Текст книги "Первая клетка. И чего стоит борьба с раком до последнего"

Почему же мы не ищем способов ранней диагностики рака?

Заносчивость. Самоуверенность. Презрение.

Это слова Роберта Вайнберга. Он один из основателей Института биомедицинских исследований имени Уайтхеда при Массачусетском технологическом институте, обладатель Национальной научной медали США и лауреат премии Университета Кэйо за вклад в медицинскую науку. Этими словами Вайнберг описал подход молекулярных биологов, которые в середине семидесятых явились, словно рыцари на белых конях, чтобы своими редукционистскими методами решить проблему рака.

В конце концов, все мы были редукционисты и хотели препарировать раковые клетки до мельчайших молекулярных деталей и разработать практические универсальные руководства по механизмам развития рака. Мы рассчитывали, что нам так или иначе удастся найти логический порядок в феноменологическом хаосе, который накопили больше чем за полвека традиционные исследователи рака.

Таких наглецов никто не любит, поэтому мы не особенно афишировали свои амбиции. Мы знали, где чувствительные места у правящей элиты онкологических исследований, и старались обойтись без открытой конфронтации. Нашу работу мы описывали в сугубо молекулярно-биологических терминах, не страшных для тех, кто поколениями тяжко трудился, так и не добившись значимого прогресса в ответах на самые простые вопросы – что такое рак и с чего он начинается. Все это время мы понимали, что простые ответы на сложные вопросы вызовут противоречивые чувства в сообществе более традиционных исследователей рака. Ведь, если мы добьемся успеха, многие из них лишатся работы.

Полагаю, наша самоуверенность была необходима, чтобы пробиться сквозь бесконечную сложность неопластической болезни: нам нужно было игнорировать возражения, которые постоянно выдвигали против нас те, кто исследовал рак по старинке, а они говорили, что рак настолько сложен, что разобраться в нем через простые молекулярные механизмы просто невозможно. И да, они называли наш редукционизм упрощенчеством, если не простодушием.

Мы уже знаем, что нынешняя картина онкологических исследований даже хуже, чем в семидесятые. И сегодня 95 % клинических исследований заканчиваются неудачей. Те 5 %, которые все-таки приводят к успеху, продлевают больным жизнь на считаные месяцы, и это обходится в миллионы долларов. При этом их постоянно рекламируют как методы лечения, которые изменят парадигму, склонят чашу весов в другую сторону. Такое положение дел говорит о вопиющей безответственности – и моральной, и финансовой. По закону Управление по контролю качества продуктов и лекарств при рассмотрении лекарства, которое ждет одобрения, вправе ориентироваться только на данные о безопасности и эффективности – но не на ценник. С другой стороны, программа страхования здоровья для пожилых людей Medicare должна покрывать стоимость дорогого лекарства точно так же, как и дешевого, если оба одобрены Управлением. Мой коллега Антонио Фоджо, исследователь и онколог, тридцать лет проработавший в Национальном институте рака, приводит расчеты расходов на здравоохранение на основании данных о нескольких испытаниях новых противораковых средств, и эти цифры ошеломляют:

При испытании препарата для лечения рака легких выживаемость увеличилась в среднем всего на 1,2 месяца. Во что же обошлись эти дополнительные 1,2 месяца? Примерно в 80 000 долларов. Если мы допускаем, чтобы увеличение продолжительности жизни на 1,2 месяца стоило 80 000 долларов, то экстраполяция этой суммы на год даст 800 000 долларов, а следовательно, нам нужно 440 миллиардов долларов в год, то есть почти в сто раз больше всего бюджета Национального института рака, чтобы продлить на один год жизнь 550 000 американцев, которые умирают от рака ежегодно. При этом не вылечится никто.

Недавно мне представился случай убедиться в истинности критики, которую Роберт Вайнберг направляет на исследователей-онкологов. Мне позвонил молодой исследователь с ученой степенью, готовивший заявку на грант Национальных институтов здравоохранения. По его словам, он изучал один ген в моделях на животных и оказалось, что этот ген, похоже, играет роль в аномальной передаче сигналов, наблюдаемой в клетках при МДС. Мой собеседник готовил запрос на трехлетний грант. В первые два года он предполагал изучать роль этого гена в модели МДС на мышах. Если окажется, что она действительно есть, он хотел бы протестировать пробы человеческих тканей. Готова ли я предоставить ему эти пробы?

Разумеется, я хочу помогать пациентам с МДС всеми силами, а значит, я буду поддерживать всех до единого исследователей, которым интересно изучать эту болезнь. Я подчеркнула, что хочу сотрудничать с ним на правах интеллектуального партнера и коллеги, но не буду просто источником, который слепо передаст ему бесценные образцы. Разумеется, судьба этих образцов мне небезразлична, ведь эта коллекция стоила мне немалых денег, а моим больным – немалых страданий, поэтому я не хочу, чтобы неопытный исследователь впустую израсходовал их на бездумные эксперименты. Далее, я хотела бы вместе с ним решать, как и зачем изучать образцы. Моделей на мышах или клеточных культурах, которые хотя бы отдаленно воспроизводили бы болезнь у человека, в принципе не существует. Зачем тратить колоссальные ресурсы на то, чтобы в течение двух лет пытаться определить, играет ли этот ген роль при МДС у человека, изучая до нелепости искусственные системы? Гораздо осмысленнее было бы начать с изучения человеческих тканей, а потом уже смотреть, нужны ли какие-то дальнейшие исследования.

Увы, мне многое стало очевидным. Молодой человек не представлял себе, что такое МДС у людей, и не собирался подробнее изучать эту болезнь, пока его модель на мышах не показала, что это может быть важно для его дальнейших исследований. Я предложила встретиться и обсудить, что главное для пациентов с МДС, и определить, как согласовать исследовательские интересы этого юноши с их потребностями. Он снова вежливо отказался. Ему не нужно было ничего, кроме официального письма о поддержке, которое он мог бы приложить к заявке на грант и где подтверждалось бы, что на третьем году гранта у него будет доступ к образцам человеческих тканей. Большинство заявок на грант устроены по той же схеме, и это приводит к колоссальным растратам ресурсов.

Перекосы в нашей области усугублялись десятилетиями, и вот мы дошли до точки, когда между началом и концом нашего пути нет почти никакой связи. Чтобы изменить положение дел, надо сперва снять шоры и набраться храбрости взглянуть на ситуацию объективно. Онкологические исследования пытались вписать непостижимо сложную задачу в простые, линейные, редукционистские рамки – и, очутившись у очередной вехи, снова не добились ничего, кроме нового reductio ad absurdum. Наша отрасль в критическом состоянии. Нелепость наших методов и в клинической практике, и в фундаментальных исследованиях ловко маскируется напыщенными учеными словами, которые внушают слушателю утешительное чувство объективности: передовой опыт, доказательная медицина, прецизионная онкология, генно-модифицированные мыши. На самом деле все это по большей части эвфемизмы, призванные подсластить пилюлю истины: мы не можем предложить пациентам ничего лучше, чем методы лечения пятидесятилетней давности.

В 1980 году я ненадолго поехала в Университет имени Джорджа Вашингтона и там часто обедала с доктором Аюбом Оммайя, великим пакистанским нейрохирургом, изобретателем “резервуара Оммайя”, позволяющего доставлять лекарства в мозг. Доктор Оммайя был просто одержим всем, что связано с мозгом. Как-то раз я спросила его, как, по его мнению, выглядит предельный редукционизм, необходимый, чтобы выявить источник сознания.

– Азра, если разобрать Тадж-Махал на кирпичики в поисках источника его красоты, не получишь ничего, кроме груды мусора. Вот и с мозгом так же. Суть его загадки именно в том, что это сложнейшая конструкция, состоящая из простых частей.

По той же самой причине рак не выдаст своих тайн сторонникам редукционистского подхода.

Рак всегда появляется внезапно. Однако это результат постепенного накопления мелких изменений, сложным образом связанных со старением. Сами по себе они пустячные, но каждое вносит свой вклад в нестабильность системы. Я уже писала о растущей куче песка и о том, как понятие критических состояний объясняет, каким образом одна лишняя песчинка может запустить лавину. Так и биологические сбои, бурлящие в глубине стареющего тела, медленно, но верно подталкивают весь организм в сторону хаоса, и в конце концов рак зарождается внезапно в результате события, которое в других обстоятельствах обошлось бы без последствий. Самоорганизованные критические состояния с возрастом создаются и внутри клетки, и в ее внешнем микроокружении. Редукционизм требует найти “раковый ген”. Но система скатывается в рак не обязательно из-за конкретной мутации, а просто из-за последней мутации, которая запускает лавину, катастрофический фазовый переход к раку. Возможно, эта мутация по степени летальности не отличается от тысяч других, которые ДНК клетки содержала годами. Точно так же одна стареющая клетка, чье появление обрушивает накапливающую отходы систему, делает почву склонной к воспалению и токсичной для здоровых клеток, но сама по себе ничем не отличается от миллиона своих предшественниц. С возрастом вся система, и семя, и почва, подобно растущей куче песка, становится все более и более предрасположенной к непредсказуемому внезапному коллапсу. На самом деле вопрос в том, почему рак бывает не у всех стариков. Ответ: потому что совпадение мутировавшего семени, ставшего бессмертным, с благоприятной для него ядовитой почвой – идеальный “ландшафт отбора” – возникает редко.

Рак и старение – две стороны одной медали. Как только мы выясним механизмы одного со всеми подробностями, это автоматически раскроет тайны другого. Вот как сложно устроен рак. И крайне самонадеянно считать, будто эту проблему запросто решат несколько молекулярных биологов, стоит им подумать как следует. Рак – коварная, вероломная, бесконечно эволюционирующая, изменчивая мишень, и он настолько непостижим, что нет никакой надежды систематически деконструировать его, и до того непроницаем, что нечего и думать воспроизвести его в чашке Петри или на животных во всей его многогранности.

* * *

МДС может быть смертельным и сам по себе, ему не обязательно для этого переходить в лейкоз. Меня заинтересовало, как выявить пациентов с высоким риском развития именно такого опасного для жизни МДС. На самом деле мы знаем по крайней мере одну группу риска – у пациентов, которых уже лечили химиотерапией и облучением от других видов рака, возникает очень небольшой (1–2 %) риск заболеть МДС, иногда через много лет после подобного токсического воздействия. Моя мысль состояла в том, что для выявления МДС у всех, кто вылечился от рака, надо дважды в год брать у них жидкостную биопсию на маркеры, связанные с МДС. В 1998 году я начала собирать пробы крови у пациентов, которых до этого лечили от лимфом и рака молочной железы, простаты, легких и ЖКТ. Мы собрали на хранение в банке тканей сотни проб, а также сопутствующие клинические сведения о пациентах. Я подала заявку на грант, что стало официальным началом существования Центра TIME (Therapy Induced Malignancy Evaluation, “Оценка злокачественных новообразований, вызванных терапией”), и получила невероятно щедрую поддержку женского совета Университета имени Раша.

Когда умер Харви, я уехала из Чикаго, но смогла забрать с собой весь банк данных. Однако, когда в фургон грузили копии сопутствующих историй болезни, к месту погрузки явилась старшая медсестра, к которой все это не имело ни малейшего отношения, и решила взять дело в свои руки, несмотря на то что у меня были все требуемые разрешения от отраслевых комиссий, больничных юристов и сотни разных чиновников. Она сообщила руководителям моей программы доктору Наоми Галили и младшему врачу Лори Лизак, что, по ее наблюдениям, некоторые копии историй болезни на глаз толще оригиналов, поэтому она не может позволить вывезти их с территории университета, пока не проверит, что каждая копия точно соответствует оригиналу. Разумеется, копии были толще оригиналов, и на то была очевидная причина. После долгой болезни и смерти Харви не все удалось привести в порядок, и мы не успели оцифровать данные исследований по каждому больному, поэтому они были вложены в бумажном виде в каждую копию истории болезни. Старшая медсестра не пожелала слушать меня и заставила грузчиков вернуть сотни историй болезни на место, пообещав, что скоро выдаст их мне обратно, как только успокоит свои сомнения. Нет нужды говорить, что за все эти годы я, как ни пыталась, так и не смогла преодолеть бюрократические препоны. Все постоянно упиралось в разногласия между двумя учреждениями по юридическим тонкостям законов об интеллектуальной собственности и владении данными. Сколько я ни писала длинных прошений и председателю экспертного совета, и декану медицинского факультета университета, и даже в Управление по контролю качества продуктов и лекарств – все напрасно. Из-за упрямства университетских чиновников медицинские карты Центра TIME гниют на складе в Чикаго, а соответствующие им образцы лежат в моих морозильниках в Колумбийском университете. Без сопутствующих клинических сведений невозможно использовать образцы.

Но, хотя сама я не могла должным образом воспользоваться своими драгоценными образцами Центра TIME, я с восторгом познакомилась с исследованиями группы под руководством Пинкаль Десаи, которая выявила в образцах крови, взятых в рамках программы Women’s Health Initiative, соматические мутации, появлявшиеся иногда за годы до возникновения ОМЛ у некоторых из обследованных пациентов. Это подтверждает мои соображения, которые привели к созданию Центра TIME двадцать лет назад.

В наши дни исключительно важно изучить образцы из Центра TIME, поскольку у многих из обследованных пациентов наверняка уже диагностирован МДС – и мы упускаем блестящую возможность разобраться, что в них такого уникального. Кроме того, без такого рода сведений о биомаркерах невозможно определить стратегию распознавания первой клетки. Но и здесь бюрократия в очередной раз выступила, по выражению Джеймса Борана, в роли клея, смазывающего колеса прогресса. Сложившаяся у нас система нацелена на защиту учреждений, а не на защиту больных. Яркий тому пример – бланк “информированного согласия” на экспериментальное лечение. Сегодня в нем может быть несколько десятков страниц, и он состоит из бесконечных непонятных, скопированных из других документов параграфов на юридическом наречии, которых требуют Национальные институты здравоохранения, Управление по контролю качества продуктов и лекарств, экспертные советы и спонсоры испытаний, но все это имеет мало отношения к самому пациенту. Обычно пациенты, получив эти бланки, только теряются. Закон еще и требует, чтобы они прочитали весь документ до последнего слова, прежде чем подписать его. Один мой пациент в досаде всплеснул руками:

– Доктор Раза, мне надо сначала нанять юриста, чтобы он все это мне растолковал!

* * *

Поскольку я уже много лет пишу и рассказываю о раке и его тяготах, мне прекрасно знакомы распространенные заблуждения, бытующие среди моих слушателей. Я не говорю, что нужно вообще отказаться от исследований на животных. Я говорю, что модели на животных бессмысленны и вредны при разработке противораковых лекарств, поскольку эту болезнь невозможно воспроизвести в таких упрощенческих искусственных системах. Я не говорю, что нужно прекратить все исследования рака, кроме тех, которые относятся к ранней диагностике. Я говорю, что на разработку ранней диагностики выделяется недостаточно ресурсов. Я не говорю, что технология CRISPR – пустая сенсация. Я говорю, что открытие CRISPR как инструмента молекулярной биологии – подлинная революция в этой области, но, чтобы применять этот метод для исправления раковых клеток у человека при помощи вырезания и копирования участков ДНК, нужны годы глубоких исследований, поэтому еще рано ставить CRISPR на коммерческие рельсы и создавать под него компании стоимостью в миллиарды долларов. Я не говорю, что в лечении рака не достигнуто никакого прогресса. Я говорю, что достижений очень мало, они лишь количественные, а не качественные и приводят не к излечению, а в лучшем случае к увеличению продолжительности жизни на несколько месяцев, а такими темпами мы не добьемся никаких существенных перемен в ближайшие десятилетия. Я не говорю, что иммунотерапия, особенно лечение при помощи CAR-T-клеток, в целом перехвалена и не оправдала ожиданий. Я говорю, что пока она помогает лишь ограниченной подгруппе пациентов с целым рядом особенностей. Иммунотерапии предстоит пройти долгий путь, прежде чем она станет общепринятой клинической практикой, поскольку у нее ужасные побочные эффекты – и физические, и психологические, и эмоциональные, и финансовые, не говоря уже о недостаточно разработанных методах определения мишени терапии. Я не говорю, что исследователи рака намеренно лгут нам и руководствуются только жаждой наживы. Естественно, почти все они совершенно искренни, и намерения у них самые добрые. Я говорю, что вся парадигма рака зашла в тупик, приобрела уродливую, неузнаваемую, нестабильную форму. Нашему обществу нужно остановиться, задуматься над сложностью стоящей перед нами задачи и признать, что на данный момент у нас нет даже концептуальной основы для решения такой многогранной проблемы. Общество должно потребовать, чтобы из тех налогов, которые оно платит, больше денег выделялось на поддержку исследователей, занятых разработкой методов раннего выявления рака, которые не требуют подробного, глубокого понимания всех тонкостей молекулярных сигнальных путей в раковой клетке.

* * *

Я не могла бы написать эту книгу в тридцать лет. Теперь, когда я проработала в своей области всю взрослую жизнь, я еще упорнее настаиваю на полном пересмотре сложившейся у нас современной онкологической культуры. Я понимаю, что голос мой не слишком громок и практически одинок, но все равно отказываюсь молчать. Еще в начале карьеры я получила урок важности личного вклада. В США проходила международная конференция, на которую, несмотря на жесткое сопротивление и угрозы бойкота, пригласили исследователей и врачей-онкологов из Южной Африки, где царил апартеид. Протестующих попросили не устраивать скандала, поскольку в медицине нет места политике, рак – проблема глобальная, и было важно дать докладчикам выступить именно поэтому – чтобы онкологи из разных стран имели возможность сравнить онкологических пациентов, принадлежащих к разным расам. Когда белые представители Южной Африки представляли свои данные, согласно которым рак пищевода у народа банту встречается чаще, чем среди белого населения, воздух в просторном зале звенел от напряжения. Когда доклад закончился, повисло полное молчание, а потом один молодой онколог-афроамериканец поднял руку и спокойно спросил громким, гулким и сдержанным голосом:

– Доктор Джонсон, вам не кажется, что частотность рака пищевода у народа банту так велика, поскольку от них требуют держаться так, словно они язык проглотили?

Общественная деятельность немыслима без отчаяния, а отчаяние немыслимо без надежды. Иногда отчаяние оказывается таким же мощным двигателем перемен, как и надежда. В случае Омара и Андрея невозможно было сделать правильный выбор. Для них вопрос был не в том, какой вариант лучше, а в том, как уравновесить отчаяние и надежду. Как только стало понятно, что первичные опухоли не удалось удалить полностью, они могли лишь выбирать, от чего умереть – от рака или от лечения. Что было бы менее мучительно? Обманчивые надежды и оптимистический настрой не дают ответа. Барбара Эренрайх очень красноречиво пишет в связи со своим диагнозом – раком молочной железы: “Как писал герой моего отрочества Камю, фокус в том, чтобы сделать источником силы «отказ от надежды и упорство в жизни без утешения»[28]28
  Перевод С. Великовского.


[Закрыть]. Освободиться от надежды – значит видеть льва в высокой траве, опухоль на КТ, и планировать свои дальнейшие шаги сообразно”.

Если надежда помогает некоторым выжить, казалось бы, вопреки всему, отчаяние подчас служит мощным катализатором для поиска выхода. Именно поэтому суфийские практики главным образом и состоят в том, чтобы радоваться невзгодам и преодолевать их. Отрицательные эмоции тоже могут быть полезны, если влияют на будущее, служа стимулом для преображения. Невзгоды и отчаяние позволяют сделать онтологический скачок, побуждают к действию, к поискам продуманных решений, к изучению вариантов радикально иного будущего. Если мы сопоставим все нерешенные научные проблемы в онкологии с неимоверным количеством человеческих страданий, это послужит орудием, которое проложит новые пути для критического мышления, для расширения кругозора в глобальном масштабе, для оптимистического взгляда на наш мир. Надежда, что мы можем добиться облегчения боли и страданий, которые приносит рак, – можем и добьемся, как бы ни развивались события, – обеспечит нам перемены к лучшему и на личном, и на общественном уровне.

Задачей этой книги с первых же страниц было описать потаенные стороны рака, о которых молчат те, кто испытал на себе его тяготы. Меня побудила написать ее абсолютная убежденность, что движителем квантовых скачков в научном и общественном прогрессе в противоположность невыносимо медленному поступательному движению служит сострадание. Только неизмеримые мучения онкологических больных обладают силой, способной зажечь факел сострадания, который высветит дорогу к быстрым и решительным переменам. Только сострадание способно переубедить узколобых и пробить стену мнимой логичности – бич современной онкологии. Будущее – в профилактике рака за счет выявления первых маркеров первой раковой клетки, а не в погоне за последней. Я твержу об этом с 1984 года и буду продолжать говорить об этом, пока не найдется тот, кто выслушает меня.

 
Для имеющих глаза заря уже занимается.
 

АЛИ ИБН АБУ ТАЛИБ

Хаттам-шад