Текст книги "Женское здоровье. Большая медицинская энциклопедия"

В мазке крови наблюдается сфероцитоз – это первый признак разрушения эритроцитов.

Диагностируются отсроченные гемолитические реакции по результатам исследования сыворотки реципиента в образце крови, взятом до и после трансфузии. В образце крови реципиента, взятом после трансфузии, выявляются слабоактивные аллоантитела и аутоантитела (антитела, имеющие специфичность к собственным антигенам эритроцитов индивида) на эритроцитах. При этом прямой антиглобулиновый тест (прямая реакция Кумбса) остается положительным до полного выведения эритроцитов донора из организма реципиента. В смыве антител, полученных с эритроцитов реципиента в образце крови, взятом после трансфузии, обнаруживаются антитела того же типа, что и в сыворотке.

Патология беременности при резус-конфликте

Вероятность резус-конфликта, который приводит к серьезным и опасным осложнениям, существует в тех случаях, когда у женщины отрицательный резус-фактор, а у плода – положительный, унаследованный от отца. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного – это состояние, возникающее в результате наличия в крови у матери антител (безвредных для нее, но разрушающих эритроциты плода) к антигенам эритроцитов плода, способных проходить через плацентарный барьер в кровоток ребенка и взаимодействовать с его эритроцитами, вызывая их гемолиз. Эритроциты плода могут подвергаться внутрисосудистому гемолизу или попадать в селезенку и разрушаться там под действием фагоцитов (внутриклеточный гемолиз). Усиленный гемолиз и анемия могут стимулировать повышенный выброс костным мозгом в периферическую кровь плода и новорожденного эритробластов. Однако эритробластоз даже при тяжелых формах поражения плода может отсутствовать.

Часто гемолиз быстро развивается после рождения, этому способствует поступление большого числа антител в кровь ребенка при нарушении целостности сосудов плаценты.

Разрушение эритроцитов в результате ряда химических преобразований идет по такой цепочке: эритроцит-гемоглобин-вердоглобин-биле– вердин-билирубин-уробилин-стеркобилин. Из разрушенных эритроцитов высвобождается гемоглобин, который находится в их составе. В результате ряда химических превращений, которые претерпевает гемоглобин, образуется билирубин. Билирубин – вещество красно-коричневого цвета, нерастворимое в воде, очень токсичное для организма, особенно для нервных клеток. Во внутриутробном периоде билирубин находится в несвязанном состоянии, поэтому может проходить через плаценту в организм матери и нейтрализоваться ферментом, вырабатываемым ее печенью. Такой процесс приводит к снижению степени билирубинемии плода. Так как эритроциты плода непрерывно уничтожаются, его печень и селезенка стараются ускорить выработку новых эритроцитов, увеличиваясь при этом в размерах. В конце концов и они не справляются с восполнением разрушенных эритроцитов. Наступает сильное кислородное голодание, появляется новый виток серьезных нарушений.

В связи с недостаточной ферментативной функцией печени новорожденного превращение свободного в связанный билирубин в печеночных клетках идет медленно.

Поэтому после рождения у новорожденного концентрация в крови свободного билирубина, который не может выделиться почками, начинает быстро возрастать. Вследствие этого развивается гипербилирубинемия, клинически это выражается в желтухе кожного покрова и слизистых оболочек новорожденного. Так как свободный билирубин хорошо растворяется в жирах, при высокой концентрации происходит его накопление в богатых липидами нервных клетках. При дальнейшем нарастании количества непрямого билирубина под его действием часто поражаются подкорковые и стволовые ядра головного мозга, в результате этого развивается ядерная желтуха – билирубиновая энцефалопатия.

Билирубиновая энцефалопатия развивается в основном при тяжелой форме гемолитической болезни новорожденного. Значительное повышение концентрации свободного билирубина оказывает токсическое действие на все ткани новорожденного и плода, поражаются печень, почки, головной мозг. Так как повышенная концентрация свободного билирубина вызывает набухание митохондрий, происходит нарушение процессов окислительного фосфорилирования, снижение уровня энергетических фосфатов.

Не менее опасно поступление в организм плода большого количества антител матери, которые могут привести к поражению капилляров с последующим развитием водянки плода и плаценты, в результате чего нередко наблюдается внутриутробная гибель плода.

Возникновение гемолитической болезни новорожденного зависит от различных факторов: материнской аллоиммунизации, количества антител, попавших к плоду, разрушения эритроцитов плода.

Известно, что гемолитическая болезнь новорожденных может зависеть не только от несовместимости крови матери и плода по системе Резус, но и при групповой несовместимости по системе АВ0, когда через плаценту в кровь плода проходят анти-А или анти-В агглютинины матери. А и В антигены в тканях эмбриона присутствуют уже с 5—6-й недели беременности. Чаще иммунная несовместимость развивается при наличии у матери I группы крови, а у плода – II, реже III группы крови (когда у матери I группа, а у отца плода II или III). Выполненные исследования, по мнению авторов, доказывают, что гемолитическая болезнь новорожденных при групповой несовместимости по системе АВ0 встречается довольно часто, однако тяжелая форма этого заболевания развивается очень редко, иногда даже не имеет признаков гемолитической болезни, поэтому ее часто принимают за физиологическую желтуху новорожденных.

Процесс выработки антител к антигенам эритроцитов плода у беременной женщины зависит от присутствия на эритроцитах плода антигена, отсутствующего на эритроцитах матери; активности (иммуногенности) антигена эритроцитов плода; количества эритроцитов плода, которые попадают в циркуляцию матери, их должно быть достаточно для стимуляции иммунного ответа.

Небольшое количество крови плода всегда проникает в материнскую циркуляцию во время нормально протекающей беременности, однако этого объема обычно бывает недостаточно для выработки антител. Вероятность появления антител в материнской циркуляции увеличивается с увеличением объема трансплацентарных кровотечений.

Достоверно доказано, что проникновению антигенов плода в материнский кровоток способствуют инфекционные агенты, повышающие проницаемость плаценты, токсикоз беременных, наружное исследование, кесарево сечение, любые кровоизлияния, мелкие травмы и другие повреждения плаценты. Часто первая беременность у резус-отрицательной женщины при отсутствии в сыворотке ее крови антител перед беременностью протекает без осложнений.

Во время родов в кровоток большинства женщин поступает около 25 мл эритроцитов плода. Достоверно установлено, что сенсибилизация организма резус-отрицательной женщины может быть при переливаниях несовместимой крови (проводимых даже в раннем детском возрасте), при беременностях и родах (если у плода резус-положительная кровь), после абортов, выкидышей, операций по поводу внематочной беременности. По статистике исследователей в области сенсибилизации беременных, после выкидыша возникает сенсибилизация, т. е. образование антител в крови, в 3–4 % случаев, тогда как после медицинского аборта – в 5–6 %, после внематочной беременности – приблизительно в 1 % случаев, а после нормальных родов – в 10–16 %. Для обеспечения безопасности последующих беременностей в настоящее время после любого прерывания беременности и нормальных родов женщине с резус-отрицательной кровью с профилактической целью вводят антирезус-иммуноглобулин.

Если у женщины первая беременность и ранее она не встречалась с резус-положительной кровью, то у нее нет антител, а следовательно, и риска резус-конфликта с плодом. При первой беременности антител вырабатывается не так много. Но если число проникших в кровь матери эритроцитов плода было существенным, в организме женщины остаются «клетки памяти», которые при последующих беременностях организуют быструю выработку антител против резус-фактора.

Достоверно выявлено, что при последующих беременностях концентрация антител все более и более возрастает, за счет малого размера (неполные антитела – IgG) они способны свободно проникать через плаценту в кровоток плода и повреждать его резус-положительные эритроциты и кроветворные органы. Результатом такого проникновения антител является возникновение у плода и/или новорожденного всевозможных неблагоприятных последствий.

Известно, что IgM – полные антитела – не проходят через плаценту и не вызывают гемолитической болезни новорожденного (ГБН). В развитии гемолитической болезни плода и новорожденного основное значение имеют неполные антитела, которые относятся к иммуноглобулинам класса G. IgG легко проникает через плацентарный барьер и циркуляцию плода, участвует в агглютинации, преципитации, иммунном лизисе и фиксации комплемента.

Тяжесть заболевания плода и новорожденного определяет способность антител вызывать разрушение эритроцитов.

Количество антител, которое необходимо для гемолиза в крови организма, может быть гораздо меньшим, чем необходимо для обнаружения антител в прямом антиглобулиновом тесте. Поэтому результаты выявления аутоантител иногда бывают отрицательными при наличии клинической картины ГБН.

Гемолитическая болезнь плода до 24 недель беременности наблюдается редко, так как до этих сроков перенос IgG медленный. Количество переноса антител на более поздних сроках увеличивается, и в родах количество IgG антител плода становится больше количества IgG антител у матери, а гемолиз является максимальным.

Гемолиз эритроцитов новорожденного при своевременном и адекватном лечении – явление проходящее, так как после рождения ребенка прекращается поступление антител от матери.

Известно, что антигены эритроцитов системы Резус хорошо развиты на эритроцитах плода к 30–40 дням беременности. Данные антигены высокоиммуногенны, даже в малых дозах способны вызывать образование иммунных антител, которые являются причиной тяжелой и даже фатальной гемолитической болезни. Как уже было сказано, среди антигенов системы Резус наиболее иммуногенным является антиген D, за ним по активности следуют с, С, е.

Антитела к антигенам системы Резус являются иммунными антителами и появляются при иммунизации матери эритроцитами плода.

Причиной тяжелого течения ГБН в 95 % случаев является антиген D. Несовместимость между D-отрицательной матерью и D-положительным отцом и ребенком встречается в среднем в 10–13 % случаев. Иммунизация матерей фактически наблюдается у 5–9 % женщин. Сенсибилизация может наступить при первой беременности, а иногда только после 4–5 беременностей. Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что АB0 несовместимость матери и плода значительно уменьшает возможность иммунизации другими антигенами эритроцитов.

Несмотря на то что случаи материнской аллоиммунизации значительно уменьшились после введения резус-профилактики, ГБН продолжает встречаться из-за невозможности выполнить резус-профилактику иммуноглобулином анти-Rhо (D) повсеместно, а также из-за сенсибилизации к другим антигенам.

Клиника течения гемолитической болезни, обусловленной анти-D антителами, различна: около 50 % плодов больны в легкой форме и после рождения не нуждаются в лечении. Примерно 25 % детей рождаются живыми, но если их не лечить сразу после рождения, то у них развивается ядерная желтуха. Нередко родившиеся умирают; выжившие (один из десяти) будут с тяжелым гемолизом, с нейросенсорной тугоухостью, с приобретенным атетозом, с различной степенью умственного недоразвития; 25 % будут в гидропсе и умрут внутриутробно.

Анти-с антитела вызывают гемолитическую болезнь почти с такой же тяжестью, как и анти-D, которая может закончиться гидропсом и мертворождением.

Лечение может включать внутриматочные трансфузии, а новорожденных – проведение заменного переливания крови и/или фототерапии. Анти-Е не вызывают гидропс плода, но у новорожденного может быть тяжелая гипербилирубинемия, которая требует заменного переливания крови и/или фототерапии.

Редко вызывают гемолитическую болезнь анти-С, Се, С^w, требующую лечения после рождения или во время беременности.

Лабораторная диагностика гемолитической болезни, обусловленной антигенами эритроцитов системы Резус.

Для лабораторной диагностики ГБН по системе Резус и другим клинически значимым системам антигенов эритроцитов используются следующие критерии:

1. Есть клинические доказательства наличия заболевания у новорожденного (резкая желтуха, увеличение селезенки и печени, кожные геморрагии).

2. Исследования подтверждают, что сыворотка матери содержит аллоантитела, специфичность которых установлена.

3. По результатам фенотипирования эритроцитов доказано, что новорожденный имеет антиген эритроцитов, против которого у матери есть антитела.

4. Прямой антиглобулиновый тест – прямая реакция Кумбса – положительный, т. е. антитела на эритроцитах присутствуют.

5. Результаты исследования элюата (смыва антител) с эритроцитов новорожденного показывают, что специфичность их соответствует специфичности аллоантител матери.

6. При определении общего анализа крови – анемия, иногда со значительным количеством эритробластов, достигающих 100–150 тыс. в 1 мкл, и высоким ретикулоцитозом. Нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов.

7. В сыворотке крови – неконъюгированная (не прямой билирубин) гипербилирубинемия.

8. В моче повышенное содержание уробилина, в кале – стеркобилина (билирубин выделяется из организма в виде стеркобилина кала и уробилина мочи, поэтому по их концентрации можно судить об интенсивности гемолиза).

Профилактика сенсибилизации к антигену D

В настоящее время медицина располагает способами борьбы с гемолитической болезнью в виде введения иммуноглобулина анти-Rhо (D) беременным женщинам с резус-отрицательной принадлежностью крови, имеющим риск сенсибилизации резус-положительными эритроцитами плода. Установлено, что профилактика выработки антител эффективна при условии соблюдения 2 правил:

1. Иммуноглобулин анти-Rh0 (D) необходимо ввести до того, как началась иммунизация.

2. Иммуноглобулин анти-Rh0 (D) необходимо ввести в адекватной дозе.

Профилактическая доза иммуноглобулина анти-Rh0 (D), которая вводится при родах, составляет в разных странах 100–300 мкг. Считается, что этого количества достаточно для предотвращения выработки антител при попадании до 30 мл крови плода в организм матери. В случае увеличения объема ТПК необходимо повысить дозу иммуноглобулина анти-Rh0 (D). Сроки введения и доза иммуноглобулина анти-Rh0 (D) во время беременности регламентируются для каждой страны нормативными документами.

Иммуногематологическое исследование женщин во время беременности

Для выбора методов иммунологического исследования крови необходимо собрать акушерский и трансфузионный анамнез: наличие предшествующих беременностей, их неблагоприятный исход (мертворождение, выкидыши, рождение детей с ГБН), наличие в анамнезе гемотрансфузий.

Данные об акушерском и трансфузионном анамнезе вносятся в соответствующую документацию в установленном порядке. После определения групповой и резус-принадлежности крови необходимо провести исследование на обнаружение антител с помощью резус-положительных эритроцитов, обязательно содержащих антигены резус: D, С, Е, с, е, С^w. Такие исследования в первую очередь проводятся беременным с резус-отрицательной принадлежностью крови.

Если выявление антител дало положительный результат, то необходимо проводить идентификацию антител.

Клиническое значение в развитии ГБН антитела IgG. Антитела IgM не вызывают ГБН, так как не проходят через плаценту к плоду. Если у беременной выявлены IgM антитела и специфичность антител направлена к антигенам, которые могут вызвать ГБН, следует в последующем проводить выявление антител в динамике наблюдения, так как дополнительно к IgM могут выработаться IgG антитела.

После первичного исследования на антитела все беременные классифицируются по следующим группам:

1. Сенсибилизированные беременные.

2. Несенсибилизированные беременные.

3. Беременные с повышенным риском аллоиммунизации.

4. Женщины, не имеющие на данном этапе антител в крови, но имеющие потенциальную возможность их приобрести в процессе беременности. К этой группе принадлежат беременные, кровь которых несовместима с кровью плода по системе Резус и/или по групповой системе АВ0 (ноль), и женщины с отягощенным анамнезом.

Сделан вывод, что беременным, у которых выявлены антитела к антигенам эритроцитов системы Резус и/или другим клинически значимым антигенам эритроцитов, до 28 недель беременности контроль титра антител необходимо проводить 1 раз в 4 недели, а затем – 1 раз в 2 недели.

Установлено, что контроль титра антител к антигенам эритроцитов системы АВ0 (ноль) необходимо проводить при первичном обращении и в 28 недель беременности. По мнению многих исследователей, так как тяжесть гемолитической болезни новорожденных при несовместимости по системе АВ0 (ноль) не связана с титром антител, нет необходимости часто исследовать их титр, как это предусмотрено для антител к антигенам эритроцитов системы Резус.

Несенсибилизированным женщинам группы повышенного риска аллоиммунизации необходимо повторить исследование на наличие антител в 28 и 36 недель беременности и в течение месяца после родов. В случае появления антител дальнейшее исследование беременной проводится так же, как и сенсибилизированным женщинам. Тем женщинам, у которых антитела не выявились, проводят повторное исследование в 36 недель.

Во избежание неблагоприятных реакций беременным женщинам с D-слабым или вариантным антигеном необходимо проводить исследования на наличие аллоантител по такой же программе, как и беременным с резус-отрицательной принадлежностью крови.

Иммуногематологическое обследование плода проводится по необходимости и включает определение группы крови, резус-принадлежности, а также фиксированных антител антиглобулиновым тестом в образцах крови пуповины.

Иммуногематологическое обследование новорожденного

1. Определение группы и резус-принадлежности крови новорожденного позволяет установить или исключить возможность иммунологического конфликта матери и новорожденного.

Следует учитывать, что новорожденные, которым проводились внутригрупповые трансфузии, часто при рождении типируются как D-отрицательные или слабоположительные, так как до 90 % их эритроцитов являются донорскими.

2. Для новорожденных с клиническими признаками ГБН, а также для родившихся от сенсибилизированных женщин и женщин повышенной группы риска необходимо проведение прямого антиглобулинового теста с его эритроцитами. Для проведения этого исследования целесообразно использовать моноспецифический анти-IgG реактив взамен полиспецифической антиглобулиновой сыворотки. Положительный результат теста говорит о присутствии на эритроцитах новорожденного фиксированных аллоантител.

3. Выявление IgG антител системы Резус и других антител в сыворотке матери и новорожденного.

4. Выявление IgG антител анти-А, анти-В в сыворотке крови матери при разногруппности плода и матери по системе АВ0. Положительный результат говорит о возможном иммунологическом конфликте мать – новорожденный по антигенам эритроцитов системы АВ0.

5. Исследование смыва антител с эритроцитов новорожденного.

Этот тест позволяет установить специфичность антител, которые вызвали разрушение эритроцитов, и подобрать эритроциты совместимого донора для заменных трансфузий.

На момент рождения ребенка о степени выраженности гемолиза эритроцитов судят по повышенному содержанию непрямого билирубина в сыворотке крови.

Показанием к проведению заменных трансфузий служит уровень общего билирубина сыворотки больше 340 мкмоль/л. А при наличии клинических признаков ядерной желтухи заменные гемотрансфузии проводят при более низком уровне билирубина – 300–340 мкмоль/л. Нередко оценивают почасовой прирост билирубина.

Для заменной трансфузии при подборе эритроцитов исходят из того, что до 3 месяцев жизни у новорожденного все антитела являются антителами матери. Поэтому подбор совместимых компонентов крови необходимо производить с учетом специфичности антител матери.

При несовместимости матери и ребенка по антигену D системы антигенов эритроцитов Резус переливаются резус-отрицательные эритроциты первой группы крови. Если мать и ребенок имеют одинаковую группу крови АВ0, возможны трансфузии эритроцитов донора одноименной группы резус-отрицательной принадлежности.

Индивидуальный подбор крови при несовместимости мать – плод по антигенам эритроцитов других клинически значимых систем проводится среди образцов, не имеющих антигена, к которому найдены антитела, явившиеся причиной заболевания с учетом АВ0 совместимости матери.

Для заменных трансфузий эритроциты доноров должны быть использованы не позднее 5 дней после заготовки.

При использовании для заменных трансфузий цельной консервированной крови целесообразно предварительно удалять лейкоциты лейкофильтрацией.

Если кровь матери недоступна для проведения иммуногематологических исследований, то наличие и идентификацию антител к антигенам эритроцитов проводят в сыворотке новорожденного. При подозрении на ГБН проводят одновременно исследование элюата (смыва антител с эритроцитов), полученного с эритроцитов новорожденного. Исследование антител рекомендуется проводить антиглобулиновым тестом.