Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

Travis J. Pioneers of brain-cell signaling earn Nobel // Sci. News. 2000. V. 158. N. 16. P. 247.

ЭДВАРД Б. ЛЬЮИС, США

(EDWARD B. LEWIS)

1918

КРИСТИАНА

НЮССЛЕЙН-ФОЛЬГАРД, Германия

(CHRISTIANE NŰSSLEIN-VOLHARD)

1942

ЭРИК Ф. ВИШАУС, США

(ERIC F. WIESCHAUS)

1947

1933

1935

1946

1958

1959

1962

1965

1966 (а)

1968

1969

1975

1978

1983

1989

1993

1995

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся генетического контроля раннего эмбрионального развития».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за выявление генов, имеющих ключевое значение в ходе раннего эмбрионального развития для определения схемы тела и формирования его сегментов (Нюсслейн-Фольгард и Вишаус) и за обнаружение пространственно-временного соответствия между расположением генов в хромосоме и областями тела, развитие которых эти гены направляют (Льюис).

ПРЕДЫСТОРИЯ

Законы генетики были открыты Грегором Иоганном Менделем (Gregor Johann Mendel, 1822–1884) в 1854–1863 годы, опубликованы в 1866 году, забыты и вновь открыты в 1900 году немцем Карлом Эрихом Корренсом (Carl Erich Correns, 1864–1933), голландцем Хуго Де Фризом (Hugo De Vries, 1848–1935) и австрийцем Эрихом Чермак-Зейзенеггом (Erich Tschermak-Seysenegg, 1871–1962).

Фридрих Антон Шнейдер (Friedrich Anton Schneider) в 1873 году описал в клеточном ядре органоиды, которые Г. В. Г. Вальдейер (И. W. G. Waldeyer) в 1888 году назвал хромосомами (греч. цветные тельца). Немецкий ученый Август Вейсман (August Weismann, 1834–1914) указал на них как на носителей наследственности.

В 1901 году Де Фриз постулировал существование спонтанных изменений одного или нескольких наследуемых признаков. Это явление он назвал мутацией (лат. mutatio – изменение). Уже в начале XX века генетики отметили у дрозофилы случайный порок развития: орган, управляющий поддержанием равновесия (поводки, англ. halteres), был преобразован в дополнительную пару крыльев. При этом странном нарушении схемы тела клетки одной области ведут себя так, как если бы были клетками другой. Греческое слово homeosis, означающее уподобленние одного предмета другому, было использовано, чтобы описать этот тип пороков развития, и такие мутации были названы гомеотическими (англ, homeotic mutations). Шпеман (Нобелевская премия 1935 года), производя пересадки клеток зародышей, выяснил, что судьбу клеток определяло не их происхождение, а место, в котором они развивались. Мёллер (Нобелевская премия 1946 года) показал, что изменения в генах можно вызвать искусственно воздействием рентгеновских лучей. Позднее было выявлено, что мутагенным действием обладают и многие химические соединения.

Существование носителей наследственности постулировал еще Мендель (1866). В 1909 году датчанин Вильгельм Людвиг Иогансен (Wilhelm Ludwig Johannsen, 1857–1927) назвал их генами (греч. genos — род, происхождение). Морган (Нобелевская премия 1933 года) доказал, что гены упорядоченно расположены в хромосомах («как бусины на нитке»). Мак-Клинток (Нобелевская премия 1983 года) установила, что часть структурных элементов хромосомы способна перемещаться по самой хромосоме, и к другой хромосоме. Робертс и Шарп (Нобелевская премия 1993 года) доказали, что ген может присутствовать в генетическом материале в виде нескольких раздельных сегментов – экзонов.

То, что синтез белков управляется генами, предполагал еще в 1902 году Арчибальд Э. Гаррод (Sir Archibald Е. Garrod). Бидл и Тейтем (оба – Нобелевская премия 1958 года) доказали, что структура каждого синтезируемого белка закодирована в одном из генов («один ген – один фермент»).

В 1869 году швейцарский патологоанатом Поган Фридрих Мишер (Johan Friedrich Miescher, 1811–1887) обнаружил в клеточном ядре нуклеин (лат. nucleus — ядро), который в 1889 году Рихард Альтманн (Richard Altmann, 1852–1901) переименовал в нуклеиновую кислоту. Было показано, что хромосомы состоят из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и белков. В 1944 году Освальд Теодор Эйвери (Oswald Theodore Avery, 1877–1955) и другие доказали, что ДНК является носителем наследственной информации. В 1953 году Крик и Уотсон (оба – Нобелевская премия 1962 года) установили структуру молекулы ДНК.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ:

НЮССЛЕЙН-ФОЛЬГАРД И ВИШАУС

Тело взрослой мухи состоит из головы, 3 грудных сегментов, 8 или 9 брюшных сегментов и задней части («хвоста»). Отдельные сегменты тела в ходе эмбриогенеза развиваются по-разному, но как это происходит? Какие гены управляют этими событиями? Сколько их? Они взаимодействуют между собой или работают независимо друг от друга? Чтобы ответить на эти вопросы, Нюсслейн-Фольгард и Вишаус решили объединить свои усилия. Это было смелым решением хотя бы потому, что число вовлеченных генов могло оказаться слишком большим. Они воздействовали химическими мутагенами на дрозофилу так, чтобы получить мутации примерно в половине генов (мутагенез насыщения). Потом они изучили те гены, повреждение которых нарушало формирование оси тела или характера сегментации. Они использовали микроскоп, устроенный таким образом, что два исследователя могли одновременно наблюдать один и тот же эмбрион.

Нюсслейн-Фольгард и Вишаус проанализировав и классифицировав большое количество пороков развития, вызванных мутациями в генах, контролирующих ранее зародышевое развитие, научились распознавать 15 различных генов, изменение которых вызывает нарушение сегментации. Гены удалось классифицировать в соответствии с этапами развития, для осуществения которых они необходимы.

Было установлено, что утрата промежуточного гена приводит к утрате нескольких сегментов тела. При потере гена парности развиваются только нечетные сегменты тела. Потеря гена полярности сегментов ведет к тому, что головной и хвостовой концы сегментов становятся одинаковыми.

Замена органов равновесия на крылья, описанная генетиками начала XX века, стала отправной точкой для исследования Льюисом гомеотических мутаций. Льюис понял, что дополнительная пара крыльев возникала в результате дублирования 2-го грудного сегмента. Отсутствие активности 1-го гена bithorax-комплекса в соответствующем личиночном сегменте заставило другие гомеотические гены перенацелить 3-й грудной сегмент (в котором в норме должны были развиваться поводки) на превращение в еще один 2-й грудной сегмент (формирующий только крылья). Так Льюис доказал существование гомеотических генов (англ, homeotic genes) – регуляторов стадий развития, которые вступают в действие позднее, чем факторы, описанные Нюсслейн-Фольгард и Вишаусом. Эти гены направляют превращение личиночного сегмента в специфический сегмент тела.

Гомеотические гены управляют дальнейшей специализацией личиночных сегментов. Bithorax и Antennapedia — два комплекса гомеотических генов в ДНК дрозофилы. Изучаяя bithorax, Льюис нашел, что гены в ДНК расположены в том же порядке, что части тела, развитием которых они управляют (от головы к хвосту) – принцип линейности. Первые гены в комплексе генов направляют развитие головного конца тела, гены в середине – брюшных сегментов, в то время как последние гены комплекса ответственны за развитие задней части тела («хвоста»).

Льюис также нашел, что группы генов накладываются один на другой, и что первый ген в комплексе становится активным немного раньше, чем второй, и так далее. Позднее было показало, что гомеотические гены мухи гомологичны таким же генам других типов животных, включая человека.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Результаты работы Нюсслейн-Фольгард и Вишауса были опубликованы в “Nature” в конце 1980 года. Они вызвали большой интерес биологов-экспериментаторов по нескольким причинам. Стратегия, использованная двумя молодыми учеными, была новой. Она постулировала возможность систематической классификации генов, управляющих развитием тела. Это поощрило других ученых к расширению поисков. В довольно короткое время было показано, что, подобные или идентичные гены существуют и у высших организмов, включая человека. Было также продемонстрировано, что эти гены выполняют у них подобные функции.

Если самкам мыши на 8-й день беременности давать высокие дозы витамина А (ретинола), то можно вызвать экспрессию гомеотических Нох генов 1–4 в клетках, где эти гены обычно не экспрессируются, и это приводит к тяжелым порокам развития. Известно, что большие дозы витамина Л, принятые женщинами в ранние сроки беременности могут нарушать регуляцию Нох генов в человеческом эмбрионе и также вызывать пороки развития.

Льюис работал над этим в течение десятилетий и намного опередил свое время. В 1978 году он суммировал свои результаты в статье и сформулировал теорию взаимодействия гомеотических генов и соответствия порядка генов порядку сегментов тела. Его пионерская работа стимулировала других ученых на исследование семейства аналогичных генов у высших организмов. У млекопитающих генные кластеры, первоначально обнаруженные у Drosophila, оказались организованными сходно и известны как Нох гены. Человеческие гены в этих комплексах настолько подобны их аналогам у дрозофилы, что могут восстанавливать некоторые нормальные функции у мутантных генов мушки.

Человеческий эмбрион на ранних стадиях своего развития, сегментирован в соответствии с планом, единым для эмбрионов других животных и даже для личинок насекомых. Сегменты человеческого эмбриона состоят из сомитов — клеточных масс, из которых развиваются ребра, позвоночник и мышцы спины. Индивидуальные гены в пределах четырех Нох-семейств встречаются у позвоночных в том же порядке, что и у Drosophila. Позднее было показано, что гомеотические гены направляют развитие плечевого пояса и таза. Нарушения в гене Нох приводят к наследственной болезни Клейна – Варденбурга (D. Klein – швейцарский генетик, Р. J. Waardenburg – голландский офтальмолог) Она проявляется врожденной глухотой или тугоухостью, немотой, белыми прядями волос по средней линии у лба, частичной или полной гетерохромией радужки (различный цвет радужки правого и левого глаза или неодинаковая окраска различных участков радужки одного глаза). Иногда встречается анириди «я — врожденное полное отсутствие радужной оболочки или большей ее части, вызванное нарушением в гомеотическом гене РАХ 6. Вероятно, мутации в этих важных генах ответственны за некоторые ранние самопроизвольные выкидыши у человека, и примерно за 40 % врожденных уродств, которые развиваются из-за неизвестных причин.

Гены, аналогичные генам плодовой мушки, найдены у человека. Из этого следует, что основные генетические механизмы, контролирующие раннее развитие многоклеточных организмов были сохранены в ходе эволюции в течение сотен миллионов лет. Большинство генов, изученных Нюсслейн-Фольгард, Вишаусом и Льюисом, играет важную роль в процессе раннего развития эмбриона позвоночных. Мутации в таких важных генах или изменения в их экспрессии могут направлять развитие зародыша. Вместе эти трое ученых совершили прорыв, который поможет объяснить врожденные уродства человека.

БИОГРАФИИ:

ЛЬЮИС

Эдвард Льюис родился 20 мая 1918 года в Уилкес-Барре, Пенсильвания, США в семье Эдварда Б. Льюиса (Edward В. Lewis) и Лауры Хистед (Laura Histed). Он получил степень бакалавра в Миннесотском университете в 1939 году и доктора философии в Калифорнийском технологическом институте в 1942-м. Служил в чине капитана в ВВС США с 1942 по 1945 год в качестве метеоролога и океанографа на Тихоокеанском направлении. В 1946 году он вернулся в институт как инструктор-преподаватель. В 1956 году Льюис получил звание профессора биологии и в 1966 году стал Моргановским профессором биологии. Он был стипендиатом Рокфеллеровского фонда в Кембриджском университете (Англия) с 1947 по 1948 год и профессором в Институте генетики Копенгагенского университета с 1975 по 1976 год.

В 1946 году Льюис женился на Памеле Харрах (Pamela Harrah). У них двое детей.

НЮССЛЕЙН-ФОЛЬГАРД

Кристиана Фольгард родилась 20 октября 1942 года в Магдебурге второй из пяти детей Рольфа Фольгарда (Rolf Volhard), архитектора. В школе она интересовалась главным образом математикой, биологией и немецкой литературой, но окончила учебу с довольно посредственными оценками. В день выпускного экзамена (26 февраля 1962 года) внезапно умер ее отец. Кристиана решила попробовать свои силы, два месяца работая медсестрой в больнице. Этот опыт перечеркнул ее намерения становиться врачом. Курс биологии во Франкфуртском университете она сочла довольно унылым, но вскоре открыла для себя лекции по физике. Однако изучение химии и биологии оказались еще более увлекательными, и с 1964 года Фольгард приступила к занятиям по биохимии в Тюбингенском университете. Ее главным учителем был Хайнц Шаллер (Heinz Schaller) – химик. Ее первая работа была посвящена сравнению последовательностей ДНК малых бактериофагов методом РНК-ДНК гибридизации, но она скоро оставила его, разработав метод получения чистой РНК-полимеразы. Кристиана защитила диссертацию в 1973 году. В 1975 году она перешла в лабораторию, в Базеле, где большинство сотрудников работало с рекомбинантной ДНК для клонирования интересных генов. Исследования осуществлялись в тесном сотрудничестве с лабораторией в Цюрихе, где работали над генетикой сегментов дрозофилы. В 1981 году Фольгард была приглашена в лабораторию Мишера общества Макса Планка в Тюбингене, где получила полную свободу исследований при щедром финансировании. Со временем она возглавила независимое отделение в институте, который включал теперь отделы, изучающие генетику эмбрионального развития дрозофилы, лягушки и цыпленка, а в 1986 году в лаборатории появились первые аквариумы с рыбами. Нюсслейн-Фольгард работает в этом институте до настоящего времени.

ВИШАУС

Вишаус родился 7 июня 1947 года в Саут-Бенде, Индиана. В 1953 году, когда Эрику было шесть лет, его семья переехала в Бирмингем, Алабама. Несмотря на успехи в изучении наук и особенно математики, Эрик не собирался делать карьеру в науке. Он играл на фортепьяно и читал книги, мечтая стать художником. При переходе в старшие классы школы Эрик был направлен в Лоренц, Канзас, по программе Национального фонда науки для подготовки юных ученых. Он выбрал курс зоологии и следующим летом уже работал в нейробиологической лаборатории. Полученные впечатления убедили Эрика стать исследователем и поступить в колледж Нотр-Дам. На втором курсе колледжа Вишаус нуждался в деньгах и нашел работу: он препарировал дрозофил в лаборатории, где безумно заинтересовался генетикой и эмбриологией. В последние годы в Нотр-Даме Вишаус был все более и более активным участником студенческого движения против войны во Вьетнаме. Он собирал ходатайства, участвовал в акциях протеста. Это не помешало Вишаусу поступить в Йельский университет, где он попал в лабораторию генетика, работавшего в университете с дрозофилой. На втором курсе Вишаус начал учиться методам культивирования эмбрионов, а на последнем курсе методикой трансплантации полюса яйца дрозофилы. Он познакомился с Нюсслейн-Фольгард за два месяца до того, как он оставил Базель, чтобы начать постдокторскую работу в Цюрихе. Несмотря на переезд, Вишаус продолжал сотрудничать с Нюсслейн-Фольгард многие годы.

В 1978 году Вишаус начал самостоятельную работу в Европейской лаборатории молекулярной биологии в Гейдельберге, основное время посвящая мутагенезу члеников дрозофилы. В 1981 году Вишаус перебрался из Гейдельберга в Принстон, США. Искусственные направленные мутационные изменения морфогенеза дрозофил вполне соответствовали художественным увлечениям детства Вишауса.

В Цюрихе Вишаус познакомился с Труди Шюпбах (Trudi Schiippbach), ставшей его другом и сотрудником. Они поженились в 1983 году. У них родилось три дочери.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Льюиса:

A gene complex controlling segmentation in Drosophila //Nature. 1978. V. 276. N. 5688. P. 565–570;

Regulation of the genes of the bithorax complex of Drosophila II Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1986. V. 50. P. 155–164;

Sequence analysis of the czs-regulating regions of the bithorax complex Qi Drosophila 11 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. V. 92. P. 8403–8407.

Работы Нюсслейн-Вольхард:

Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila H Nature. 1980. V. 287. N. 5785. P. 795–801 (withE. Wieschaus);

Of Fish, Fly, Worm, and Man: Lessons from Developmental Biology for Human Gene Function and Disease. Berlin, 2000 (with J. Kratzschmar).

Работы Вишауса:

Clonal analysis of primordial disc cells in the early embryo of Drosophila melanogaster // Develop. Biol. 1976. V. 50. P. 249–263 (with W. Gehring);

Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila // Nature. 1980. V. 287. N. 5785. P. 795–801 (with Ch. Niisslein-Volhard).

О них:

Cohen В. Nobel committee rewards pioneers of development studies in fruitflies // Nature. 1995. V. 377. N. 6549. P. 465;

Roush W. Fly development work bears prize-winning fruit / Nobel Prizes. Nine make the Nobel grade// Science. 1995. V. 270. N. 5235. P. 380–381;

Travis J. Nobel prize for genes that shape embryo // Sci. News. 1995. V. 148. N. 16. P. 246;

Dagani R. Developmental biologists, particle physicists honoured // Chem. Eng. News. 1995. V.73.N.42.P.4.

ПИТЕР К. ДОГЕРТИ, Австралия

(PETER C. DOHERTY)

1940

РОЛЬФ М. ЦИНКЕРНАГЕЛЬ, Швейцария

(ROLF M. ZINKERNAGEL)

1944

1901

1905

1908

1913

1919

1930

1951

1960

1972

1980

1984

1987

1996

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся специфичности клеточно-опосредованной иммунной защиты».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие того, как иммунная система распознает инфицированные вирусом клетки: Т-киллеры (тип лейкоцитов), чтобы подействовать на такую клетку, должны опознать ее по одновременному присутствию на ее поверхности комплекса двух антигенов – вирусного и трансплантационного (он же антиген главного комплекса гистосовместимости – МНС или HLA).

ПРЕДЫСТОРИЯ

Механизмы сопротивления организма инфекциям начали изучать в XIX веке. Этапами развития иммунологии стало открытие Эдуардом Дженнером (Edward Jenner, 1749–1823) способа прививания от натуральной оспы (1798) и предложенная в 1880-е годы Луи Пастером (Louis Pasteur, 1822–1895) микробная теория инфекционных болезней.

Фон Беринг (Нобелевская премия 1901 года) в 1890 году обнаружил первые антитела — вещества, которые организм вырабатывает в ответ на продукты жизнедеятельности бактерий. Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) положил представление об антителах в основу гуморальной (лат. humor — жидкость) теории иммунитета. Мечников (Нобелевская премия 1908 года) создал клеточную теорию иммунитета, основанную на способности специальных клеток тела фагоцитов (греч. phagein — пожирать и лат. cytus — клетка) поглощать и уничтожать микробы. В начале XX века теории Эрлиха и Мечникова были сведены в общую теорию иммунтитета после открытия Алмротом Эдвардом Райтом (Almroth Edward Wright, 1861–1947) и С. Р. Дугласом (S. R. Douglas) опсонинов (от греч. opsoniazo – снабжать пищей) – антител, облегчающих фагоцитоз.

На рубеже XIX и XX веков Каррель (Нобелевская премия 1912 года) создал технику сшивания сосудов и трансплантации (лат. transplantare — пересаживать), то есть пересадки органов. Когда чисто хирургические трудности были разрешены, стало очевидным, что главная проблема заключается в другом: безупречно пересаженный орган отторгался мощной реакцией иммунной системы.

Борде (Нобелевская премия 1919 года) первым показал, что переливание животному крови животного другого биологического вида приводит к гемагглютинации — (от греч. haima — кровь и лат. agglutinatio — склеивание) – склеиванию эритроцитов и объяснил это работой антител. В 1901–1902 годах году Ландштейнер (Нобелевская премия 1930 года) и его сотрудники описали четыре группы крови человека – в соответствии с тем, какие антигены (белково-углеводные комплексы) находятся на поверхности эритроцитов. В плазме крови изначально присутствуют готовые антитела к чужим антигенам групп крови. Если перелить человеку кровь иной группы, чем его собственная, возможна встреча антител с соответствующими им антигенами, в результате возникнет гемагглютинация.

В конце 1950-х годов Бёрнет (Нобелевская премия 1960 года), Д. У. Толмэдж (D. W. Talmage) и Ледерберг (Нобелевская премия 1958 года) сформулировали клонально-селекционную теорию иммунтитета, основу которой составляло представление об изначально существующих в организме клеточных клонах (греч. klon – побег, отпрыск) – группах иммунных клеток, объединенных общим происхождением. Во время внутриутробного развития и в течение короткого времени после рождения клоны клеток, способные отвечать на собственные антигены организма, элиминируются (подавляются), и таким образом, предупреждается разрушение организма собственной иммунной системой. Оставшиеся клоны ожидают появления соответствующих «чужих» антигенов, и, когда это случается, активируются.

В начале 1950-х годов Снелл (Нобелевская премия 1980 года) доказал существование у позвоночных главного комплекса гистосовместимости (англ, major histocompatibility complex – МНС) – системы генов, регулирующих ответ на пересадку чужеродной ткани. В 1954 году Доссе (Нобелевская премия 1980 года) обнаружил, что кровь пациентов, которым многократно производили переливание крови, содержит антитела против донорских лейкоцитов. Эти антитела агглютинировали (склеивали) лейкоциты большинства других людей, но не свои собственные. В конце 1950-х годов Доссе идентифицировал первый антиген гистосовместимости человека, а в 1965 году описал систему человеческих лейкоцитарных антигенов (англ, human leukocyte antigens – HLA) и соответстующие им HLA-гены — человеческий эквивалент МНС. Вскоре было выявлено сходство систем МНС и HLA. Бенасерраф (Нобелевская премия 1980 года) показал, как эти гены регулируют не только ответ на пересадку чужеродной ткани, но и всю работу иммунной системы.

К началу 1970-х годов было известно, что антитела, производимые В-лимфоци-тами, способны распознавать и уничтожать некоторые бактерии. Гораздо меньше был понятен механизм, например, того как Т-лимфоциты узнают инфицированные вирусом клетки. В другой области – биологии трансплантаций – клеточный иммунитет был изучен глубже. Было известно, что Т-лимфоциты могут убивать чужероднные клетки (клетки трансплантата) после распознавания на их поверхности некоторых молекул, а именно антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС у животных и HLA – у человека).

Иммунная система включает в себя различные виды лейкоцитов, в том числе Т- и В-лимфоциты, чье назначение – защищать организм от инфекционных болезней посредством уничтожения вторгшихся микробов и инфицированных ими клеток. В то же самое время лимфоциты не должны повреждать клетки собственного организма. Для этого требуется хорошо развитая система распознавания, которая позволяет лимфоцитам отличать микробы и пораженные ими клетки от здоровых клеток организма. Кроме того, система распознавания должна быть способна определить нужный момент для активации лейкоцитов-убийц.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

Цинкернагель и Догерти в опытах на мышах изучали, как иммунная система, и особенно Т-лимфоциты, защищают организм от проникших в него вирусов менингита. В организме инфицированных мышей развивались Т-лимфоциты-киллеры (англ, killer — убийца), которые in vitro (в пробирке) могли убивать клетки, инфицированные вирусом. Но было сделано и неожиданное открытие: Т-лимфоциты, полученные от мыши линии Л, в пробирке успешно уничтожали пораженные вирусом клетки, полученные от мышей той же линии Л, но оказывались неактивны против таких же пораженных вирусом менингита клеток, полученных от мышей линии В. (О понятии «линия» – см. статью «1980».) Таким образом, для того, чтобы пораженная клетка была уничтожена лимфоцитами-килерами, она должна была быть не только инфицирована вирусом, но и нести на своей поверхности тот же вариант антигенов гистосовместимости, что и в организме, из которого были взяты лимфоциты-килеры. Несколько упрощая, можно сказать что лимфоциты-убийцы уничтожали пораженные клетки только в собственном организме, а в чужом – теряли свою активность.

Результаты работы Цинкернагеля и Догерти, которые были опубликованы в “Nature” в 1974 году, убедительно продемонстрировали, что клеточная иммунная система должна одновременно распознавать и чужеродную молекулу, например, молекулу вируса, и молекулу МНС собственного организма. Стало очевидным, что антигены МНС играют важнейшую роль в нормальном иммунном ответе, а не только в отторжении трансплантатов.

Впоследствии Догерти и Цинкернагель предложили две модели. Одна описывает единичное распознавание измененных тканей собственного организма (когда антиген гистосовместимости изменен вирусом). Вторая модель объясняет двойное распознавание «чужого» и «своего». В течение нескольких лет было продемонстрировано, что только те Т-лимфоциты, которые оказываются способными распознавать трансплантационные антигены собственного организма, выживают и созревают, остальные – элиминируются (не получают развития и исчезают). Поэтому, принцип одновременного (двойного) распознавания важен для способности иммунной системы отличать «свое» от «не-своего».

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Дальнейшие молекулярные исследования подтвердили обе модели Цинкернагеля и Догерти, а также разъяснили структурную основу их открытия. Небольшая часть молекулы, например, пептид из состава вируса, непосредственно привязана к определенной переменной части антигенов гистосовместимости организма. И именно этот комплекс узнается специфичными молекулами распознавания Т-лимфоци-тов (рецепторами Т-клеток).

Раскрыв механизмы, используемые иммунной системой, для того, чтобы отличать микробы от молекул собственного тела, открытие Догерти и Цинкернагеля существенно изменило представления о развитии и нормальном функционировании иммунной системы и обеспечило новые возможности для направленного влияния на иммунные реакции.

Выводы Догерти и Цинкернагеля были приложены к процессу опознания иммунной системой не только вирусов, но и других микроорганизмов, а также к способности иммунной системы реагировать на некоторые виды тканей собственного организма.

Открытие Догерти и Цинкернагеля обеспечило лучшую базу для конструирования новых вакцин: теперь можно точно определить, какие именно части микроба распознаются клеточной иммунной системой, и создавать вакцину именно к этим частям. Эти принципы были использованы при создании прививки против появления метастазов при некоторых формах рака. Удалось лучше понять связи между восприимчивостью к болезни и типом антигенов гистосовместимости данного индивида. Был достигнут также прогресс и в решении таких классических проблем медицины как: (а) искусственное усиление иммунного ответа на вторжение микробов или на возникновение некоторых форм рака; и (б) подавление эффектов аутоиммунных реакций при воспалительных заболеваниях, ревматизме, рассеянном склерозе и диабете.

Работа Догерти и Цинкернагеля стала последним исследованием в области иммунологии, удостоенным в XX веке Нобелевской премии.

БИОГРАФИИ:

ДОГЕРТИ

Догерти родился 15 октября 1940 года в предместьях субтропического города Брисбена в Австралии. Предки его родителей, Эрика и Линды Догерти (Eric, Linda Doherty) переселились в Австралию в 1840-х годах из Великобритании. Питер посещал местную общую школу, кадетский корпус и методистскую церковь. Физика и химия давались ему легко, но природные наклонности влекли его к литературе и истории. Посещение в День открытых дверей университетской ветеринарной школы было первым контактом Питера с биологией, но основное влияние, склонившее его поступить в Австралийский национальный университет, было чтение Олдоса Л. Хаксли (Aldous L. Huxley, 1894–1963), Жана-Поля Сартра (Jean-Paul Sartre, 1905–1980) (Нобелевская премия по литературе за 1964 год) и Эрнеста Миллера Хемингуэя (Ernest Miller Hemingway, 1889–1961) (Нобелевская премия по литературе за 1954 год). Питер хотел быть скорее человеком действия, чем философом, и решил получить высшее образование в области ветеринарии, чтобы стать исследователем. Он также читал книги Бёрнета (Нобелевская премия 1960 года) и Р. М. Стенли (R. М. Stanley) по вирусологии и некоторые из работ Бёрнета по иммунологии и раку. В 1966 году Догерти написал диссертацию по раку глаз рогатого скота, вызываемому ультрафиолетовым облучением.

После получения высшего образования Догерти работал в течение нескольких лет в сельском хозяйстве Квинсленда, в том числе выяснял причины смерти свиней и крупного рогатого скота от трихомоноза. Затем его перевели в государственную ветеринарную лабораторию в Институт по изучению животных для работы над эпидемиологией лептоспироза. Догерти ездил на стажировки в Мельбурн. В 1967 году супруги Догерти прибыли в Англию, чтобы заняться экспериментальной патологией. Прочный интерес к инфекционным болезням побудил Догерти сосредоточиться на изучении одного из патогенных вирусов. Другой молодой ветеринар Рейд (Reid) делал вирусологическую и серологическую части работы, а Догерти занимался световой и ультраструктурной патологией. В 1970 году в Эдинбургском университете Догерти получил степень доктора философии. В 1971 году Догерти переехал в Канберру, Австралия, где изучал на мышах патогенез инфекции, вызываемой вирусом Semliki. а затем переключился на исследование лимфоцитарного вируса хориоменингита, предоставлявшего более богатые возможности для иммунологического анализа. Гипотеза о природе рецепторов Т-клеток, представленная Догерти на Втором международном совещании иммунологов в Брайтоне, Англия, и еще на 20 разных конференциях, противоречила принятым в то время в США и Канаде представлениям о роли генов имунного ответа, она также ставила с ног на голову принципы трансплантации.

Догерти получил от Хилари Копровски (Hilary Koprowski) приглашение на профессорскую должность в Институте Уистера и в 1975 году он перебрался в Филадельфию, где быстро вошел в штат Пенсильванского университета. По прошествии шести лет Догерти решил вернуться к исследовательской работе, и Дж. В. Саймин (J. V. Simine) предложил ему работать в отделении вирусологии детской больницы, где Догерти вошел в научный коллектив вместе с Аланом Грановым (Alan Granoff), Робом Уэбстером (Rob Webster), Греми Лейвер (Graeme Laver) и другими.

В 1965 году в лабораторию пришла привлекательная студентка Пенни Стивенс (Реппу Stivens) и в том же году они вступили в брак.

ЦИНКЕРНАГЕЛЬ

Цинкернагель родился 6 января 1944 году в деревне недалеко от Базеля (Швейцария), где провел свои первые двадцать пять лет. Его отец также вырос в Базеле и стал биологом. Мать росла в семье часовщиков и банкиров. Рольф Цинкернагель был средним ребенком в семье. Его старший брат Петер (Peter) стал архитектором, а сестра Анна-Мария (Anne-Marie) – лабораторантом. Цинкернагель учился в общей школе, затем в математической гимназии Базеля, в которой ранее учился его отец. Он также прошел дополнительные курсы латинского языка и естественнонаучных предметов. Его увлечениями были палеонтология, кустарные ремесла, танцы, скалолазание. Он много читал и с 12 до 16 лет родители позволяли ему совершать путешествия по Англии, Франции и Скандинавским странам. По окончании школы в 1962 году Цинкернагель принял решение заниматься медициной. Параллельно с медицинскими занятиями он также прошел военную службу. С января 1969 года Цинкернагель начал работать в отделении хирургии в одной из больниц в Базеле. Но хирургия не очень интересовала Цинкернагеля и он поступил в аспирантуру по теме экспериментальной медицины в Базельском университете. В 1970 году он получил степень доктора медицины. Начиная с октября 1970, он провел два года в Отделении биохимии университета Лозанны, изучая иммунологию и иммунохимию.