Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

1910

1929

1931

1937

1943

1947 (а)

1953

1955

1964

1971

1974

1985

1991

1992

1994

1999

МАЙКЛ С. БРАУН, США

(MICHAEL S. BROWN)

1941

ДЖОЗЕФ Л. ГОЛДСТАЙН, США

(JOSEPH L. GOLDSTEIN)

1940

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие, касающееся регуляции метаболизма холестерина».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие клеточных рецепторов к липопротеинам низкой плотности и их роли в обмене холестерина, что позволило разработать принципиально новые способы профилактики и лечения атеросклероза.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Холестерин (греч. жёлчный камень) получил свое название два столетия назад, после того, как был выделен из жёлчных камней человека. Выяснение химической структуры холестерина явилось одним из важнейших достижений органической химии 1910-1920-х годов. Виланд и Виндаус получили Нобелевские премии по химии (в 1927 и 1928 годах, соответственно) за работы по изучению структуры холестерина и родственных ему веществ. Скелет молекулы холестерина состоит из четырех углеродных колец и восьми остаточных атомов углерода.

Организм человека самостоятельно синтезирует холестерин (главным образом в печени). Внешним источником холестерина являются жиры пищи. Холестерин является нормальным структурным компонентом клеточных мембран (на их долю приходится более 90 % всего холестерина организма) и, как показали Линен и Блох (оба – Нобелевская премия 1964 года), он служит исходным веществом для синтеза стероидных гормонов и жёлчных кислот. Запас холестерина хранится в клетках надпочечников, а также половых желез и используется по мере надобности. Холестерин помимо того принимает участие в синтезе витамина D, который препятствует развитию рахита.

В печени и в кишке холестерин включается в состав липопротеинов — переносимых кровью и лимфой крупных молекул, состоящих из белков и жиров. Существуют липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

В крови холестерин переносится главным образом в составе ЛПНП – шарообразной частицей диаметром около 2 нм. Ее ядро состоит из примерно 1500 молекул эфиров холестерина, каждая из которых прикреплена эфирной связью к длинной цепи жирных кислот. Жирное ядро защищено от плазмы крови (то есть от воды) оболочкой из 500 молекул неэтерифицированного холестерина, 800 молекул фосфолипидов и большой молекулы белка – апопротеина В. Этот белок отвечает за связывание ЛПНП со специфическим ЛПНП-рецептором на поверхности клетки.

На возможную связь между холестерином и болезнями в 1913 году указали Николай Николаевич Аничков (1885–1964) и Сергей Сергеевич Халатов (1884–1951), опубликовав свою теорию происхождения атеросклероза, в которой холестерину отводилась ведущая роль.

Плазма крови здорового человека содержит примерно 2 г/л холестерина. Самый высокий аномальный уровень, около 10 г/л, был обнаружен у людей с тяжелым заболеванием, называемым наследственной гиперхолестеринемией. ЛПНП оставляют излишек холестерина на стенках артерий, где образуются объемистые бляшки, препятствующие току крови, иногда – до образования тромба, закупоривающего артерию, что вызывает инфаркт или инсульт.

Накопление холестерина в артериальных стенках – медленный процесс, продолжающийся десятилетиями. Этот процесс ускоряется при высоком кровяном давлении, потреблении пищи, богатой животными жирами, курением, стрессовыми ситуациями и генетическими факторами. Дефицит холестерина – редкое заболевание, проводящее к тяжелым нарушениям, особенно, в нервной системе.

Физиологическая роль холестерина в здоровом организме, показанная Блохом и Линеном, в общественном сознании не отразилась, и к началу 1970-х годов среди публики окончательно утвердился взгляд, согласно которому ради сохранения здоровья следовало всячески избегать потребления холестерина с пищей. При этом не учитывалось, что это не только ненужно, но и невозможно: как сказано выше, холестерин присутствует во всех тканях организма и производится в нем. Требовался новый, принципиально иной подход к проблеме.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В 1973 году Браун и Голдстайн открыли существование на поверности клеток ЛПНП-рецепторов, и это стало поворотным пунктом в исследовании холестерина. Браун и Голдстайн изучали человеческие фибробласты в клеточной культуре и обнаружили, что холестерин в форме ЛПНП захватывается находящимися на поверхности клетки ЛПНП-рецепторами. Революционность открытия заключалась в том, что у фибробластов, полученных от больных с очень тяжелой формой наследственной гиперхолестеринемии, функционирующие ЛПНП-рецепторы полностью отсутствовали. Фибробласты у больных с более мягкой формой этого недуга имели примерно половину от нормального количества ЛПНП-рецепторов.

Браун и Голдстайн также обнаружили, что при добавлении ЛПНП в культуру нормальных фибробластов синтез ими собственного холестерина подавляется. Фибробласты гомозиготных носителей гена наследственной гиперхолестеринемии такой способностью не обладают, так как у них отсутствуют функциональные ЛПНП-рецепторы.

В более поздних исследованиях Браун и Голдстайн показали, что после связывания ЛПНП с рецептором образовавшийся липопротеин-рецепторный комплекс располагался на поверхности клетки в ямке, покрытой оболочкой. Ямка постепенно углубляется и, отделяясь от клеточной мембраны, превращается в покрытую оболочкой везикулу. Слияние нескольких везикул дает начало эндосоме. Этот процесс, в результате которого холестерин из состава ЛПНП оказывается внутри клетки, получил название рецепторно-опосредованного эндоцитоза. ЛПНП доставляется в лизосому, где эфир холестерина расщепляется, образуя свободный холестерин, который используется в синтезе липидов мембраны или превращается в стероидные гормоны и жёлчные кислоты. Одним из эффектов повышения внутриклеточной концентрации холестерина было подавление производства клеткой новых ЛПНП-рецепторов для своей поверхности и, как следствие этого, уменьшение захвата ЛПНП из крови. В этом случае больше ЛПНП оставалось в кровяном русле, что создавало риск отложения их на стенках артерий.

Браун и Голдстайн открыли механизм регуляции обмена холестерина. При низком содержании холестерина (ЛПНП) в крови клетки увеличивают количество ЛПНП-рецепторов на своей поверхности и быстро выводят ЛПНП, поступившие в кровь из кишки. При потреблении пищи с большим содержанием жира в крови циркулирует избыток ЛПНП.

Открытие ЛПНП-рецепторов значительно расширило понимание метаболизма холестерина и объяснило механизм наследственной гиперхолестеринемии. Браун и Голдстайн показали, что ЛПНП-рецептор – это гликопротеин, локализованный в клеточной мембране. Его белковый участок состоит из 839 аминокислот. Из них 767 локализованы на поверхности клетки, 22 – внутри мембраны и 50 – внутри клетки, в цитоплазме. Существует несколько различных типов дефектов ЛПНП-рецептора: (а) рецепторы отсутствуют; (б) ЛПНП плохо связываются с рецепторами или вообще не связывается с ними; (в) ЛПНП присоединяются к рецептору, но комплекс «ЛПНП-рецептор» не попадает внутрь клетки. Анализ ЛПНП-рецептора у больных показал изменения в расположенном внутри клетки белковом участке молекулы гликопротеина: у одного больного вместо ожидаемых 50 аминокислот присутствовали только две, у другого были 6 «правильных» и 8 «неправильных» аминокислот. Часть рецептора, расположенная на клеточной поверхности не была изменена ни у одного из больных. Таким образом, различие между больным и здоровым заключалась в неспособности клеток первого к интернализации липопротеин-рецепторного комплекса.

Тяжелая (гомозиготная) форма наследственной гиперхолестеринемии встречается редко – один случай на миллион населения. Умеренная (гетерозиготная) форма той же болезни намного более распространена – один больной на 200–500 человек. На практике это означает, что в таком городе, как Санкт-Петербург, 10–20 тыс. жителей страдают от этого заболевания и связанного с ним риска возникновения атеросклероза и инфаркта миокарда.

Браун и Голдстайн создали совершенно новые принципы лечения наследственной гиперхолестеринемии, основанные на факте существования ЛПНП-рецепторов. У индивидуумов со слабой (гетерозиготной) формой болезни число ЛПНП-рецепторов было увеличено с помощью лекарств – холестирамина и мевинолина. Это снизило уровень холестерина в крови. В случае более тяжелой (гомозиготной) формы наследственной гиперхолестеринемии, когда функциональные ЛПНП-рецепторы отсутствуют, была предпринята попытка трансплантации печени. Тяжело больной шестилетней девочке, которая уже страдала от сердечных приступов, были пересажены новые печень и сердце одновременно. Более, чем через 6 месяцев после операции уровень холестерина в ее крови был примерно 3 г/л, в сравнении с 12 г/л до пересадки.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Открытия, сделанные Брауном и Голдстайном, существенно расширили понимание метаболизма холестерина и увеличили возможности предотвращения и лечения атеросклероза и сердечных недугов. Одновременно эти открытия расширили горизонты исследований. Как хорошо известно, инфаркт миокарда является основной причиной смерти в большинстве промышленных стран. Наследственность и/или влияние окружающей среды вызывают снижение количества ЛПНП-рецепторов, что приводит к увеличению уровня ЛПНП в крови и, следовательно, увеличению риска возникновения атеросклероза. Результаты, полученные Брауном и Голдстайном, пообещали невероятное развитие этой области медицины в будущем. Сами авторы сформулировали это так: «однажды для многих людей появится возможность съесть свой бифштекс и при этом жить, получая удовольствие».

Исследования больных с наследственной гиперхолестеринемией, проведенные Брауном и Голстайном, стали основой современных представлений об обмене холестерина. Наследственная гиперхолестеринемия проявляется в различных формах и контролируется одним доминантным геном. Гомозиготные носители этого гена имеют в плазме крови уровень холестерина в 5 раз выше, чем у здоровых людей; и тяжелый атеросклероз или инфаркт миокарда отмечаются у них уже в детстве или в юности. У гетерозиготных носителей гена симптомы появляются в возрасте от 35 до 55 лет. Уровень холестерина у них примерно в 2–3 раза выше, чем у здоровых людей.

БИОГРАФИИ:

БРАУН

Майкл Стюарт Браун родился 13 апреля 1941 года в Бруклине, Нью-Йорк. Он был старшим ребенком Харви Брауна (Harvey Brown), продавца текстиля, и его жены Эвелин Кац (Evelyn Katz). Когда Майклу было 11 лет, семейство переехало в Элкинс Парк, пригород Филадельфии, Пенсильвания, где Браун учился в школе. Получив в 13 лет лицензию на использование любительской радиостанции, Майкл навсегда связал свою жизнь с наукой. Тогда же возник и серьезный интерес к журналистике. Эти две страсти, наука и сочинительство, остались с тех пор его хобби.

В 1962 году Браун закончил Колледж искусств и наук Пенсильванского университета, где химия была основным предметом. Он провел много времени в редакции студенческой газеты “Daily Pennsylvanian”, где был редактором полос и недолго даже главным редактором. В 1966 году он получил степень доктора медицины в Медицинской школе Пенсильванского университета. Следующие два года он был интерном в Бостоне. Здесь он встретил Голдстайна, и они подружились, что привело к их научному сотрудничеству. Годы 1968–1971 Браун провел в Национальных институтах здоровья (NIH), начав с должности ординатора отделения гастроэнтерологии и наследственных болезней. Тогда же он попал в лабораторию биохимии, возглавляемую Эрлом Р. Стэдманом (Earl R. Stadtman), пионером в раскрытии механизмов регуляции ферментов. Здесь Браун познакомился с энзимологическими методами и фундаментальными принципами метаболической регуляции. Он принимал активное участие в обнаружении Стэдменом того факта, что регулирующий фермент в пути синтеза глутамина управляется ковалентным присоединением нуклеотида уридина. В 1971 году Браун перешел в лабораторию гастроэнтерологии кафедры терапии Юго-Западной медицинской школы Техасского университета в Далласе. Его выбор мотивировался дружбой с Голдстайном, окончившим именно эту школу.

Браун добился успехов в частичной очистке З-гидроксил-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы — загадочного фермента, катализирующего регуляторный энзим в биосинтезе холестерина. Он и Голдстайн развили гипотезу о том, что отклонения в регуляции этого фермента были причиной генетической гиперхолестеринемии, при которой возникает избыток холестерина в крови и тканях. Формально научное сотрудничество с Голдстайном началось годом позже (1972). В 1974 году Браун и Голдстайн объединили свои лаборатории в одну.

На протяжении 1970-х годов, когда их научная работа была наиболее интенсивна, Браун и Голдстайн продолжали работать как врачи, ведя больных в терапевтических палатах больницы. Они также вели курсы по медицинской генетике. Их исследования привлекли к ним множество талантливых сотрудников и студентов. В 1974 году Браун поднялся до ранга профессора Юго-Западной медицинской школы Техасского университета. В 1977 году он был назначен профессором медицины и генетики и директором Центра генетических заболеваний в том же учреждении. В 1985 Браун был назначен профессором Техасского университета.

В 1964 году Браун женился на Алисе Лапин (Alice Lapin). В семье две дочери.

ГОЛДСТАЙН

Джозеф Леонард Голдстайн родился 18 апреля 1940 году в Самтере, Южная Каролина, и был единственным сыном Изадора Э. Голдстайна (Isadore Е. Goldstein) и Фанни Альперт (Fanny Alpert). После получения образования в общей школе Джозеф поступил в университет Вашингтона и Ли в Лексингтоне, Виргиния, где получил степень бакалавра по химии в 1962 году. Затем он окончил Юго-Западную медицинскую школу Техасского исследовательского центра здоровья в Далласе и получил степень доктора медицины в 1966 году. В этом же году Голдстайн переехал в Бостон, где до 1969 года был интерном в Массачусетском госпитале общего профиля. Там он познакомился с Брауном. По завершении обучения Голдстайн провел два года (1968–1970) в Национальных институтах здоровья (NIH), где работал в лаборатории Ниренберга (Нобелевская премия 1968 года) и служил ординатором в Национальном институте сердца. В лаборатории Ниренберга Джозеф и его коллеги изолировали, очищали и изучали функции особых белков, осуществляющих завершение синтеза белковой цепочки. Здесь он приобрел навыки научной работы и вкус к открытиям. Как врач Голдстайн работал с больными и позднее стал заместителем директора по клинической части Национального института сердца и экспертом по нарушениям липидного метаболизма. Его интерес к проблеме гиперхолестеринемии возник при работе с пациентами, страдавшими синдромом гомозиготной наследственной гиперхолестеринемии. Они с Брауном активно дискутировали по поводу этих пациентов. Голдстайн убедил коллегу присоединиться к его отделению в Научном центре здоровья Техасского университета, где они будут работать совместно над генетической регуляцией метаболизма холестерина. Их сотрудничество было весьма плодотворным. Перед возвращением в Даллас Голдстайн два года (1970–1972) был специальным сотрудником NIH, занимаясь медицинской генетикой с Арно Дж. Мотульски (Arno G. Motulsky) в университете Вашингтона в Сиэтле. Мотульски был одним из создателей человеческой генетики как медицинской специальности.

В Сиэтле Голдстайн начал популяционные исследования наследственных нарушений метаболизма липидов у людей, перенесших сердечные приступы и инфаркты. Он и его коллеги обнаружили, что 20 % всех оставшихся в живых после инфаркта имеют один из трех генов наследственной гиперлипидемии. Среди этих нарушений была гетерозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии, встречающаяся у каждого 500-го человека. В Сиэтле Голдстайн стал специалистом по методам культивирования тканей, которые оказались незаменимыми для его дальнейшего сотрудничества с Брауном.

В 1972 Голдстайн вернулся в Исследовательский центр здоровья в Далласе, где был назначен ассистентом профессора. Он стал доцентом терапии в 1974 году и профессором – в 1976-м. В 1977 году Голдстайн возглавил кафедру молекулярной генетики. В 1985 году он был избран профессором Техасского университета.

Голдстайн не женат.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Брауна:

Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts: Comparison of cells from a normal subject and from a patient with homozygous familial hypercholesterolemia // J. Biol. Chem. 1974. V. 249. P. 5153–5162 (with J. L. Goldstein);

Expression of the familial hypercholesterolemia gene in heterozygotes: Model for a dominant disorder in man//Trans. Ass. Am. Physicians. 1974. V. 87. P. 120–131 (with J. L. Goldstein);

Familia hypercholesterolemia: A genetic regulatory defect in cholesterol metabolism // Am. J. Med. 1975. V. 58. P. 147–150 (with J. L. Goldstein).

Работы Голдстайна:

Expression of the familial hypercholesterolemia gene in heterozygotes: Mechanism for a dominant disorder in man//Science. 1974. V. 185. N. 4145. P. 61–63 (withM. S. Brown);

Homozygous familial hypercholesterolemia: Specificity of the biochemical defect in cltured cells and feasibility of prenatal detection // Am. J. Human Genetics. 1974. V. 26. P. 199–206 (with M. J. E. Harrod, M. S. Brown);

Familia hypercholesterolemia: Biochemical, genetic, and pathophysiological considerations// Adv. IntemalMed. 1975. V. 20.P. 273–296(withM. S.Brown).

О них:

New York Times 1985, October 15: С 1,3;

Newmark P Cell cholesterole wins the day //Nature. 1985. V. 317.N. 6038. P. 569;

Marx J. L. A potpourri of membrane receptors. Research on receptor structure and function progresses on a broad front while revealing some surprises about the cell's protein-sorting operations //Science. 1985. V. 230. N. 4726. P. 649–651;

Silberner J. Medicine: Brown, Goldstein honored// Sci. News. 1985. V. 128. N. 16. P. 246;

Chemistry Nobel Prize: Two crystallographers honored// Chem. Eng. News. 1985. V. 63. N. 42. P.5;

Motulsky A. G. The 1985 Nobel Prize in physiology or medicine // Science. 1986. V. 231. N. 4734. P. 126–129.

СТЭНЛИ КОЭН, США

(STANLEY COHEN)

1922

РИТА ЛЕВИ-МОНТАЛЬЧИНИ,

Италия и США

(RITA LEVI-MONTALCINI)

1909

1909

1923

1947 (б)

1950

1957

1977

1982

1986

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие факторов роста».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие веществ-регуляторов нового класса: фактора роста нервной ткани (Леви-Монтальчини) и эпидермального фактора роста (Коэн), а также за исследование их химической структуры и роли в регуляции роста и дифференцировки клеток.

ПРЕДЫСТОРИЯ

До XIX века отчетливых представлений о веществах, выделяющихся клетками тела и участвующих в регуляции важных жизненных процессов не существовало. Все, чем располагала наука, это – идеи о «соках тела», появившиеся еще до Гиппократа (V–IV века до и. э.). Спорадические находки ученых XIX века не привели к формированию учения о гуморальной (лат. humor — жидкость) регуляции.

Первые гормоны были открыты в начале XX века. В 1901 году японец Е. Такамине (J. Takamine) получил в кристаллическом виде действующее начало мозгового вещества надпочечников и назвал его адреналином. В 1902 году в Англии Уильям Мэддок Бейлисс (William Maddock Bayliss, 1860–1924) и Эрнест Генри Старлинг (Ernest Henry Starling, 1866–1927) описали действие секретина, а в 1922 году Бантинг (Нобелевская премия 1923 года) и Чарльз Герберт Бест (Charles Herbert Best) открыли инсулин и применили его для лечения диабета. В 1914 году Кендалл (Нобелевская премия 1950 года) выделил гормон щитовидной железы – тироксин (от греч. thyreos — щит и oxys — кислый). Во второй половине 1930-х и первой половине 1940-х годов Кендалл, Рейхштейн и Хенч (все – Нобелевская премия 1950 года) выделили гормоны коры надпочечников, определили их химическую структуру и разработали способ промышленного синтеза этих гормонов.

Таким образом, к 1940-м годам уже были созданы основы учения о гормонах и их роли в нормальной и патологической регуляции. Однако пока ничто не указывало на то, что помимо классических гормонов, таких как инсулин или тироксин, существуют и другие классы регуляторных веществ. Было известно, что добавление крови или экстрактов органов в клеточную культуру отчетливо стимулирует рост клеток. Механизм этих явлений исследован не был.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В 1948 году Леви-Монтальчини и Виктор Гамбургер (Victor Hamburger) в Вашингтонском университете в Сент-Луисе, Миссури пересадили опухоль мыши в куриный эмбрион, после чего обнаружили быстрый рост нервов эмбриона. Леви-Монтальчини и Гамбургер связали эффект с конкретным веществом и назвали его фактором роста нервной ткани, или фактором роста нервов (nerve growth factor — NGF). Этот фактор в концентрации 10 нг/мл жидкости вызвал мощное усиление роста.

Громоздкость методики подсказала Леви-Монтальчини решение перейти к опытам с культурами клеток, и в 1952 году она отправилась в Рио-де-Жанейро, чтобы научиться работе с ними. Там Леви-Монтальчини культивировала опухолевые клетки и добавляла в питательную среду чувствительные нейроны куриного эмбриона. Уже буквально в первые часы отростки нервных клеток пролиферировали в направлении к опухоли. Затем Леви-Монтальчини получила экстракт опухоли и обнаружила, что он тоже усиливает рост нейронов.

Леви-Монтальчини вернулась в университет, ив 1953 году к ее работе присоединился Коэн. Тремя годами позже (1956) они выделили из опухоли мыши экстракт, стимулирующий рост нервной ткани и состоящий из белка и нуклеиновых кислот. Чтобы установить, какой из этих компонентов ответственен за активность, Коэн обработал экстракт змеиным ядом, в котором содержится фермент, разрушающий нуклеиновые кислоты. К его удивлению, яд змеи сам по себе содержал большое количество фактора роста нервной ткани, большее, чем исследуемая опухоль. Добавленый в инкубационную среду, змеиный яд вызвал бурный рост симпатических нервных волокон. Исследователи ухватились за эту неожиданную находку и попытались найти NGF в самых разных тканях. В 1958 году они обнаружили другой богатый источник NGF – слюнную железу мыши-самца.

С помощью змеиного яда и экстракта слюнной железы Коэн очистил NGF и создал к нему антитела. Добавление этих антител в питательную среду задерживало рост нейронов, в частности, нейронов симпатической нервной системы (отдела нервной системы, участвующего в регуляции работы внутренних органов тела). Было установлено, что молекула NGF состоит из двух цепей и содержит в сумме 118 аминокислот.

Коэн наблюдал ускорение развития, когда вводил новорожденным мышам экстракт слюнной железы. Он отмечал также раннее открытие глаз и прорезывание зубов. Было очевидно, что экстракт содержит какой-то новый фактор роста. Коэн назвал это вещество эпидермальным фактором роста (epidermal growth factor – EGF), потому что оно стимулировало увеличение эпителиальных клеток в коже и роговице. Он создал и антитела к EGF так же, как прежде сделал это с NGF.

В последующие годы Коэн выделил EGF в чистом виде и установил последовательность аминокислот в его молекуле. Впервые было получено конкретное вещество, позволявшее производить изучение процесса роста эпителия. Коэн и его коллеги нашли, что EGF вызывает каскад событий, включая усиление транспорта глюкозы и аминокислот, активацию белкового синтеза и инициацию синтеза ДНК и деления клетки. В более поздних работах Коэн и другие показали, что EGF стимулирует рост разнообразных клеток, включая фибробласты, клетки печени, сосудов, эндокринных желез – щитовидной, яичников и гипофиза.

Как оказалось, на поверхности клеток-мишеней имеются специфические рецепторы к EGF. Эти рецепторы связывают EGF, и комплекс EGF-рецептор погружается внутрь клетки. Важный шаг в действии EGF – фосфорилирование специфической аминокислоты тирозина в рецепторе EGF.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

В 1970-1980-е года различными группами исследователей были изолированы и идентифицированы несколько новых факторов роста. Например, из плазмы крови человека был выделен первый из соматомединов – инсулиноподобный фактор роста, через который опосредовано действие гормона роста на ткани. Тромбоцитарный фактор роста (platelet derived growth factor — PDGF) стимулирует рост мезенхимальных клеток. Выделенный из опухолей фактор роста эндотелия (endothelial cell growth factor — ECGF), как выяснилось, подобен фактору роста фибробластов (fibroblast growth factor — FGF). Группы исследователей, находившие все новые факторы роста, шли по пути, проложенному Леви-Монтальчини и Коэном. В этой области Леви-Монтальчини и Коэн создали научную школу, число участников которой неуклонно росло.

Это была веха в развитии экспериментальной нейробиологии: впервые в поиске механизмов, которые регулировали развитие нервной ткани, можно было использовать конкретные сигнальные вещества. Открытие имело фундаментальное значение для понимания механизмов, которые регулируют рост органа и клетки. Феномен клеточного роста изучали давно, но именно Леви-Монтальчини и Коэн, открыв NGF и EGF, соответственно, сумели показать, как регулируются рост и дифференцировка клеток. NGF и EGF были первыми из многих обнаруженных в живых организмах сигнальных веществ-регуляторов роста.

Открытие NGF и EGF создало новые направления в фундаментальной науке. Как прямое его следствие, можно указать на углубленное понимание таких болезней как пороки развития, дегенеративные изменения в ходе старения, замедленное заживление ран и развитие опухолей. Ожидается и создание новых лекарственных средств на основе этих факторов роста.

Открытие факторов роста привело к обнаружению родственных веществ – интерлейкинов, фактора некроза опухолей и многих других, без понимания функции которых невозможны современные представления о механизмах многих важнейших нормальных и патологических процессов таких, как лихорадка и воспаление.

Идея о существовании факторов роста далеко не сразу получила признание. Факторы роста не были классическими гормонами, действовали медленнее, не оказывая до времени заметного влияния на метаболизм клеток.

В 1980-е годы выяснили, что онкогены несут в себе информацию, необходимую для синтеза в организме факторов роста и клеточных рецепторов к ним. Так была показана роль факторов роста в возникновении рака. NGF был применен в клинике для восстановления поврежденной нервной ткани, EGF – для улучшения результатов пересадки кожи и т. д.

NGF найден у млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Клетки многих типов синтезируют и высвобождают NGF в процессе развития. Рост нервных волокон стимулируется посредством этого же механизма. Нервные волокна прорастают по направлению к источнику NGF, который захватывается окончаниями волокон и транспортируется по этим волокнам к телу нервной клетки. Можно вообразить, что высвобождая NGF ткани привлекают к себе нервные волокна. В процессе развития создается избыточное количество нервных волокон, и только те, которые устанавливают контакт с органом-мишенью, производящим NGF, выживают. Современные технологии позволяют охарактеризовать NGF-ген человека и животных. Информационая РНК NGF найдена в тканях, синтезирующих NGF. Генная инженерия делает возможной получение рекомбинантного NGF, что открывает путь для будущего применения этих достижений в клинической медицине.

Организм взрослого человека состоит из миллиардов клеток. Однако, его развитие начинается с одной-единственной клетки, которая содержит генетический код всего организма. Первая клетка делится на две идентичные дочерние клетки. При дальнейшем делении клетки начинают постепенно отличаться одна от другой. Эта уникальная специализация клеток называется дифференцировкой. Описание того, как происходит этот рост, было получено давно, но механизмы регуляции его оставались загадкой. Только в течение 1950-1980-х годов с открытием факторов роста понимание сути этого процесса стало значительно более глубоким.

Сегодня известно, что клетки передают друг другу информацию, высвобождая в кровь и тканевую жидкость гормоны и другие подобные им вещества. Первоначально полагали, что гормоны синтезируются только в специализированных железах, вроде гипофиза, и высвобождаются в кровь, как, например, это происходит с гормоном роста. После работ Леви-Монтальчини и Коэна стало ясно, что клетки самых разных типов могут синтезировать сигнальные вещества, действующие на саму синтезировавшую их клетку (аутокринное действие) или на соседнюю клетку (паракринное действие).

Обнаружение тирозин-специфического рецептора аутофосфорилирования стало поворотной точкой в понимании того, как сигнал извне проникает внутрь клетки. Позже было показано, что это событие – общий путь, по которому многочисленные факторы роста оказывают свое действие.

Понимание механизмов регуляции нормального клеточного роста обеспечило дальнейшее проникновение в природу клеточной трансформации, то есть превращения нормальных клеток в опухолевые. Исследование некоторых опухолей, вызываемых вирусами, привело к открытию особых генов, названных онкогенами, которые играют роль в перерождении клеток. Среди онкогенов есть один, который кодирует синтез белка, гомологичного к EGF-рецептору. Другой продукт онкогена обнаруживает подобие с позднее обнаруженным тромбоцитарным фактором роста, (PDGF). Как это часто бывает, продвижение в понимании механизмов регуляции позволяет глубже проникнуть в суть заболевания и таких недугов, как пороки развития, дегенеративные изменения типа старческого слабоумия, замедленного заживления ран, дистрофии мышц, возникновения опухолей.

Разъяснение механизмов, регулирующих рост, выживание и дифференцировку клеток, имеет большое значение для фундаментальной науки, так как эти знания помогут улучшить понимание патогенеза.

БИОГРАФИИ:

КОЭН

Коэн родился 17 ноября 1922 года в Бруклине, Нью-Йорк. Его отец и мать были еврейскими эмигрантами из России, прибывшими в Америку в начале 1900-х годов. Отец Луи Коэн (Louis Cohen) был портным, мать Фанни Фейтель (Fannie Feitel) – домохозяйкой. Стэнли получил начальное образование в муниципальной школе Нью-Йорка и оказался достаточно способным, чтобы быть принятым в Бруклин-колледж, где он специализировался в биологии и химии. Основными областями научных интересов Коэна были биология клетки и, особенно, эмбриология – тайны зародышевого развития. После короткого периода работы бактериологом на молочном комбинате Коэн скопил достаточно денег, чтобы продолжить образование в Оберлин-колледже (Оберлин, Огайо). Там он получил степень магистра зоологии (1945). Затем он учился в Мичиганском университете и в 1948 году получил степень доктора философии. Его диссертация касалась механизмов обмена азота в организме дождевого червя, посредством которых аммиак метаболизируется до мочевины. Для этого в зеленом университетском городке он накопал более 5000 червей. Позже он стал работать в отделении педиатрии и биохимии университета штата Колорадо, где участвовал в исследованиях метаболизма недоношенных младенцев. Желание узнать побольше о радиоизотопном методе в биологических исследованиях привело Коэна в Вашингтонский университет в Сент-Луисе, Миссури в 1952 году, где он начал постдокторскую работу на кафедре рентгенологии. В 1953 году он пришел на кафедру зоологии и присоединился к Леви-Монтальчини в ее попытках выделить фактор роста нервов (NGF). В 1959 году Коэн перешел в университет Вандербильта на должность доцента кафедры биохимии, где с тех пор изучал химию и биологию эпидермального фактора роста (EGF).