Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

КОРНЕЙ ЖАН ФРАНСУА ХЕЙМАНС, Бельгия

(CORNEILLE JEAN FRANÇOIS HEYMANS)

1892–1968

1906

1932

1936

1938

1944

1949 (а)

1963

1970

1973

1981 (а)

2000

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие роли синусного и аортального механизмов в регуляции дыхания».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие хеморецепторов в сонной артерии и аорте, реагирующих на содержание в крови СО₂,О₂ и ионов Н⁺, передающих информацию об этом в мозг.

ПРЕДЫСТОРИЯ

О том, что процесс дыхания зависит от головного мозга, человечество знало давно: суть самого радикального способа казни – «усекновения главы» – состоит в нарушении связей между легкими и мозгом. В 1812 году француз К. Легаллуа (С. Legallois) путем последовательных перезок мозга показал, что у позвоночных животных дыхательный центр находится в продолговатом мозгу. Как было выяснено позднее, из этого центра нервные импульсы направляются к двигательным нейронам спинного мозга, а те в свою очередь посылают команды к дыхательным мышцам, в результате происходит сокращение этих мышц, то есть вдох.

В 1868 году немец К. Э. К. Геринг (К. Е. К. Hering, 1834–1918) и австриец Й. Брейер (J. Breuer, 1842–1925) показали, что если внезапно вдуванием воздуха растянуть легкие, вдох тотчас прерывается и начинается выдох. И, наоборот, если быстро удалить часть воздуха из легких, выдох останавливается и начинается вдох. Перерезками нервов было доказано, что растяжение легких возбуждает рецепторы в самих легких и/или в грудной стенке, сигналы от рецепторов по чувствительным нервам передаются в дыхательный центр, который в ответ посылает команды мышцам либо на усиление вдоха, либо на его прекращение (рефлекс Геринга-Брейера).

В том же 1868 году Э. Ф. В. Пфлюгер (Е. F. W. Pfliiger) доказал, что избыток углекислого газа и недостаток кислорода возбуждают дыхательный центр. Француз П. Бер (Р. Bert) в 1887 году уточнил: физиологическое действие газов, входящих в состав вдыхаемого воздуха, зависит от их парциальных давлений. В 1891 году бельгиец Л. А. Фредерик (L. A. Fredericq) сформулировал идею Пфлюгера и Бера более строго: если в крови увеличивается напряжение двуокиси углерода Рсо₂ и/ или, если снижается напряжение кислорода Ро₂, то дыхательный центр возбуждается и легочная вентиляция усиливается. Еще одно уточнение внес в 1904 году немец Г. Винтерштейн (G. Winterstein): повышение концентрации ионов водорода в крови (то есть снижение pH) тоже усиливает легочную вентиляцию.

Итак, химические параметры крови (Рсо₂, pH и Ро₂) действуют на дыхательный центр, заставляя его работать адекватно интенсивности обмена веществ, то есть величине физической нагрузки на организм. Считалось, что эти химические факторы действуют на дыхательный центр непосредственно, когда кровь приносит соответствующие молекулы к его нейронам.

В результате всех этих открытий сложилась схема, согласно которой в регуляции легочного дыхания: (а) нервные механизмы отвечают за восприятие механических раздражителей (растяжение легких); (б) клетки, чувствительные к изменению химизма крови (Рсо₂, pH и Ро₂) находятся непосредственно в дыхательном центре продолговатого мозга.

Шеррингтон (Нобелевская премия 1932 года) описал роль мышечных веретен – первых из известных интероцепторов (рецепторов, воспринимающих изменения, которые происходят внутри самого организма). Эти рецепторы воспринимают степень сокращения скелетных мышц, ориентируясь на полученную от них информацию, мозг регулирет тонус скелетной мускулатуры и это позволяет поддерживать заданное положение тела (стоять, сидеть и т. п.).

Рецепторы в месте разветвления общей сонной артерии (лат. sinus caroticus) обнаружил Г. Э. Геринг (Н. Е. Hering, 1866–1948) в Германии в 1923 году. Эти рецепторы отвечают на повышение кровяного давления (барорецепторы, или прессорецепторы), а информация, полученная от них, используется мозгом для поддержания кровяного давления на необходимом уровне.

В конце XVIII столетия было показано, что в каротидном синусе находится маленькое каротидное тельце (лат. glomus caroticum), которое у человека имеет диаметр всего несколько миллиметров. Тельце образовано небольшим скоплением тонких переплетающихся сосудов, ответвляющихся от внутренней сонной артерии и окруженных различными типам клеток. Его принимали за разновидность эндокринной железы, но в 1927 году Де Кастро (De Castro) предположил, что это – скопление хеморецепторов. Аналогичные рецепторы были найдены и в дуге аорты.

В своих экспериментах Сольманн (Sollmann) и Браун (Brown) наблюдали, как растяжение общей сонной артерии инициирует дыхательные рефлексы, другие исследователи и среди них Геринг, заметили, что увеличение давления в сонной артерии может угнетать дыхание, в то время, как снижение давления в области каротидного синуса стимулирует его.

Жан-Франсуа Хеймане (Jean-Franqois Heymans – отец Корнея Хейманса) и Де Сомер (De Somer) в 1912 году создали методику, позволявшую разделить нервные и гуморальные механизмы регуляции дыхания. Для этого наркотизировали двух собак (А и В). Голову собаки А отделяли от туловища полностью, за исключением двух блуждающих нервов, которые, таким образом, становились единственной связью между мозгом и телом – какие-либо гуморальные влияния тела А на мозг А исключались. Для того, чтобы мозг Л не погиб, сосуды головы Л соединяли трубками с сосудами тела В. В теле Л жизнь поддерживали с помощью искусственной вентиляции легких. О характере команд, которые мозг Л «пытается» посылать к телу Л, судили по движению ноздрей на голове Л (широкое открытие ноздрей соответствовало попыткам усилить легочное дыхание).

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

С 1924 года отец и сын Хеймансы проводили опыты на модели перекрестного кровообращения. Они показали, что прерывание применяемого искусственного дыхания с происходящим при этом накоплением СО₂ и понижением напряжения О₂ быстро приводит к увеличению количества дыхательных движений. Наоборот, гипервентиляция тела, которая сопровождалась вымыванием СО₂ из организма и увеличением напряжения в нем О₂, останавливала дыхательные движения. После перерезки блуждающих нервов ни один из этих эффектов не воспроизводился. Таким образом, впервые было получено прямое доказательство того, что блуждающие нервы способны передавать информацию о химических стимулах, возникающих на периферии.

Хеймане изменил воздействующий фактор: теперь гипервентиляция производилась не атмосферным воздухом, как прежде, а газовой смесью с высоким содержанием СО₂ и низким О₂. На такую гипервентиляцию дыхательные движения головы отвечали тенденцией к усилению дыхательнй функции. Это показывало, что эффекты гипервентиляции воздухом нельзя приписать простому растяжению легких. Причина была в ослаблении химического воздействия на рецепторы (чувствительные волокна от которых идут в мозг в составе блуждающих нервов). Так было показано, что в дуге аорты есть не только баро-, но и хеморецепторы.

В 1930–1931 годы Хеймане работал в сотрудничестве с Букером (Bouckaert) и др., а затем с фон Эйлером (Нобелевская премия 1970 года). В их экспериментах кровь, содержащую различные количества СО₂ О₂ и ионов Н⁺, нагнетали в область синуса. Кровь также могла передаваться от другой собаки (В), которая вдыхала смесь газов в определенной пропорции, так что можно было добиться нужных изменений в ее химическом составе. Результаты окончательно доказали важнейшую роль химических стимулов и каротидного тельца в регуляции дыхания и кровяного давления. Было также показано, что газовый состав крови непосредственно воздействует на дыхательный центр через рецепторы в сосудах (каротидном синусе, дуге аорты).

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Хеймане не только установил ранее неизвестную роль хеморецепторов каротидного синуса и дуги аорты, но и существенно расширил представления о регуляции дыхания. Он показал, что различные вещества, содержащиеся в крови, могут действовать непосредственно на дыхательный центр, а также и через хеморецепторы в сосудах. Эти представления были использованы при разработке фармакологических средств, действующих на регуляцию дыхания.

БИОГРАФИЯ

Хеймане родился 28 марта 1892 года в Генте, Бельгия. Его отцом был Жан-Фран-суа Хеймане (Jean-Francois Heymans), профессор фармакологии и ректор Гентского университета, основавший в этом университете Институт фармакологии и терапии Хейманса, а матерью – Мари-Генриетта Хеннинг (Marie-Henriette Henning). Корней учился медицине в Гентском университете, и в 1920 году получил диплом врача, после чего работал в Коллеж де Франс в Париже у Э. Глея (Е. Gley), в Лозаннском университете у Николя М. Артюса (Nicolas М. Arthus, 1862–1945), в Венском университете у Ганса Хорста Мейера (Hans Horst Meyer), в Университетском колледже в Лондоне у Эрнеста Генри Старлинга (Ernest Henry Starling, 1866–1927) и в Медицинской школе университета Вестерн-Резерв в США у К. Уиггерса (К. Wiggers).

В 1922 году Хеймане стал лектором по фармакодинамике в Гентском университете. Начиная с 1924 года в опытах на модели перекрестного кровообращения отец и сын Хеймансы показали, что растяжение легких останавливает дыхательные движения в положении выдоха, а спадение легких, наоборот, немедленно вызывает вдох. Так Хеймансы окончательно доказали существование рефлекса Геринга-Брейера (в чем до тех пор некоторые физиологи сомневались).

Хеймане вместе с несколькими сотрудниками исследовал механизм, посредством которого рефлексы с участием хеморецепторов влияют на сердечный ритм и кровяное давление. Он также показал, что мозговое вещество надпочечников находится под влиянием рефлексов, начинающихся в каротидном синусе, заставляя его увеличивать или понижать секрецию адреналина в кровь.

В 1930 году Корней Хеймане получил звание профессора фармакологии и был назначен заведующим кафедрой фармакологии, фармакодинамики и токсикологии, одновременно он стал директором Института Хейманса. Проведенные им здесь научные исследования, в основном были посвящены физиологии и фармакологии дыхания, кровообращения и обмена веществ. Эти исследования привели его, в частности, к новым данным о проприоцептивной регуляции артериального кровяного давления и артериальной гипертензии.

Другой ряд исследований Хейманса и его сотрудников был посвящен физиологии кровоснабжения мозга, патофизиологии артериальной гипертензии нервной и почечной природы, а также изучению кровообращения при мышечных нагрузках, физиологии и фармакологии животных с удаленными надпочечниками, механизмам выживания при различных нарушениях кровообращения, фармакологии легких и многим другим задачам.

Хеймане был издателем и главным редактором журнала “Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapie”.

В 1921 году Хеймане женился на Берте Мэй (Bertha Мау), докторе медицины.

У них был сын и три дочери.

Хеймане умер в Кнокке (Бельгия) 18 июня 1968 года в возрасте 76 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

Дыхательный центр. М. – Л., 1940;

The Carotid Sinus and Other Reflexogenic Vasosensitive Zones. Paris, 1929;

Introduction to the Regulation of Blood Pressure and Heart Rate. Springfield, Illinois, 1950;

Reflexogenic Areas of the Cardiovascular System. London, 1958 (with E. Neil).

О нем:

Nobel Prize for Physiology and Medicine. Prof. C. Heymans //Nature. 1939. V. 144. N. 3653. P. 777;

Аничков С. В. Памяти К. Гейманса // Фарм. и токсикол. 1969. Т. 32. С. 253;

A Biographical History of Medicine. New York, 1970. P. 984–986;

Comeel Heymanns: A Collective Biography. Ghent, Belgium, 1972.

ГЕРХАРД ДОМАГК, Германия

(GERHARD DOMAGK)

1895–1964

1902

1903

1907

1912

1926

1927

1928

1934

1939

1945

1948

1949 (б)

1952

1954

1966 (б)

1976

1979

1988

1990

1997

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытие антибактериального эффекта пронтозила».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие антибактериального эффекта сульфаниламидов – принципиально новой группы синтетических лекарственных средств.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Медики всегда пытались найти лекарства против воспаления. Такие средства искали исключительно в растительном царстве. Например, кора хинного дерева с XVII века была популярна в Европе как средство против малярии. До Нового времени сама мысль о том, что лекарствами могут быть также и вещества, взятые из неживой природы, была для многих новой, если не кощунственной. Создатель ятрохимии (от греч. iatros — врач) Парацельс – Paracelsus (наст, имя Ф. А. Т. Б. фон Гогенгейм – Ph. A. Th. В. von Hohenheim, 1493–1541), вынужден был преодолевать непонимание современников. Тем не менее он успешно применял ртуть для лечения сифилиса и даже испытывал в качестве возможных лекарств соединения мышьяка, свинца, меди и сурьмы.

Благодаря работам Луи Пастера (Louis Pasteur, 1822–1895) в 1880-е годы распространилось представление о микробах как возбудителях инфекционных болезней. Позднее Лаверан (Нобелевская премия 1907 года) установил, что и простейшие также могут быть возбудителями инфекционных болезней.

В опытах на домашних курах Пастер показал, что введением ослабленных микробов можно вызвать устойчивость организма к данному возбудителю. Это открытие Пастера направило внимание исследователей на создание искусственной невосприимчивости к инфекциям и, соответственно, поиск «химических» лекарств стал менее интенсивным.

Тем не менее великий Эрлих (Нобелевская премия 1908 года) искал сам и завещал другим искать «магическую пулю» – вещество, которое будет поражать исключительно микробы и пораженные ими клетки человеческого тела, оставляя нетронутыми здоровые клетки. Поскольку он неоднократно наблюдал избирательное поглощение тканями различных красителей, то считал, что высокоспецифичные лекарства будут найдены прежде всего среди аналогов красителей, в том числе искусственных. В 1910 году Эрлих создал сальварсан – препарат на основе мышьяка, эффективный против возбудителя сифилиса.

В XX веке препараты мышьяка были с успехом применены при спирохетозах и трипаносомозах, что дало сильный толчок для дальнейших исследований в области химиотерапии. Соли сурьмы оказались эффективными против некоторых тропических инфекционных болезней – малярии и сонной болезни. Было показано, что соли висмута более результативны при лечении сифилиса, чем ртуть, а некоторые бактериальные инфекции, например, воспаление, вызванное стрептококком, отвечают на действие солей золота. Тем не менее отчетливого лечебного действия получить не удалось.

Итак, в 1930-е годы были известны химиотерапевтические средства против некоторых простейших и спирохет, но химические препараты против заболеваний, вызываемых бактериями (кокками и бациллами), были пока малоэффективны. Преобладала точка зрения, согласно которой эти бактерии не могут быть убиты с помощью химических веществ, и только серотерапия (см. статью «1901») является практически применимым методом лечения инфекций этого типа.

В 1928 году Флеминг (Нобелевская премия 1945 года) открыл противомикробное действие плесневого гриба из рода Penicillium. Активное начало было очень нестойким и понадобилось десять лет, чтобы Флори и Чейну (оба – Нобелевская премия 1945 года) удалось выделить его. Таким образом, до Второй мировой войны пенициллин был практически неизвестен, и основным лекарственным средством являлся сульфаниламид.

Р-аминобензенсульфонамид был синтезирован венским химиком П. Гельмо (Р. Gelmo) еще в 1908 году. Хёрлейн (Horlein) и другие синтезировали соединения сульфаниламида и внедрили их в производство красок. О целебных свойствах этих веществ известно, к сожалению, не было.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

С 1920-х годов различные фармацевтические фирмы вели поиск малотоксичных и терапевтически эффективных химиопрепаратов. Домагк возглавлял отдел в Igefa – исследовательской лаборатории фирмы И. Г. Фарбениндустри в Элберфельде, Германия.

Химики Ф. Митч (F. Mietzsch) и Ю. Кларер (J. Klarer) поставляли Домагку различные химические вещества для тестирования, в том числе и сульфаниламидные соединения. Среди тестируемых веществ был и 4-сульфонамид-2: 4’-диаминоазо-бензингидрохлорид, впоследствие названый пронтозилом. Эксперименты с ним были начаты в декабре 1932 года.

От больного, страдающего сепсисом, был получен штамм гемолитического стрептококка и у одной группы мышей определена его летальная (смертельная) доза. Другой группе мышей 20 декабря 1932 года ввели 10-кратную летальную дозу этого штамма, а половине из них через 1.5 ч ввели и пронтозил. Через 4 сут все контрольные животные погибли, а все животные, которым ввели пронтозил, наоборот, были живы и здоровы. Так была открыт первый по-настоящему активный химиотерапевтический препарат.

Домагк оказался вынужден сам проверить действенность пронтозила на человеке: его собственная дочь заразилась крайне опасной стрептококковой инфекцией, и Домагк в отчаянии дал ей дозу пронтозила. Девочка выздоровела, но Домагк не упоминал об этом до 1935 года, пока не поступили данные от врачей, проверивших новое лекарство на пациентах.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

После публикации Домагка (февраль 1935 года) пронтозил мгновенно стал известен всему миру. Обширные исследования его действия были проведены во Франции, а также в Великобритании. Основным результатом этих исследований было открытие того, что знаменитое действие пронтозила было связано с сульфаниламидным компонентом этого соединения.

С самого начала пронтозил был описан как препарат эффективный главным образом против стептококковых инфекций. Однако даже в своей первой публикации Домагк указывал, что препарат действует, хотя и в меньшей степени, на стафилококки. К этому он добавлял, что определенные виды пневмонии также поддаются лечению пронтозилом. Сульфаниламиды оказались эффективны и против рожистых воспалений.

Менее успешной была борьба с гнойным плевритом и менингитом, вызываемыми стафилококками. Даже хроническая генерализованная септицемия с эндокардитом, ранее неизлечимая, в отдельных случаях поддавалась лечению сульфаниламидами. Хорошие результаты были получены при определенных инфекциях, вызываемыми не стрептококками, а именно, при гонорее или инфекциях мочевыводящего канала, вызванных кишечной палочкой. В последующие затем годы были синтезированы тысячи производных сульфаниламида и проверены их антибактериальные свойства. После Германии Франция стала следующей страной, где пронтозил стал широко применятся в клинической практике.

Создание пронтозила было встречено как революция в медицине: оно открыло невообразимые прежде перспективы лечения инфекционных болезней. Эксперименты с новыми комбинациями сульфаниламидных препаратов проводились повсеместно в надежде, что могут быть открыты новые методы лечения других инфекций. Вскоре различные немецкие и британские фирмы предложили несколько новых сульфаниламидов.

Узнав об открытии Домагка, Флеминг уверенно заявил, что пенициллин окажется более мощным противомикробным средством. В 1940 году Ваксман (Нобелевская премия 1952 года) выделил актиномицин, а в 1942 году стрептотрицин, имевший высокую степень активности против многих бактерий, включая и бактерию туберкулеза. Семейству препаратов (в том числе и пенициллину) Ваксман дал название – антибиотики.

Пророчество Флеминга оправдалось лишь отчасти: оказалось, что сульфаниламиды и антибиотики счастливо дополняют друг друга, действуя на возбудителей разных инфекций. Поэтому оба семейства препаратов стали основой современной противомикробной терапии и часто применяются сочетанно. В каждом конкретном случае врач учитывает характер возбудителя инфекции, его чувствительность к противомикробным средствам и противопоказания к их применению. В целом же количество человеческих жизней, спасенных с помощью сульфаниламидов, столь велико, что не поддается никакому учету.

БИОГРАФИЯ

Домагк родился 30 октября 1895 года в Лагове, небольшом городке в Бранденбурге, Германия, учился в школе в Зоммерфельде, где его отец Пауль Домагк (Paul Domagk) был заместителем директора. Его мать, Марта Реймер (Martha Reimer), в 1945 году умерла от голода в лагере для беженцев.

Домагк стал студентом-медиком в Киле. С началом Первой мировой войны он вступил в армию и уже в декабре 1914 года был ранен. После лечения был переведен в медицинскую службу и, среди прочих мест, работал в холерных госпиталях в России. Он был поражен беспомощностью медиков того времени перед холерой, сыпным тифом и другими инфекционными болезнями. Особенно его волновало то, что хирургические вмешательства часто заканчивались тяжелыми бактериальными инфекциями типа газовой гангрены.

В 1918 году он продолжил свое медицинское образование в Киле ив 1921 году, сдав государственные экзамены, получил диплом врача. Домагк выполнил работу по креатину и креатинину под руководством Макса Бюргера (Max Burger, 1885–1966), а позднее проводил исследования обмена веществ в лабораториях Э. Ф. И. Гоппе-Зейлера (Е. F. I. Hoppe-Seyler, 1825–1895) и Эммериха (Emmerich).

В 1923 году Домагк перебрался в Грейфсвальд и в 1924 году стал университетским лектором по патологической анатомии. В 1925 году он получил тот же пост в Мюнстерском университете, в 1928 году стал профессором патологической анатомии. В течение 1927–1929 годов Домагк получил отпуск в университете, чтобы проводить исследования в лабораториях компании И. Г. Фарбениндустри в Вуппертале. В 1929 году эта компания создала новый научно-исследовательский институт патологической анатомии и бактериологии, и там в 1932 году Домагк обнаружил, что красный краситель prontosil rubrum защищает мышей и кроликов от смертельных доз стафилококков и гемолитических стрептококков.

В 1936 году Гитлер, разгневанный присуждением Нобелевской премии мира (за 1935 год) политзаключенному Карлу фон Осецкому (Carl von Ossietzky, 1889–1938), запретил немцам иметь какие-либо связи с Нобелевским комитетом и даже попытался ввести собственные, альтернативные премии. После объявления о присуждении ему Нобелевской премии Домагк на некоторое время попал в тюрьму и вышел оттуда только после того, как официально отказался от награды. После войны, в 1947 году, с учетом явной недобровольности его отказа Домагку выдали диплом и медаль, но не деньги: в соответствии с Положением их уже нельзя было взять из Нобелевского фонда.

В послевоенные годы Домагк изучал химиотерапевтические средства против туберкулеза и рака.

В 1925 году Домагк женился на Гертруде Штрюбе (Gertrude Strube). У них было три сына и дочь.

Домагк умер в Бейрберге 24 апреля 1964 года в возрасте 68 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

Ein Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen // Deutsche medizinische Wochenschrift. 1935. Bd. 61. S. 250–253;

Pathologische Anatomie und Chemotherapie der Infektions-Krankheiten. Stuttgart, 1947;

Uber 30 Jahre Arzt // Therapie der Gegenwart. 1963. Bd. 102. S. 913–917.

О нем:

NobelPrize for Physiology and Medicine. Prof. G. Domagk//Nature. 1939. V. 144. N. 3653. P. 777;

Colebrook L. Gerhard Domagk // Biographical Memoirs of the Fellows of the Royal Society. V. 10. London, 1964. P. 39–50;

WarburgO. GerhardDomagk//Deutschemedizinische Wochenschrift. 1965.Bd. 90. S. 1484–1486;

Dictionary of Scientific Biography. V. 4. New York, 1981. P. 153–156.