Текст книги "Надежда обретенная и изобретенная. Эпистемология добродетелей и гуманитарная экспертиза биотехнологий"

Итак, в качестве кейса мы решили рассмотреть процедуру принятия решения по препаратам ипилимумаб и вемурафениб[204]204
  Подробнее об особенностях этих препаратов мы будем говорить ниже.


[Закрыть] экспертной группой Национального института повышения качества здравоохранения (NICE)[205]205
  The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) – британский регулятор системы здравоохранения, аналог американской FDA. Занимается подготовкой документов, регламентирующих способы оказания и объем медицинской помощи, в том числе определяет те ее виды, расходы на которые несет государственный бюджет, а не сам пациент.


[Закрыть]. Эта организация занимается подготовкой документов, регламентирующих способы оказания и объем медицинской помощи, в том числе определяет те ее виды, расходы на которые несет государственный бюджет. В контексте онтологической политики важным представляется именно последний аспект – признание экономической и медицинской эффективности средства означает, что расходы за его использование лягут не на пациента, а на госбюджет.

В состав экспертной группы (комитета) входят врачи, практикующие в той клинической сфере, к которой относятся подготавливаемые рекомендации, врачи из других сфер, чиновники и представители частных структур, управляющие поставкой медицинских услуг. Как минимум два члена группы не являются «экспертами» и представляют пациентские организации или сами являются пациентами или родственниками пациентов. Группа разрабатывает рекомендации на основании медицинских и экономических данных и данных о качестве жизни пациентов, полученных как из медицинских публикаций, так и непосредственно от клиник и государственных структур, ответственных за здравоохранение. Эти данные служат основанием для расчета самими членами группы фармакоэкономических показателей и подготовки документа о рекомендуемых с медицинских и экономических позиций рамках применения метода или средства лечения.

То есть в качестве эпистемических оснований решения могут быть названы медицинские знания экспертов, данные о клинической эффективности препаратов, экономические данные о стоимости такого лечения и данные об «измеренном» телесном страдании пациентов. Кроме того, в процессе преобразования различных данных в знание задействуются гетерогенные групповые убеждения профессионалов относительно методов и ценностей. Проблема убеждений как знания, которому недостает оснований, широко обсуждается в рамках доказательной медицины.

Рассматриваемый нами кейс с экспертными рекомендациями NICE препаратов от меланомы выбран по нескольким причинам. Во-первых, NICE открыто публикует аргументы коллективного решения, подробно излагая имевшуюся у экспертной группы информацию. Во-вторых, рассматривая возможность рекомендации того или иного средства лечения, NICE пользуется одной и той же детализированной методологией QALY, которая будет описана в следующем разделе. В-третьих, QALY позволяет получить данные, напрямую не связанные с какой-либо из интерпретаций или контекстуализаций боли как ментального, социального или физического феномена. В-четвертых, онкологическая статистика, основанная на кривых выживаемости, наиболее четко демонстрирует эффективность способа лечения. В клинических испытаниях терапия онкологических заболеваний рассматривается через влияние на показатель, который считается наименее спорным – продолжительность жизни. Наконец, речь идет о новых инструментах лечения меланомы как об области ожидаемого научного и технологического прорыва, что делает особенно напряженными общественные ожидания от развития науки, которые в этом контексте и формулируются[206]206
  Например, в конце 2016 года активно обсуждалась новость о разработке в России нового иммунопрепарата для лечения этого заболевания; по словам тогдашнего министра здравоохранения Вероники Скворцовой, лекарство «показало фантастический результат по устранению метастазирующей меланомы». (Невинная И. Приговор отменяется: уникальный препарат от рака кожи получил первый пациент. Российская газета – Федеральный выпуск. 2016. 7164 (296). URL: https://rg.ru/2016/12/28/skvorcova-rasskazala-ob-uspehah-v-razrabotke-preparata-ot-raka-kozhi.html). Рекомендованный NICE препарат, ипилимумаб, тоже является иммунотерапевтическим – он делает возможной борьбу с раковыми клетками собственными силами организма, опухоль уничтожается иммунной системой пациента.


[Закрыть].

В открытом доступе нет материалов, необходимых для того, чтобы обрисовать подробности коммуникации в рамках принятия экспертной группой NICE. Однако реконструировать логику принятия решений и процедуру его обоснования представляется возможным. Применяемые в рассмотренном случае экспертные практики и процедуры хорошо описаны в специальной литературе по доказательной медицине. Если вычесть ожидаемые результаты использования этих процедур из существующих решений – можно предположить, какие качества экспертной комиссии как коллективного субъекта способны были обусловить принятое решение. Иными словами, решение, кажущее недостаточно обоснованным в рамках принятых практик, может быть объяснено коллективными эпистемическими добродетелями или пороками.

В основе методологии оценки лекарств регулятором NICE лежит фармакоэкономический показатель (ICER – Incremental cost-effectiveness ratio), представляющий собой сумму затрат на лечение в расчете на год продленной жизни с поправкой на качество жизни (QALY – quality-adjusted life year). Согласно глоссарию NICE, качество жизни определяется как близость к состоянию «абсолютного здоровья», что находит отражение в отсутствии болевого синдрома, ментальных нарушений и в способности решать повседневные бытовые задачи. Например, стандартный курс препарата А стоит 30 тыс. британских фунтов, в среднем он продлевает жизнь больных меланомой на 2 года, но из-за снижения качества жизни вследствие серьезного заболевания и побочных эффектов лечения каждый год оказывается равен 0,3 года абсолютно качественной жизни. Итого на 0,6 года абсолютно качественной жизни тратится 30 тыс. фунтов, что в расчете на год дает 50 тыс. – таков показатель экономической эффективности препарата А[207]207
  Measuring effectiveness and cost effectiveness: the QALY // NICE. 2010. URL: https://www.nice.org.uk/process/pmg9/chapter/1-foreword


[Закрыть]. К слову, 50 тыс. фунтов – это пороговое значение, при превышении которого NICE не может рекомендовать применение препарата, что не означает его неэффективности, а говорит о том, что его приобретение может финансироваться только из средств пациента, благотворительных фондов и т. п. Основанием для рекомендации препарата служат не клинические показатели (например, продолжительность ремиссии), а статистически объективированное и усредненное тело пациента. Методологически оно очерчено как усредненный феноменологический опыт жизни с болезнью, выраженный через продолжительность жизни и тяжесть страдания, вызванного самой патологией и побочными эффектами ее лечения. То есть в поле объектов, принимаемых во внимание экспертами NICE при подготовке решения, существуют только страдающие тела пациентов, при этом отсутствуют объекты, построенные через клинические процедуры измерения (например, содержание определенных веществ в крови, скорость роста опухоли и т. д.).

Для определения соотношения между простым приращением выживаемости и добавленными годами жизни с поправкой на ее качество служат два основных инструмента. Оба инструмента предполагают участие пациента, проходящего курс лечения, в мысленном эксперименте. В первом из экспериментов – time-trade-off – предлагается обменять несколько лет ожидаемой продолжительности жизни на ее качество. Пациенты выбирают между более длинной жизнью в статусе пациента, включающей негативные эффекты самой болезни и побочное действие лечения, и более короткой жизнью в состоянии «абсолютного» здоровья. Например, пациент может в процессе опроса отказаться от пяти из десяти предстоящих лет жизни с имеющейся болезнью и текущим лечением ради того, чтобы провести пять оставшихся лет в состоянии здоровья. Затем выбор в соответствующих пациентских подгруппах статистически усредняется[208]208
  Burstrom J.V., Diderichsen F. Et al. A comparison of individual and social time-trade-off values for health states in the general population // Health Policy. 2006. No. 76 (3). P. 359–370.


[Закрыть]. Второй инструмент – standard gamble – предполагает мысленную оценку приемлемости риска. Пациентам предлагают выбрать: оставаться ли в текущем состоянии страдания от болезни и побочных эффектов медицинских процедур или согласиться на операцию с ненулевым риском смерти. Качество жизни определяется исходя из степени приемлемого риска: эти показатели считаются обратными друг другу[209]209
  Whitehead S.J., Ali S. Health outcomes in economic evaluation: the QALY and utilities // Br. Med. Bull. 2020. No. 96 (1). P. 5–21.


[Закрыть].

В обоих случаях пациент оказывается перед необходимостью мысленно присутствовать при событии собственной смерти. Кроме того, вопросы в мысленных экспериментах ставятся не по отношению к тяжести самих страданий – они заставляют пациента осознать необходимость выбора обоснованной степени риска или рационального обмена продолжительности жизни на ее качество.

Такая рациональная методология заставляет пациента выйти за границы рациональности. С этической точки зрения можно признать рациональным и даже необходимым принятие убеждения в благоприятном прогнозе – в успешности любой предстоящей операции, так как принятие этого убеждения повышает шансы на успех. Именно такое убеждение в благоприятном исходе лечения в Стэндфордской философской энциклопедии описано как этически необходимое в некоторых философских традициях[210]210
  Chignell A. The Ethics of Belief // The Stanford Encyclopedia of Philosophy / Zalta Edward N. (ed.). 2017. URL: https://plato.stanford.edu/archives/spr2017/entries/ethics-belief/


[Закрыть]. Мысленный эксперимент заставляет выйти за пределы этой необходимости.

Усредненное тело больного метастатической меланомой становится объективным для группы экспертов в той степени, в какой оно операционализировано через процедуру опроса. Важно, что такого рода операционализация позволяет обойти проблему перцептивного характера боли[211]211
  Согласно Дэвиду Армстронгу, боль может быть включена в один ряд с другими видами восприятия, например осязанием, хотя и выделяется им как не-транзитивная, в отличие от других ощущений. С другой стороны, исследования в социальной неврологии показывают, что невозможно отличить собственную, переживаемую, боль от воспринимаемой боли другого человека или живого существа, так как в обоих случаях активируются одни и те же нейронные структуры (Armstrong D. Bodily sensations. London: Routledge and Paul, 1962. 132 p.)


[Закрыть], как и проблему интерсубъективности телесного опыта. Однако сведения об усредненной приемлемой степени риска воспринимаются экспертной группой только как данные, на основе которых строятся факты. При этом качество жизни не фигурирует как цель научных и клинических практик биомедицины, внешняя по отношению к академическому и профессиональному миру. В коллективной работе по принятию регуляторного решения используются данные о страдающем теле, при этом сами убеждения пациентов о собственном страдании не присутствуют в поле обсуждения, а значит, напрямую не сталкиваются с убеждениями экспертов о тяжести страдания больных меланомой.

Основаниями для формулировки коллективного решения о допустимости применения препарата служат собранные упомянутыми выше способами данные по качеству жизни пациентов с метастатической меланомой и данные клинических исследований недавно разработанных «таргетных» препаратов для ее лечения. Для ясности дальнейшего изложения поясним, что таргетность означает избирательность, прицельность действия лекарства – в онкологии от применения таких препаратов должны страдать только опухолевые клетки, здоровые же ткани повреждаться не должны. Сегодня существует два основных типа таргетных препаратов: ингибиторы тирозинкиназы (малые молекулы) и моноклональные антитела (более крупные белковые молекулы). Названия первых оканчивается на – ниб, название вторых – на – маб. О представителях этих классов препаратов мы уже говорили выше и продолжим в следующих разделах. Они различаются принципом действия, но изначально никакой разницы в степени «таргетности» или «персонализированности» у них нет[212]212
  Борисов Н. FAQ: Таргетные препараты в онкологии // Постнаука. 2014. URL: https://postnauka.ru/faq/27800


[Закрыть].

Вемурафениб – таргетный препарат для лечения меланомы, вышедший на рынок менее пяти лет назад. Он предназначен для блокирования активности белка BRAF в группе пациентов, в клетках опухоли которых ген этого белка имеет определенную мутацию[213]213
  Hatzivassiliou G. et al. RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth // Nature. 2010. No. 464 (7287). P. 431–435.


[Закрыть]. Белок является непосредственным патологическим агентом, «запускающим» постоянное деление клеток опухоли, а действие «таргетного препарата» направлено точно против него как причины заболевания. Ипилимумаб также является таргетным препаратом для лечения меланомы, но его действие определяется «снятием с тормозов» Т-лимфоцитов, иммунных клеток, способных бороться с клетками опухоли[214]214
  Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1 // New England Journal of Medicine. 2012. 366 (26). P. 2517–2519.


[Закрыть]. Он также действует на строго определенную молекулярную мишень, которая, однако, не является причиной возникновения или развития заболевания. У здорового человека иммунные клетки в большинстве своем «заторможены», их активация в отсутствии инфекций как раз может привести к серьезным аутоиммунным заболеваниям.

В 2012 году, через несколько месяцев после появления на рынке вемурафениба, он был рекомендован NICE как возможный вариант лечения в селектированной группе больных меланомой – тех, в чьих опухолевых клетках ген BRAF имел специфическую мутацию, а значит, был изменен соответствующий белок, который и явился фактором развития заболевания[215]215
  NICE recommends vemurafenib as a possible treatment for unresectable or metastatic melanoma with the BRAF V600 mutation // NICE. [s.d.] URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ta269?unlid


[Закрыть]. Спустя два года ипилимумаб получил более серьезную рекомендацию NICE – он был рекомендован как препарат первого выбора (а не в качестве опции) для лечения пациентов с меланомой вне зависимости от наличия или отсутствия в опухолевых клетках определенных мутаций[216]216
  NICE proposes ipilimumab as a first treatment for advanced skin cancer // NICE. [s.d.] URL: https://www.nice.org.uk/news/press-and-media/nice-proposes-ipilimumab-as-a-first-treatment-for-advanced-skin-cancer


[Закрыть]. При этом частота объективного ответа (полный или частичный регресс опухоли на фоне применения препарата) у вемурафениба в селектированной популяции составляет около 50 %[217]217
  Dzienis M.R., Atkinson V.G. Response rate to vemurafenib in patients with B-RAF-positive melanoma brain metastases: a retrospective review // Melanoma Res., 24(4). 2014. P. 349–353.


[Закрыть], в то время как для ипилимумаба этот показатель – для всей группы пациентов, получавших препарат, – колеблется по данным последних исследований между 10 и 15 %[218]218
  Schadendorf D. et al. Pooled Analysis of Long-Term Survival Data From Phase II and Phase III Trials of Ipilimumab in Unresectable or Metastatic Melanoma JCO // J Clin Oncol. 2015. No. 33 (17). P. 1889–1894.


[Закрыть]. NICE приводит данные, согласно которым ипилимумаб эффективен для 20–30 % пациентов с неагрессивной формой заболевания, что также значительно ниже, чем у «конкурирующего» средства, и ниже порога допустимой доли пациентов, для которых лекарство неэффективно. Нужно отметить, что основным аргументом в пользу вложений сил и средств в развитие персонализированной медицины как раз и служат данные статистики о неэффективности существующей «неперсонализированной терапии» для половины больных. И если вемурафениб по частоте объективного ответа хотя бы не хуже «обычных» лекарств, то ипилимумаб явно им уступает. В плане стоимости одного года абсолютно качественной жизни он также дороже других средств лечения меланомы: 47 900 фунтов против 28 600 фунтов у вемурафениба (у других лекарств против меланомы этот показатель еще ниже). Однако оба показателя ниже 50 тыс., что делает применение обоих средств допустимым.

Среди всех пациентов, принимавших какой-либо из препаратов по показаниям, дольше жили больные, принимавшие вемурафениб: медиана выживаемости 18,4 мес. против 16,5 у ипилимумаба[219]219
  Quinn C. et al. Indirect Treatment Comparison of Talimogene Laher-parepvec Compared with Ipilimumab and Vemurafenib for the Treatment of Patients with Metastatic Melanoma // Adv. Ther. 2016. No. 33. P. 643–657.


[Закрыть]. Несмотря на то что вемурафениб демонстрирует лучшие статистические показатели эффективности, экспертной группой NICE был рекомендован ипилимумаб. У производимой через принятие этого решения стабилизации факта должны быть основания не менее сильные, чем ценимые в рамках доказательной медицины данные статистики.

Для того чтобы показать вовлеченность в процесс принятия «онтологического» решения эпистемических феноменов, выходящих за рамки статистически обоснованного знания, приведем цитату из рекомендаций, обосновывающих применение ипилимумаба в качестве препарата первой линии:

Ипилимумаб окажет значимый положительный эффект у 20–30 % пациентов с неагрессивной формой опухоли, при этом вемурафениб может служить для них ценным резервом и выступить как жизнеспасающее средство. Клиницисты считают, что, хотя невозможно идентифицировать группу пациентов, у которых ответ на применения ипилимумаба будет максимальным, у некоторых пациентов эффект от применения препарата длится крайне долго.

Как отмечается далее, «применение препарата в первой линии дает возможность получить максимальный эффект»[220]220
  Ipilimumab for previously treated advanced (unresectable or metastatic) melanoma // NICE. 2012. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ta268


[Закрыть]. Вопреки основанной на QALY методологии оценки средств лечения предпочтен препарат в два раза более дорогой и неэффективный у большей части пациентов. Для того чтобы его рекомендовать, должна быть собрана новая версия онтологии страдающего тела, то есть онтология, заданная в связанных с QALY процедурах оценки, должна быть координирована с какими-то другими онтологиями. При этом данные об индексе QALY не исключаются, а приводятся как показатель фармакоэкономической допустимости использования ипилимумаба. У формулировки о его предпочтительности должны быть другие основания.

В заключении одной из версий рекомендаций по ипилимумабу, датированной 2012 годом, эксперты NICE обращают внимание на отсутствие маркеров, позволяющих предсказать высокую эффективность препарата в отобранной благодаря им группе пациентов. Однако на момент опубликования рекомендации и на сегодняшний день таких маркеров с валидированной информативностью не найдено. Это указание на отсутствие средств отбора пациентов может быть расценено как выражение надежды – убеждения в том, что инструменты отбора подходящих пациентов будут найдены и практика его применения перестанет быть столь рискованной.

Вероятно, эти экспертные надежды связаны с предшествующей историей развития таргетного лечения рака. Ведь первый «персонализированный» препарат, трастузумаб, также представляющий собой моноклональное антитело, во время клинических испытаний в 1980-х годах был эффективен лишь у четверти пациентов. Однако разработка системы персонализации лечения – отбора когорты пациентов, у которых препарат должен оказать действие на опухолевые клетки, исходя из их молекулярных характеристик, значительно повысила долю пациентов, отвечающих на применение препарата.

Таким образом, помимо оформленных текстуально статистических знаний о медианном продлении жизни, коэффициенте поправки на качество жизни и цене препарата, в коллективном процессе принятия решения о рекомендации препарата могли сыграть роль убеждения в том, что:

А) Траектория развития медицинских знаний об ипилимумабе в целом повторит историю с отбором пациентов при разработке первого препарата такого класса, что повысит точность назначения терапии, а значит, и долю больных, которые отвечают на назначенный препарат.

Б) Данные о коэффициенте QALY говорят от имени страдающих тел пациентов.

В) Дать шанс на выздоровление лучше, чем дать высокий шанс на небольшое продление жизни.

Задаваясь вопросом об источниках групповых убеждений, американский философ Дж. Лэки предлагает мысленный эксперимент, согласно которому все члены кафедры философии убеждены, что лучший хумус готовят в кафе за углом, но это убеждение нельзя охарактеризовать как мнение кафедры философии. Недостаточно, чтобы все члены кафедры имели соответствующее убеждение, важна и соотнесенность этих убеждений с их социальной ролью членов группы[221]221
  Lackey J. Group Belief: Lessons from Lies and Bullshit: report at the 100th meeting of the seminar «Problems of rational philosophy» // Institute of Philosophy RAS. 2013. URL: http://iphras.ru/uplfile/soce


[Закрыть]. Именно эта соотнесенность делает возможным эпистемологическое рассмотрения групповых убеждений.

Формулировка группового убеждения А (абзацем выше) потенциально может быть внесена в протокол заседания и опубликована в итоговом документе: групповые ожидания опираются на опыт более широкой группы – медицинского сообщества, в которое включены эксперты NICE. Эпистемическое убеждение о путях развития медицинской науки может быть приписано группе врачей-экспертов, и в данном случае не важно, до какой степени неявным или явным выступает это знание в ходе принятия решения. В плане регуляции связанных с наукой практик его роль выглядит даже более очевидной, чем формулировка ожидания прорыва в определенной области исследований. Потенциально экспертная группа готова взять на себя ответственность не за конкретное исполнение задачи по поиску средств отбора пациентов, но за необходимость и выполнимость такого поиска.

Убеждение А может быть атрибутировано группе экспертов NICE как части медицинского сообщества и вместе с тем приписано части или всем членам рабочей группы, принимавшей решение о рекомендации препарата. Оно открыто для критики оснований его принятия, в том смысле, что могут быть выделены его операциональные составляющие, – что вовлекает его в орбиту «классической» эпистемологии.

Убеждение Б мы атрибутируем коллективу экспертов как группе, связанной с NICE. В той или иной степени это убеждение может быть приписано и отдельным членам экспертной группы. Его основания не только могут быть подвергнуты методологической критике, но и уже вовлечены в дискуссии об операциях, позволяющих сделать телесное страдание измеримым или хотя бы не лишенным слова.

Это не значит, что сама по себе операционализация страдания выглядит разрешимой проблемой, – но ряд эпистемических вопросов к ней могут быть сформулированы. Можно также задаться вопросом о том, что именно позволило сформироваться QALY как методологии и чем обусловлена убежденность в том, что эта методология работает. Потенциально может быть проблематизирована роль утилитаристских моральных школ в современной Британии, или конкретнее – преподавания консеквенционалистской этики в медицинских вузах.

Убеждение В может быть атрибутировано собственно группе экспертов NICE только в контексте рассмотрения оснований рекомендации препарата ипилимумаб. Убеждение В выступает в приведенном контексте как суждение, в котором выражена ценность, лежащая в основаниях конкретных клинических и исследовательских практик биомедицины. Методология QALY на первый взгляд призвана исключать личные предпочтения экспертов, однако именно принятие В служит причиной, по которой в принятии решения играет роль выраженная в А надежда, а также надежды пациентов и врачей, связанные с самим препаратом. Кроме того, В выглядит объяснением предпочтения более дорогого препарата относительно одного года продленной жизни с поправкой на качество. Разделяющая ценности и факты гильотина Юма не работает в случае с попытками исследования представлений группы врачей, например, о тяжести заболевания, средней продолжительности и качестве жизни больных.