Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

В 1970-е годы были накоплены данные о том, что транспозиция генов или неполнота генов участвуют в превращении нормальных клеток в опухолевые. Таким образом, было найдено, что гены, контролирующие рост клетки, претерпевают транслокацию от одной хромосомы к другой в ходе канцерогенеза. Открытие подвижных элементов генома Барбарой Мак-Клинток имело большое медицинское и биологическое значение. Оно также указало новые перспективы в понимании того, как гены сформированы и как они изменяются в ходе эволюции.

Подвижные элементы генома также были найдены в бактериофагах, то есть, в вирусах, инфицирующих бактерии.

У насекомых (Drosophila) было обнаружено несколько подвижных элементов генома и показано, что они тесно связанны с генами, найденными в РНК-онковирусах. Один такой элемент, может встречаться в ядерной ДНК как подвижный ген. Он также может быть скопирован в РНК и стать частью РНК вируса.

Взаимоотношения между подвижными элементами генома и РНК-вирусами (ретровирусами) интересны также применительно к клеткам животных и человека. Некоторые гены, которые вызывают превращение нормальных клеток в опухолевые (онкогены), могут встречаться и как вирусные гены (n-опс) и как клеточные гены (с-опс). В некоторых случаях аномальный рост клеток опухоли связан с транспозицией с-опс генов или с интегрированием подвижных элементов генома близко к с-опс генам.

Открытие подвижных элементов генома Мак-Клинток имеет глубокое значение для понимания организации и функции генов. Установленные ею закономерности позволили объяснить некоторые феномены наследования признаков, отклоняющиеся от классических менделевских законов. Возможно также, что открытый ею механизм ускоряет образование новых биологических видов. Мак-Клинток проводила эти исследования в одиночку, к тому же она делала это тогда, когда ее современники были еще не способны понять всеобщность и значение ее находок. Есть некоторая аналогия между пройденным ею путем и жизнью ее великого предшественника, Грегора Менделя, который, изучая садовый горох, в одиночестве открывал законы генетики.

БИОГРАФИЯ

Мак-Клинток родилась 16 июня 1902 года в Хартфорде, Коннектикут, США в семье Томаса Генри Мак-Клинтока (Thomas Henry McClintock) и Сары Хенди (Sara Handy). Обучаясь в Корнеллском университете, она 1921 году прослушала курс генетики для студентов, а в следующем году, и курс для аспирантов. В то время генетика еще не получила безусловного признания. Только 21 год прошел со времени переоткрытия принципов наследственности Менделя.

В 1927 году Мак-Клинток стала доктором философии и осталась в университете читать курс генетики для начинающих, одновременно работая в Отделе размножения растений, который в то время был самым сильным в США коллективом исследователей в области генетики растений. Коллегами Мак-Клинток были Бидл (Нобелевская премия 1958 года), М. Родс (М. Rhoades), Чарльз Бернем (Charles Burnham). Вместе они сформировали сплоченную группу, стремившуюся понять все аспекты генетики. Мак-Клинток позднее утверждала, что хромосомы излучали обаяние, поскольку были носителями наследственных признаков. Она решила выяснить, какие гены несет в себе каждая из 10 хромосом кукурузы. С участием других исследователей и особенно Бернема, эта задача была выполнена.

Мак-Клинток работала в Корнелле до 1931 года. В 1931–1933 годы она стажировалась у Моргана (Нобелевская премия 1933 года). В 1933 году как стипендиат фонда Гугенхейма она была направлена на три года в Берлин, однако из-за политики нацистов ей уже через несколько месяцев пришлось покинуть Германию. В 1934–1936 годах она работала в Корнеллском университете, в 193 6-1941 – в университете Миссури. В 1941–1967 годы Мак-Клинток – сотрудник генетической лаборатории Института Карнеги на биостанции Колд-Спринг-Харбор (Хантингтон, близ Нью-Йорка), а с 1967 года – почетный член этого Института.

Вся научная деятельность Мак-Клинток связана с генетикой кукурузы. В 1927–1928 годах она разработала метод отождествления хромосом с группами сцепления генов кукурузы, и применила его для построения цитологических карт хромосом. В 1931 году она с коллегами обнаружила, что при кроссинговере происходит обмен участками между гомологичными хромосомами, получив таким образом классическое цитологическое доказательство кроссинговера. В 1931–1933 годы Мак-Клинток впервые описала различные типы конъюгации гомологичных хромосом в процессе мейоза. В 1932 году она предсказала, а в 1938 году доказала существование кольцевых хромосом и изучила их поведение в митозе и мейозе. В 1941 году она открыла многократно повторяющийся цикл хромосомных перестроек в эндосперме кукурузы, получивший название разрыв-воссоединение-мост. Эти работы принесли Мак-Клинток мировую известность.

Мак-Клинток пришлось на себе испытать дискриминацию женщин, не допускавшихся в США в 1930–1940 годы к занятию высоких должностей в научных учреждениях. Даже после принесшего ей всемирную известность выступления на VI Международном генетическом конгрессе в Итаке (США, 1932) она продолжала занимать скромный пост инструктора практического обучения студентов. После возвращения в США из Германии в 1933 году она в течение девяти месяцев вообще не имела работы.

Мак-Клинток никогда не выходила замуж. Она умерла 2 сентября 1992 года в Хантингтоне, Нью-Йорк, в возрасте 90 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

A correlation of cytological and genetical crossing over in zea mays // Proc. Nat. Acad. Sci. 1931. V. 17. P. 492–497 (with H. Creighton);

The relation of a particular chromosomal element to the development of the nucleoli in zea mays//A. Zellforsch.U. Mikr. Anat. 1934. Bd. 21. S. 294–328;

Mutable loci in maize // Carnegie Institution of Washington Yearbook. 1949. V. 48. P. 142–143.

О ней:

Keller E. A Feeling for the Organism: The Life and Work of Barbara McClintock. San Francisco, California, 1983;

Maddox J. Nobel prize to Barbara McClintock//Nature. 1983. V. 305.N. 5935. P. 575;

Levin R. A naturalist of genome. The Nobel Prize for Physiology or Medcine recognizes the prescieny work of a geneticist whose proposals contradicted the prevailing dogma // Science. 1983. V. 222. N. 4622. P. 402–405;

Miller J.A. Nobel Prize to McClintock and her mobile elements //Sci. News. 1983. V. 124.N. 16. P. 244;

Nobel in medicine goes to genetics // Chem. Eng. News. 1983. V. 61. N. 42. P. 18;

Current Biography Yearbook. New York, 1984. P. 262–265.

Иммунные процессы

НИЛЬС К. ЕРНЕ, Дания

(NIELS К. JERNE)

1911–1994

ГЕОРГ Й. Ф. КЁЛЕР, Германия

(GEORGES J. F. KÖHLER)

1946–1995

СЕЗАР МИЛЬШТЕЙН,

Великобритания и Аргентина

(CÉSAR MILSTEIN)

1927–2002

1901

1905

1908

1913

1919

1930

1951

1960

1972

1980

1984

1987

1996

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за теории, касающиеся специфичности в развитии и регуляции иммунной системы и открытие принципа производства моноклональных антител».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за создание теорий, описывающих причины многообразия иммунной системы, механизмы созревания иммунокомпетентных клеток и регуляции иммунного ответа с помощью анти-антител (Ерне); за создание метода гибридом для производства моноклональных антител (Кёлер и Мильштейн).

ПРЕДЫСТОРИЯ

Механизмы индивидуальной несовместимости начали изучать в XIX веке. Этапами развития иммунологии стали открытие Эдуардом Дженнером (Edward Jenner, 1749–1823) способа прививания от натуральной оспы (1798) и предложенная в 1880-е годы Луи Пастером (Louis Pasteur, 1822–1895) микробная теория инфекционных болезней.

Фон Беринг (Нобелевская премия 1901 года) и Сибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato, 1852–1931) в 1890 году показали, что на введение токсинов (ядов) бактериального происхождения организм отвечает выработкой антитоксинов — специальных белковых молекул, способных связывать токсины. Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) положил представление о защитных молекулах в основу своей гуморальной (лат. humor — жидкость) теории иммунитета. За этими защитными молекулами закрепилось название антител. Мечников (Нобелевская премия 1908 года) создал клеточную теорию иммунитета, основанную на том, что специализированные клетки тела способны поглощать и уничтожать микробы и инородные частицы, проникающие в организм (фагоцитоз). Теории Эрлиха и Мечникова в начале XX века были сведены в общую теорию иммунтитета после открытия Альмротом Эдвардом Райтом (Sir Almroth Edward Wright, 1861–1947) и С. Р Дугласом (S. R. Douglas) опсонинов (от греч.: opsoniazo — снабжать пищей) – антител, облегчающих фагоцитоз.

Гуморальная теория иммунтитета Эрлиха предполагала существование изначально заложенного в клетках механизма, готового синтезировать антитела к любому антигену, как только он проникнет в организм (селекционная интерпретация). В 1930 годы Ландштейнер (Нобелевская премия 1930 года) установил, что антитела могут образовываться и в ответ на введение искусственных антигенов, не существующих в природе, что нанесло сильный удар по селекционной интерпретации теории, и большинство исследователей, в том числе Полинг (Нобелевская премия по химии 1954 года), стали исповедывать инструктивную интерпретацию, согласно которой механизм ответа изначально не заложен, а формируется после попадания антигена в организм.

Бёрнет и Медавар (оба – Нобелевская премия 1960 года) установили, что в течение некоторого времени после рождения индивид сохраняет способность принимать чужую ткань как свою – феномен иммунологической толерантности.

В конце 1950-х годов Бёрнет, Д. У. Толмэдж (D. W. Talmage) и Ледерберг (Нобелевская премия 1958 года), полностью отказавшись от инструктивной интерпретации, сформулировали клонально-селекционную теорию иммунитета, основу которой составляло представление об изначально существующих в организме клеточных клонах (греч. klon — побег, отпрыск) – группах клеток, способных продуцировать антитела на любой мыслимый антиген. Во время внутриутробного развития и в течение короткого времени после рождения клоны клеток, способные отвечать на собственные антигены организма, элиминируются (подавляются), и таким образом, предупреждается разрушение иммунной системой тканей собственного организма. Оставшиеся клоны ожидают появления соответствующих «чужих» антигенов, и, когда это случается, активируются и синтезируют нужные антитела.

В начале 1950-х годов Снелл (Нобелевская премия 1980 года) доказал существование у позвоночных главного комплекса гистосовместимости (англ, major histocompatibility complex – МНС) – системы генов, регулирующих ответ на пересадку чужеродной ткани. В 1954 году Доссе (Нобелевская премия 1980 года) обнаружил, что кровь пациентов, которым многократно производили переливание крови, содержит антитела против донорских лейкоцитов. Эти антитела агглютинировали (склеивали) лейкоциты большинства других людей, но не свои собственные. В конце 1950-х годов Доссе идентифицировал первый антиген гистосовместимости человека, а в 1965 году описал систему человеческих лейкоцитарных антигенов (англ, human leukocyte antigens — HLA) и соответстующие им HLA-гены. Вскоре было выявлено сходство систем МНС и HLA. Бенасерраф (Нобелевская премия 1980 года) показал, как эти гены регулируют не только ответ на пересадку чужеродной ткани, но и всю работу иммунной системы. Так, усилиями Снелла, Доссе и Бенасеррафа был раскрыт механизм, с помощью которого организм отличает свои здоровые клетки от чужих или своих, но переродившихся.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ:

ЕРНЕ

Иммунная система должна распознавать огромное количество чужеродных антигенов и специфически реагировать с каждым. Вопрос о причинах разнообразия в иммунной системе оставался долгое время открытым. Как лимфоциты развивают свои жизненно важные свойства и как они создают высокочувствительную систему распознавания антигенов? Все это озадачивало многие поколения исследователей.

В 1955 году Ерне предложил теорию естественного отбора в антителообразовании. Согласно этой теории каждый индивид имеет огромное количество естественных антител со специфичностями для всех антигенов, с которыми его организм может встретиться. Антитела развиваются уже во внутриутробной жизни, то есть в отсутствии каких-либо внешних антигенов. Когда появляется чужеродный антиген, он выбирает себе наиболее подходящую молекулу антитела. Реакция «антиген-анти-тело» стимулирует производство антител именно этой специфичности. Эта теория противоречила инструктивным теориям, которые преобладали в то время. Согласно этим теориям, антиген служит шаблоном для производства антител. В теории естественного отбора Ерне подразумевается, что возникновение огромного числа специфичностей антител происходит независимо от экзогенных антигенов. Эти представления и составляют основу современной иммунологии.

Если теория естественного отбора трактует вопросы созревания иммунной системы после того, как она приобрела способность реагировать с антигеном, то в теории соматической природы иммунного распознавания (1971) Ерне объяснил, как созревают лимфоциты, способные реагировать с антигеном. Он предположил, что каждый индивид обладает всеми генами, необходимыми для производства антител и антителоподобных молекул, которые могут связывать все сильные трансплантационные антигены. Ерне полагал, что лимфоциты созревают в тимусе и в других лимфоидных органах. Клетки, распознавшие антигены, активируются и начинают делиться. По мере того, как в быстро делящихся клетках накапливаются мутации, могут развиваться новые иммунологические специфичности. В то же самое время специфичности лимфоцитов к собственным трансплантационным антигенам ослабляются. Зрелые лимфоциты распознают чужеродный антиген. Теория объясняет, как иммунная система нормально созревает под влиянием собственных антигенов. Она также объясняет, как иммунологическая специфичность регулируется генами, принадлежащими к системе трансплантационных генов.

В теории сети Ерне (1974) объясняет, как регулируется специфический иммунный ответ. Основанием для теории стало наблюдение того, что антитела могут вызывать образование анти-антител, направленных против антиген-связываю-щих структур первого антитела. Кроме того, анти-антитела могут стимулировать производство следующего поколения антител – анти-анти-антител. По существу, этот каскад антител бесконечен, он последовательно добавляет иммунной системе всё новые специфические свойства. Различные поколения антител или стимулируют, или подавляют производство друг друга. В обычных условиях сеть сбалансирована. Однако когда появляется антиген, равновесие нарушается. Иммунная система пробует восстановить равновесие, что ведет к иммунному ответу на антиген. Теория мощно стимулировала исследования и привела к более глубокому проникновению в природу иммунной системы. Позднее она была приложена к диагностике и лечению болезней.

КЁЛЕР И МИЛЬШТЕЙН

Известно, что в организме есть клетки – лимфоциты, которые могут производить миллионы различных антител. Однако каждая отдельная клетка может производить антитела только с определенной специфичностью. Причина возникновения множества антител – не более, чем обилие лимфоцитов. Если организму представлен некий чужеродный антиген, может произойти активация лимфоцита, который случайно обладает способностью опознавать именно данный антиген. Этот лимфоцит начинает делиться и формирует клеточный клон, производящий идентичные моноклональные антитела. В обычных условиях развитие клона находится под жестким контролем. Иногда же организм теряет контроль над антителопродуцирующим клоном, что может привести к возникновению особого типа опухоли—миеломы. Клетки миеломы обычно сохраняют способность производить определенные антитела.

Антителопродуцирующие лейкоциты – это высокоспециализированные клетки. Поэтому они не могут долго жить в культуре клеток (вне организма). Клетки миеломы, наоборот, иногда удается выращивать в питательной среде непрерывно. Долгое время биологи и медики лелеяли мечту получить клоны клеток, производящих антитела заданной специфичности. Эта мечта осуществилась, когда Кёлер и Мильштейн в 1975 году предложили гибридомную технологию производства моноклональных антител.

Принципиально способ получения гибридомы таков. Мышей иммунизируют избранным антигеном. Затем клетки их селезенки перемешивают с культурой миеломных клеток. Результат смешивания называется гибридомой. Как ни странно, гибрид двух типов клеток способен выживать и делиться. В этот гибрид клетки миеломы вносят способность к выживанию, в то время как клетки селезенки направляют синтез на производство антител с заданной специфичностью. Специальными мерами можно достичь размножения клеток гибридомы, а не только клеток миеломы. Полученную гибридную культуру разбавляют, чтобы выделить колонии, происходящие от единичных гибридных клеток. При помощи специального чувствительного метода определяют клоны, производящие специфичные антитела. Полученную гибридому можно использовать для безграничного производства высокоспецифичных антител.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Приведем некоторые примеры приложения теории сети к экспериментальной и клинической медицине:

Инфекционные болезни. Анти-антитела использовались как своего рода вакцина против паразитарных заразных болезней животных (трипаносомоз), инфекций мочевыводящих путей, гепатита и других инфекционных болезней.

Аллергия. Антитела к цветочной пыльце могут приводить к аллергиям. Производство антител к пыльце предотвращают с помощью анти-антител.

Аутоиммунные болезни. Аутоиммунная болезнь может быть вызвана антителами, направленными против собственных тканей организма. В эксперименте аутоиммунные болезни успешно лечили анти-антителами.

Трансплантации. Анти-антитела могут способствовать иммунологической толерантности к антигену чужеродного трансплантата.

Эндокринология. Анти-антитела против гормонов и рецепторов к гормонам могут предупреждать связывание гормонов с рецепторами. Это было показано для инсулина и его рецептора.

Опухоли. Анти-антитела были использованы в лечении некоторых опухолей иммунной системы человека.

Доступность моноклональных антител открыла совершенно новые возможности для фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований. Можно привести следующие примеры использования моноклональных антител.

Детальное изучение распределения различных функций в различных частях молекул антигена. Это изучение может касаться: конструктивных элементов инфекционных агентов; клеточных продуктов, таких как ферменты и гормоны; поверхностных структур клеток и т. д. Пример – картирование вариаций поверхностных компонентов вируса гриппа, которые объясняют возникновение повторных инфекционных болезней.

Высокая степень очистки веществ, например, интерферона, путем использования уникальной способности моноклональных антител связаться с конкретным антигеном. В этом случае используют метод аффинной хроматографии.

Диагностика болезней путем идентификации специальных структур на поверхности или на внутренней части клеток. Так можно различить формы опухолей и следить за их развитием. Кроме того, можно отличать виды нормальных лейкоцитов. Это важно для характеристики некоторых иммуннодефицитных состояний, как, например, СПИДа. Болезни, вызванные инфекционными агентами, также могут быть диагностированы при помощи моноклональных антител. Так, вирус инфицирующий клетки, бактерии или паразитов внутри или вне клеток, может быть идентифицирован с уникальной степенью специфичности.

Лечение болезней. Моноклональные антитела против специализированных лейкоцитов использовались с некоторым успехом в связи с трансплантациями. Есть некоторые возможности использования моноклональных антител для лечения опухолей.

Ерне был признан ведущим теоретиком иммунологии второй половины XX века. В своих трех теориях он объяснил центральные вопросы специфичности, развития и регулирования иммунной системы. Тем самым он определил последующее развитие иммунологии.

Наравне с генной инженерией, работы в области которой были удостоены нескольких Нобелевских премий, гибридомный метод стал наиболее важным методологическим прорывом в биомедицинских исследованиях 1970-х годов.

БИОГРАФИИ:

ЕРНЕ

Нильс Кай Ерне родился 23 декабря 1911 года в Лондоне. Его родителями были Ганс Йессен Ерне (Hans Jessen Jerne) и Эльза Мария Линдберг (Else Maria Lindberg). Их предки с XVII века жили на острове Фано и в небольшой смежной области Западной Ютландии в Дании. Семья Ерне переехала в Лондон в 1910 году, а затем во время Первой мировой войны – в Голландию. Ерне получил степень бакалавра в Роттердаме в 1928 году. Затем, после двух лет изучения физики в Лейденском университете он заинтересовался медициной и перешел в Копенгагенский университет, где в 1951 году защитил диссертацию по авидности антител.

Описывая свой жизненный путь, Ерне представил следующий список: 1943–1956 – научный работник Датского серологического института; 1954–1955 – приглашенный исследователь в Калифорнийском технологическом институте, Пасадена; 1956–1962 – руководитель секции биологических стандартов и иммунологии во Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Женева; 1960–1962 – профессор биофизики Женевского университета; 1962–1966 – заведующий кафедрой микробиологии университета Питтсбурга, США; 1966–1969 – профессор экспериментальной терапии университета Гёте и директор Института Пауля Эрлиха, Франкфурт; 1969–1980 – директор Базельского института иммунологии; 1981–1982 – специальный советник по иммунологии директора Пастеровского института, Париж; с 1981 – почетный председатель Правления Базельского института иммунологии.

Одновременно Ерне был в 1950-1960-е годы членом комиссии советников ВОЗ по медицинским исследованиям, а также членом нескольких других международных комиссий. В 1971–1975 годы он возглавлял Совет Европейской организации молекулярной биологии (ЕОМБ).

Он женился в 1964 году на Урсуле Александре Коль (Ursula Alexandra Kohl) и у них были два сына. Последние годы своей жизни провел в собственном доме неподалеку от Авиньона, Южная Франция.

Ерне умер 7 октября 1994 года в возрасте 82 лет.

КЁЛЕР

Жорж Жан Франц Кёлер родился в Мюнхене 17 апреля 1946 года. Его мать была француженкой, а отец – немцем. Детство Кёлера прошло в городе Кель, расположенном на границе между Францией и Германией, здесь он получил среднее образование. В 1965 году он поступил во Фрейбургский университет для изучения биологии и в 1971 году получил диплом по биологии за работу, посвященную репарации ДНК у кишечной палочки. Однако ко времени получения диплома Кёлер уже интересовался не столько микробиологией, сколько иммунологией. В связи с этим, он попросил исследователя из Базельского иммунологического института Фрица Мальхерса стать научным руководителем его докторской диссертации. Мальхерс согласился, и в 1971 году Кёлер начал свои иммунологические исследования, посвященные ферменту бета-галактозидазе. Иммунологическим институтом, созданным в 1969 году, в то время руководил Ерне.

Для работы над теорией, объясняющей разнообразие антител, Кёлер получил долговременную субсидию от ЕОМБ и в 1974 году стал работать под руководством Милыитейна в лаборатории молекулярной биологии Совета по медицинским исследованиям Кембриджского университета. В 1975 году Кёлер и Мильштейн опубликовали свою методику получения гибридом и ее практическое значение было сразу оценено. В своей речи исследователь из Каролинского института Ханс Визгель сказал, что разработка Кёлером и Мильштейном гибридомного метода “произвела переворот в использовании антител в здравоохранении и науке…”. Не желая превращаться в «фабриканта моноклональных антител», Кёлер предпочитал заниматься научной деятельностью, используя гибридомы для исследования выработки антител. До 1985 года он работал в Базельском иммунологическом институте, а затем стал директором Института иммунобиологии Макса Планка во Фрейбурге.

У Кёлера и его жены Клаудии было трое детей.

Кёлер являлся членом Европейской организации молекулярной биологии. Он удостоен многих наград и почетных званий, в том числе международной награды Гарднеровского фонда (1981 год).

Кёлер умер 1 марта 1995 года в возрасте 48 лет.

МИЛЬШТЕЙН

Мильштейн родился 8 октября 1927 года в Байя-Бланка, Аргентина. Отец Лазаро Мильштейн (Lazaro Milstein) был еврейским иммигрантом, обосновавшимся в Аргентине, мать Максима Мильштейн (Maxima Milstein) – школьным учителем. Несмотря на бедность, родители нашли возможность определить в университет троих своих детей (Сезар был вторым сыном). Сам он позднее оценил себя как не особенно блестящего студента, зато очень активного в студенческих политических акциях. Тогда он познакомился со своей будущей женой Селией. После выпуска они поженились и провели год в необычном и романтичном стиле, путешествуя автостопом по Европе и успев даже пару месяцев поработать в израильском киббуце. После возвращения в Аргентину Сезар начал серьезно работать над докторской диссертацией в Медицинской школе университета Буэнос-Айреса. Диссертация делалась без какой-либо экономической поддержки, и они с Селией вынуждены были подрабатывать в лаборатории клинической биохимии.

Темой диссертации была кинетика альдегиддегидрогеназы, и после защиты Мильштейну предложили место в отделении биохимии Кембриджского университета, где он начал работать над механизмом активации металлами фермента фосфоглюкомутазы. Потом Мильштейн вернулся в Аргентину на два года и в течение этого периода расширил свои исследования механизмов действия фосфоглюкомутазы и щелочной фосфатазы. Тогдашнюю обстановку в Аргентине Мильштейн оценил как политическое преследование либеральных интеллектуалов и ученых. В частности он назвал отношение властей к директору его института «вендеттой». Это ускорило возвращение в Кембридж.

В 1953 году Мильштейн женился на Селии Прилелтенски (Celia Prilleltensky). Детей у них не было

Мильштейн умер 24 марта 2002 года в возрасте 74 лет..

ЛИТЕРАТУРА

Работы Ерне:

Immunological speculation//Ann. Rev. Microbiol. 1960. V. 14. P. 341–358;

Antibody formation and immunological memory // Macromol. Behav. 1966. P. 151–157;

The immune system // Sci. Amer. 1973. V. 229. N. 1. P. 52–60.

О нем:

Newmark P Prizes (at last) for immunology // Nature. 1984. V. 311. N. 5987. P. 601;

New Scientist. 1984. V. 104. P. 3–5;

Uhr J. W. The 1984 Nobel Prize in medicine //Science. 1984. V. 226. N. 4678. P. 1025–1028.

Mlot C. Nobel Prize to three in immunology// Sci. News. 1984. V. 126. N. 16. P. 245.

1984 Nobel Prizes: Merrifield wins chemistry award// Chem. Eng. News. 1984. V. 62. N. 43. P. 7.

Работы Кёлера:

Continuous culture of fused cells secreting antibody of predefined specificity // Nature. 1975. V. 256. N. 5517. P. 495–497 (with C. Milstein);

Immunoglobulin production by lymphocyte hybridomas // Eur. J. Immunol. 1978. V. 8. P. 82–88 (with H. Hengartner, M. J. Shulman);

The technique of hybridoma production // Immunol. Meth. 1981. V. 2. P. 285–298.

О нем:

Wade N. Hybridomas: The making of a revolution//Science. 1982. V. 215. N. 4536. P. 1073–1075;

Newmark P Prizes (at last) for immunology // Nature. 1984. V. 311. N. 5987. P. 601;

New York Times Biographical Service. 1984. P. 1339;

Uhr J. Ik The 1984 Nobel Prize in medicine //Science. 1984. V. 226. N. 4678. P. 1025–1028;

Mlot C. Nobel Prize to three in immunology// Sci. News. 1984. V. 126. NN. 16. P. 245;

1984 Nobel Prizes: Merrifield wins chemistry award// Chem. Eng. News. 1984. V. 62. N. 43. P. 7;

Melchers E Georges Koller (1946-95) //Nature. 1995. V. 374. N. 6522. P. 498.

Работы Мильштейна:

Expansion and contraction in the evolution of immunoglobulin gene pools // Progr. Immunol. Int. Congr. Immunol. 1^st. 1971. P. 33–45 (with J. Svasti);

Clonal variants of myeloma cells // Progr. Immunol. Proc. Int. Congr. Immunol. 2^nd. 1974. V. 1. P. 173–182 (with others);

Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity //Nature. 1975. V. 256. P. 495–497 (with G. Koehler);

Immunoglobulin genes in a mouse myeloma and in mutant clones // Miami Winter Symp. 1975. V. 9. P. 131–152 (with others).

О нем:

Wade N. Hybridomas: The making of a revolution// Science. 1982. V. 215. N. 4536. P. 1073–1075;

Newmark P. Prizes (at last) for immunology // Nature. 1984. V. 311. N. 5987. P. 601;

New York Times Biographical Service. 1984. P. 1361;

Uhr J. Ik The 1984 Nobel Prize in medicine//Science. 1984. V. 226. N. 4678. P. 1025–1028.

Mlot C. Nobel Prize to three in immunology// Sci. News. 1984. V. 126. NN. 16. P. 245;

1984 Nobel Prizes: Merrifield wins chemistry award// Chem. Eng. News. 1984. V. 62. N. 43. P. 7;