета” “из публичных библиотек воровали только Библию”. “Никогда наши души не проникаются такой торжественностью, как во времена, когда мы стоим в одиночестве на границе тьмы, куда ушли наши близкие. И последнее, к чему мы обратимся за утешением в такие времена, – это этикет с его мнимой искусственностью, однако именно в минуты глубочайшей скорби этикет и оказывает нам самую необходимую, самую настоящую помощь”.

Когда Лаура работала над биографией Эмили Пост, у нее нашли особенно злокачественную форму опухоли мозга, при которой выживаемость составляет разве что несколько месяцев. Несмотря на мрачнейшие перспективы (в какой-то момент ее врач-реаниматолог позвонил мне и попросил посоветовать ее родным “позволить природе взять свое”), Лаура не просто выжила вопреки всему, но и возобновила работу над книгой почти сразу после операции, что было настоящим чудом. И хотя мозг Лауры регулярно подвергался атакам радиации и химиотерапии, она нашла опору в глубоких научных исследованиях подробностей жизни другой великой женщины. Книга “Эмили Пост”, создание которой финансировал фонд Нимана при Гарвардском университете, где сразу оценили проект по достоинству, – не просто фантастическое личное достижение Лауры, но еще и прекраснейшее свидетельство неукротимости и величия человеческого духа. И Эмили Пост, и Лаура Кларидж обратили личную трагедию в конструктивное русло и являли собой образец хороших манер и в горе, и в радости.

Опухоль мозга у Лауры была не первичной: у нее была лимфома с многочисленными метастазами в мозге. Лаура прошла через несколько хирургических вмешательств, много циклов химиотерапии, облучения, таргетной терапии, ей сделали аутологичную пересадку костного мозга. Все это трудное время она не переставала писать, более того, она пишет и сейчас – и у нее получается даже живее и образнее прежнего. Ее последняя книга “Дама с борзой. Бланш Кнопф” (The Lady with the Borzoi: Blanche Knopf) вышла в 2017 году и была прекрасно принята критикой. Сейчас Лаура работает над своей первой художественной книгой.

Харви умер от лимфомы. Покойся с миром, Харви.

Пер умер от осложнений после пересадки стволовых клеток. Покойтесь с миром, Пер.

Лаура узнала, что у нее лимфома, шестнадцать лет назад – и жива до сих пор. И пережила пересадку стволовых клеток.

Лаура – причина, по которой онкологи не опускают руки. Мы не вправе опустить руки.

Да здравствует Лаура!