Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

АЛЕКСАНДР ФЛЕМИНГ, Великобритания

(Sir ALEXANDER FLEMING)

1881–1955

ЭРНСТ БОРИС ЧЕЙН, Великобритания

(ERNST BORIS CHAIN)

1906–1979

ХОУАРД УОЛТЕР ФЛОРИ, Великобритания

(Sir HOWARD WALTER FLOREY)

1898–1968

1902

1903

1907

1912

1926

1927

1928

1934

1939

1945

1948

1949 (б)

1952

1954

1966 (б)

1976

1979

1988

1990

1997

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие пенициллина и его терапевтического действия в лечении различных инфекционных заболеваний».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за обнаружение антимикробного эффекта пенициллина – продукта жизнедеятельности одного из плесневых грибов (Флеминг); за выделение пенициллина в чистом (кристаллическом) виде и налаживание его промышленного производства (Флори и Чейн).

ПРЕДЫСТОРИЯ

Еще в 1871 году англичанин Джозеф Листер (Joseph Lister, 1827–1912), создатель антисептики (от греч. anti-против и septikos — гнилостный), заметил,

что в стакане с мочой, оставленном открытым, оказалось множество бактерий и плесневых грибов. Там, где разрастался гриб Penicillium, «бактерии становились совершенно неподвижными и чахли». Листер предположил, что пленка гриба закрывает бактериям доступ к кислороду воздуха и поэтому они погибают. В последствии Флеминг говорил: «Очень жаль, что опыты, проведенные в ноябре 1871 года, не были доведены до конца. Листер уже тогда набрел на мысль о пенициллине, но он выращивал либо неудачные плесени, либо неудачные бактерии, а возможно, и то и другое. Если бы ему улыбнулась судьба, вся история медицины изменилась бы и Листер при жизни увидел то, что он всегда искал: нетоксичный антисептик. Со времен Листера и Пастера ученые пытались убить один микроб другим. Идея была правильна…».

В 1877 году Луи Пастер (Louis Pasteur, 1822–1895) показал, что при одновременном введении возбудителя сибирской язвы и некоторых безвредных бактерий, животные не заболевали. В 1889 году француз Вюильмен (Vuilmen) ввел понятие антибиоз — разрушение одного «живого тела» другим. В 1897 году Дюшенн (Duchenne) из Лиона описал конкуренцию между плесенями и бактериями и указал на то, что это когда-нибудь будет применено для лечения людей.

После великих открытий в области иммунологии, в частности работ фон Беринга (Нобелевская премия 1901 года) и Мечникова (Нобелевская премия 1908 года) у исследователей складывалось впечатление, что бороться с инфекционными болезнями можно, только усиливая иммунитет организма. Именно в этом направлении работала научная мысль в первые десятилетия XX века. Однако другой Нобелевский лауреат (1908) Эрлих, один из создателей учения об иммунитете, не оставлял своей старой мечты найти экзогенные (то есть чужеродные для организма) вещества, которые при введении их человеку поражали бы только микробы, не затрагивая клеток самого организма. Эрлих верил в то, что такие вещества должны быть среди красителей: если многие из них столь избирательно окрашивают одни клетки и не проникают в другие, значит можно найти краситель столь же избирательно проникающий в бактерии. А если такой краситель одновременно будет для бактерий ядом… В 1910 году Эрлих создал сальварсан (лат. salveo — быть здоровым и arsenicum — мышьяк) – препарат для лечения сифилиса.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ:

ФЛЕМИНГ

Одним из первых сальварсан получил для испытаний Александр Флеминг – молодой сотрудник лаборатории патологии при больнице Св. Марии в Лондоне. Результаты его не удовлетворили, но принципиальная возможность химиотерапии была доказана. Во время Первой мировой войны на фронте Флеминг наблюдал результаты применения методики Карреля-Дэйкина, в соответствии с которой рану обрабатывали карболовой кислотой (см. статью «1912») – и тоже быстро обнаружил ее недостатки: кислота не только убивала микробы, но разрушала лейкоциты, защищающие организм от распространения микробов. С тех пор Флеминг искал средство, которое поражало бы микробы, не затрагивая при этом лейкоцитов. Завещанная Эрлихом мечта о «магической пуле» продолжала жить…

Исследуя бактерии, микробиологи помещают их обычно на поверхность специальной питательной среды, напоминающей плотный студень. Плоскую стеклянную чашку с посеянной на среду культурой микробов хранят при нужной температуре в течение нескольких дней, наблюдая за ростом колоний. Обычная практика состоит в том, что сразу после прорастания культуры исследователь делает соответствующие выводы и смывает культуру, чтобы использовать чашку для новых опытов. Так делали тысячи исследователей, но у Флеминга был иной стиль работы: он сохранял чашки с культурами по 2–3 недели и многократно к ним возвращался. Не раз при этом он обнаруживал появление в чашках плесневых грибов. Такие культуры считаются безнадежно испорченными, и их поскорее смывают.

Вот как описывал «момент истины» один из очевидцев. Прайс (Price) ушел из лаборатории, не успев завершить опыты с культурой стафилококка. Флеминг не мог отказать молодому коллеге в помощи и продолжил его опыты. Когда Прайс пришел к нему расспросить о результатах, Флеминг взял в руки чашку, ворча: «Как только открываешь чашку с культурой, тебя ждут неприятности. Обязательно что-нибудь попадет из воздуха». Потом добавил: «That’s funny». – С этого «забавно» и началась история пенициллина – Флеминг увидел на поверхности питательной среды места, свободные от стафилококка, но занятые плесенью.

В Нобелевской лекции Флеминг говорил: «Получив эту плесень в чистом виде, я посеял ее на другую среду и после выращивания при комнатной температуре в течение 4 или 5 недель я поместил различные микробы радиальными полосками поперек чашки. Некоторые из них проросли до плесени, другие были подавлены на расстоянии нескольких сантиметров. Это показывало, что плесень продуцировала антибактериальное вещество, которое действовало на одни микробы и не действовало на другие… Потом плесень была выращена в жидкой среде, чтобы посмотреть, появится ли антисептическое вещество в жидкости. Через несколько дней жидкость, на которой выращивали плесень, была испытана помещением ее капли в чашку со средой и нанесением различных микробов поперек чашки. Результат указывал, что микробы, подавленные наиболее сильно, были те, что вызывают наши самые распространенные инфекции. По просьбе Флеминга специалисты-микологи определили, что плесеневый гриб относится к роду Penicillium, но при этом ошиблись в определении вида. Двумя годами позже ошибка была исправлена. Плесень относилась к виду Penicillium notatum.

Уже в 1929 году Флеминг испытал лечебные свойства пенициллина на своем ассистенте, страдавшем синуситом — воспалением придаточных пазух носа. Промывание пазух раствором пенициллина принесло больному значительное облегчение.

Флеминг также показал, что пенициллин, как он назвал новое вещество, выгодно отличается от других антисептиков тем, что не разрушает лейкоциты. Флеминг попытался получить пенициллин в концентрированном виде и потерпел неудачу: вещество оказалось нестойким, простые методы не годились. В 1929 году Флеминг опубликовал результаты своих наблюдений. Эта публикация не обратила на себя внимания. В 1936 году Флеминг повторил попытку на II Международном конгрессе микробиологов – и снова без успеха.

В 1935 году Домагк (Нобелевская премия 1939 года) создал пронтозил – первый из сульфаниламидов — мощных антимикробных средств. Сравнив эффекты пронтозила и пенициллина, Флеминг пришел к выводу о преимуществах последнего: он действовал на большее количество микробов и в более низких дозах.

Пенициллин, полученный Флемингом, был смесью собственно антибиотика и белков питательной среды, на которой вырастала плесень. Парентеральное (внутривенное или внутримышечное) введение чужеродного белка грозило развитием анафилаксии (см. статью «1913»). В течение десяти лет (1929–1938) Флеминг настойчиво искал химика, который сумел бы выделить пенициллин в чистом виде. Одни начинали работу и оставляли ее из-за непреодолимых, как им казалось, технических трудностей. Некоторые заболевали, умирали, уезжали в другие страны, переходили на лучше оплачиваемую работу или брались за новые, как им казалось, более перспективные проблемы. Список тех, кто упустил свою синюю птицу, включает около 10-ти имен. Самой большой трудностью была нестойкость пенициллина: он инактивировался при нагревании, при повышении и при снижении кислотности среды. Все это время Флеминг не терял веры в свое детище и неоднократно говорил окружающим, что пенициллин перевернет все представления о лечении инфекций.

Патента на свое открытие Флеминг не брал и даже не рассматривал такой возможности.

ФЛОРИ И ЧЕЙН

Хоуард Флори, профессор патологии в Оксфорде, обладал редким даром выбирать для своих сотрудников перспективные направления исследований. В 1935 году он поручил химику Эрнсту Чейну исследовать химические свойства лизоцима, открытого Флемингом в 1921 году. Чейн заинтересовался и другими работами Флеминга, так в его руки попало сообщение об открытии пенициллина. Шел 1938 год. Чейн рассказал о находке Флори, тот сразу же оценил колоссальное значение этого открытия и направил на выделение пенициллина усилия своих сотрудников. Один из них оказал Флори и Чейну значительную помощь в создании необходимого оборудования. К 1940 году было получено достаточное количество вещества, чтобы ввести его инфицированной мыши. (Напомним, что Флеминг доказал бактерицидные свойства пенициллина in vitro, то есть вне организма, а его наблюдения in vivo ограничивались наружным применением пенициллина у нескольких больных.) Результат превзошел все ожидания: инфекция была подавлена, мышь – здорова, признаков токсичности – не обнаружено. Всегда сдержанный Флори назвал увиденное чудом.

Начавшаяся мировая война одновременно и стимулировала работу Флори и Чейна, и мешала ей. Они перебрались в США. А. Ричардс (A. Richards), старый знакомый Флори, в это время занимал важный пост в администрации. Он убедил правительство выделить большие деньги, и к 1944 году массовое производство пенициллина было налажено.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Открытие Флеминга, доведенное до практического применения Флори и Чейном, дало в руки врачей мощнейшее оружие против многочисленных инфекций. Пенициллин оказал неоценимую помощь военным медикам особенно после открытия Второго фронта в Европе. С помощью нового препарата были спасены десятки тысяч жизней. После окончания войны производство пенициллина было быстро налажено во всех развитых странах.

В январе 1944 года Флори привез штамм пенициллинового гриба в Москву, но там Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898–1974) показала ему пенициллин, уже полученный в ее лаборатории из плесени, которую собрали со стен бомбоубежища. Советская военно-медицинская служба испытала пенициллин осенью того же года на 1-м Прибалтийском фронте.

Последствия создания антибиотиков невозможно переоценить. Практически каждый из нас в течение своей жизни неоднократно (по совету врача) прибегал к помощи антибиотиков. Многие вызываемые микробами болезни, прежде почти всегда заканчивавшиеся смертью, стали в большинстве случаев излечимы. Появились формы пенициллина, оказывающие длительное действие. Были найдены другие антибиотики, каждый из которых действовал на одну или несколько групп микробов. Например, сам Флори создал семейство цефалоспоринов.

Исследования механизмов действия антибиотиков на бактериальную клетку позволило полнее понять некоторые свойства биологических мембран и стимулировало развитие сразу нескольких разделов биохимии. Выпуском антибиотиков сейчас занята значительная часть фармацевтической промышленности. Постоянно ведутся исследования и разработки, направленные на удешевление производства. Вместо сбора плесени применяются синтетический и полусинтетический способы.

Появились и отрицательные последствия: бесконтрольное применение антибиотиков и особенно самолечение ускорили появление штаммов микроорганизмов, устойчивых к большинству, а иногда и ко всем антибиотикам. Это вынуждает фармакологов постоянно совершенствовать существующие антибиотики и разрабатывать принципиально новые. По влиянию, оказанному на развитие человечества, “British Medical Journal” сравнил открытие Флеминга с работами Эйнштейна (Нобелевская премия по физике за 1921 год) и Пастера. Уже после того, как Флеминг был признан одним из главных благодетелей человечества, вокруг его открытия возникло множество легенд. И в лабораторию-то Флеминга взяли только из-за его успехов в спорте, и старые бактериальные культуры он не смывал подолгу чуть ли не из-за неряшливости, и грибок влетел к нему в окно, пока он занимался парусным спортом, и понять все значение свого открытия он не сумел, пока его работу не заметил Чейн и не оценил по достоинству Флори. При этом как-то забывали, что еще студентом Флеминг выигрывал все конкурсы, в каких только участвовал, что учителем его был сам Альмрот Эдвард Райт (Sir Almroth Edward Wright, 1861–1947) – первооткрыватель опсонинов, что поиск антимикробного средства, не разрушающего клетки человеческого организма был смыслом всей жизни Флеминга, что именно он открыл существование лизоцима. Среднему человеку приятнее считать великое открытие скорее плодом невероятной удачи, чем огромного таланта и многолетнего труда. Возможно, сыграла роль и молчаливость Флеминга и его неумение производить впечатление на публику во время докладов. Элемент удачи в его открытии, конечно, был: из всех родственных ему плесневых грибов именно тот, что испортил культуру Флеминга, обладал наиболее выраженными бактерицидными свойствами (то есть способностью убивать бактерии). С культурой грибов этого относительно редкого вида работали коллеги Флеминга этажом ниже, окно было открыто…

БИОГРАФИИ:

ФЛЕМИНГ

Александр Флеминг родился 6 августа 1881 года в Лохфилд-Фарме, графство Эршир, Шотландия. Он был 8-м из 9-ти детей фермера Хью Флеминга (Hugh Fleming) и Грейс Мортон (Grace Morton). Учился в начальной сельской школе, затем в средней школе, носившей громкое имя Килмарнокской академии, хотя в классе занималось по 50–60 человек. В 13 лет переехал в Лондон и продолжил образование в Политехнической школе. В 1899 году, когда началась англо-бурская война, Флеминг вступил добровольцем в Лондонский шотландский полк, где показал себя хорошим ватерполистом и стрелком. В Африку полк отправлен не был. В 20 лет Флеминг получил небольшое наследство от дяди, которое позволило ему поступить в Медицинскую школу при больнице Св. Марии Лондонского университета. Для этого он сдал экзамены за курс средней школы и по их результатам был признан лучшим во всем королевстве (1901). Ив дальнейшем, на всех экзаменах и конкурсах Флеминг получал только первое место. По окончании учебы поступил в лабораторию патологии, руководимую известным бактериологом и инфекционистом Райтом. Причина приглашения состояла в том, что Флеминг прекрасно стрелял, а у помощника Райта – было горячее желание создать команду стрелков. В этой лаборатории Флеминг проработал всю свою жизнь. В 1908 году он закончил университет с золотой медалью. В Первую мировую войну служил в экспедиционном корпусе во Франции в чине капитана медицинской службы. Исследуя вместе с Райтом действие карболовой кислоты, широко применявшейся тогда для обработки ран, он показал, что кислота не только убивает микробы, но разрушает лейкоцитарный барьер, защищающий организм от распространения инфекции. С тех пор Флеминг упорно искал «магическую пулю» – средство, которое убивало бы микробы, но не разрушало лейкоциты. В 1921 году он открыл лизоцим — фермент, содержащийся, например, в слезной жидкости и убивающий некоторые не очень опасные бактерии. В 1951 году студенты Эдинбургского университета избрали Флеминга своим ректором.

Флеминг был женат дважды: на ирландке Саре Марион Мак-Элрой (Sarah Marion McElroy), (1915) старшей медицинской сестре, а после ее смерти (1949) – на гречанке Амалии Куцурис-Вурека (Amalia Cotsouris Voureka), враче-бактериологе (1953). От первого брака у него был сын Роберт, тоже ставший врачом. Флеминг был удостоен рыцарского звания (1944) и огромного количества наград разных стран. К концу жизни он превратился в живую легенду, на него приходили просто посмотреть, о нем сочиняли множество невероятных, но всегда доброжелательных историй. Флеминг вырезал газетные заметки с изложением слухов о себе, складывал в специально заведенную им папку «Миф о Флеминге» и никогда не опровергал слухов, какими бы они не были.

Умер Флеминг в Лондоне 11 марта 1955 года в возрасте 73 лет. Траур был повсеместным: туристы в маленьком греческом городке спросили пастуха, что означают приспущенные флаги. – «Как? Вы не знаете? Ведь Флеминг умер», – был ответ. Сэра Александра похоронили в соборе Св. Павла, рядом с Нельсоном и Веллингтоном. Леди Флеминг говорила, что во время похорон ей почудилось, будто муж подмигивает ей и говорит: «Смотри-ка, они хоронят меня рядом с Нельсоном!» На надгробии – только буквы A.F. – каждый и так знает, чьи это инициалы.

Леди Флеминг блестяще выполнила свой долг перед наукой и своим великим мужем: она убедила французского писателя Андре Моруа (Andre Maurois, 1885–1967) создать биографию Флеминга, ставшую его вторым памятником.

ЧЕЙН

Чейн родился 19 июня 1906 года в Берлине. Его отец Михаэль Чейн (Michael Chain) был выходцем из России, мать Маргарет Эйснер (Margarete Eisner) – немкой. Поскольку отец владел химическим заводом, Эрнст с юности выбрал профессию химика. В Берлине он окончил гимназию, а в 1930 году – химический факультет университета Фридриха Вильгельма. В течение нескольких лет он исследовал ферменты в Институте патологии при больнице Шарите в Берлине. Приход нацистов к власти обещал Чейну верную гибель, и в 1933-м он эмигрировал в Англию. Два года Чейн провел в Школе биохимии Кембриджского университета, которой руководил Хопкинс (Нобелевская премия 1929 года). В 1935 году по рекомендации Хопкинса Чейн перешел в Оксфорд к Флори руководить химическим отделением кафедры патологии. В 1938 году он вместе с Флори начал исследования антибактериальных веществ, вырабатываемых микроорганизмами. С 1949 по 1961 год Чейн был профессором биохимии и научным директором исследовательского центра химической микробиологии Высшего института здоровья в Риме. В 1961-м он вернулся в Англию, чтобы стать профессором биохимии в Имперском колледже наук и технологии в Лондоне. Чейн был генеральным секретарем Всемирной организации здравоохранения. В 1973 году он ушел на покой.

В 1948 году Чейн женился на Анне Этель Белофф (Anne Ethel Beloff). У них были два сына и одна дочь.

Чейн умер 12 августа 1979 года в возрасте 73 лет.

ФЛОРИ

Флори родился 24 сентября 1898 года в Аделаиде, Австралия. После учебы в местных школах и Аделаидском университете (1916–1921) он получил стипендию Родса (1922) и перебрался в колледж Св. Магдалины в Оксфорде. Позднее учился в Кембридже и при Лондонском госпитале. В 1925–1926 годы благодаря стипендии Рокфеллеровского фонда провел 10 месяцев в США, где приобрел немало друзей, которые впоследствии сыграли важную роль в организации производства пенициллина. В 1927 году он стал доцентом курса частной патологии в Кембридже и там же получил степень доктора философии за работы по кровообращению. Флори был профессором патологии сначала в университете Шеффилда (1931), потом – Оксфорда (1935). Тогда же он пригласил для работы на кафедре Чейна. Кроме антибиотиков, объектами его исследований были: воспаление, кровоток в капиллярах и функции лимфоцитов. С 1960 по 1965 год был президентом Королевского общества. Удостоен многих наград, в том числе ордена За заслуги (1965) и пожизненного пэрства (1944).

Еще студентом (1926) Флори женился на Мери Этель Рид (Mary Ethel Reed), тоже студентке медицинской школы, она скончалась в 1966 году. У них был один сын и одна дочь. Флори женился вторично (1967) на Маргарет Августе Фремантл (Margaret Augusta Fremantle)

Умер Флори в Оксфорде 28 февраля 1968 года в возрасте 69 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Флеминга:

On the antibacterial action of cultures of Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B Influenzae // Brit. J. Exp. Path. 1929. V. 10. P. 226–236;

Penicillin: Its discovery, development, and uses in the field of medicine and surgery // J. Royal Inst. Publ. Health Hyg. 1945. V. 8. P. 36–49,63-71.93-105;

Chemotherapy: Yesterday, Today, and Tomorrow. Cambridge, 1946.

О нем:

Александр Флеминг (1881–1955)//Антибиотики. 1956. Т. 1. № ЕС. 58;

Ермольева 3. В. Александр Флеминг//Клин. мед. 1957. Т. 35. № 2. С. 157–160;

МоруаА. Жизнь Александра Флеминга. М., 1964. (“Жизнь замечательных людей”. Серия биографий. Вып. 4 (379));

Матвеенко С. А. К столетию со дня рождения Александра Флеминга // Микробиол. журн. 1981. Т. 43. С. 670–672;

Nobel Laureates in Medicine//Nature. 1945. V. 156.N. 3967. P. 564–565;

Ludovici L. J. Fleming. Discovery of Penicillin. London, 1952;

CruickshankR. Sir Alexander Fleming, F. R. S. //Nature. 1955. V. 175. N. 4459. P. 663;

Maurois A. The Life of Sir Alexander Fleming, Discoverer of Penicillin. New York, 1959;

Cruickshank R. The Dictionary of the National Biography. 1951–1960. Oxford, 1971. P. 361–364; Macfarlane G. Alexander Fleming: The Man and the Myth. Cambridge, Massachusetts, 1984.

Работы Чейна:

Penicillin as a chemotherapeutic agent // Lancet. 1940. V. 239. N. 6104. P. 226–228 (with H. W. Flory, A.D. Gardner et al.);

Further observations on penicillin//Lancet. 1941. V. 214. P. 177–189 (with H.Florey etal.);

Antibiotics: A Survey of Penicillin, Streptomycin and Other Antimicrobal Substances from Fungi, Actinomycetes, Bacteria and Plants. 2 Vols. London, 1949 (with E. P. Abraham, H. Florey et al.).

О нем:

Nobel Laureates in Medicine//Nature. 1945. V. 156. N. 3967. P. 564–565;

Biographical Encyclopedia of Scientists. New York, 1981. P. 140;

Biographical Memoirs of the Fellows of the Royal Society. V.29. London, 1983. P. 48–91;

Abraham E. P The Dictionary of the National Biography. 1971–1980. Oxford, New York, 1986. P. 132–134;

ChainB. Penicillin and beyond//Nature. 1991. V. 353.N. 6344. P. 492–494.

Работы Флори:

Penicillin as a chemotherapeutic agent // Lancet. 1940. V. 239. N. 6104. P. 226–228 (with E. Chain, A. D. Gardner et al.);

Further observations on penicillin//Lancet. 1941. V. 214. P. 177–189 (withE. Chain etal.);

Antibiotics: A Survey of Penicillin, Streptomycin and Other Antimicrobal Substances from Fungi, Actinomycetes, Bacteria and Plants. 2 Vols. London, 1949 (with E. P. Abraham, E. Chain et al.).

О нем:

Nobel Laureates in Medicine//Nature. 1945. V. 156. N. 3967. P. 564–565;

Biographical Memoirs of the Fellows of the Royal Society. V. 17. London, 1971. P. 48–91;

Dictionary of Scientific Biography. V. 5. New York, 1981. P. 41–44;

Macfarlane R. G. The Dictionary of the National Biography. 1961–1970. Oxford, 1989. P. 370–374.