Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

Бишоп продолжил работу по исследованию полиовирусов. В это время в соседней лаборатории работали с вирусом саркомы Роуса. Тогда механизм размножения ретровирусов был загадкой. Открытие Темином и Балтимором (оба – Нобелевская премия 1975 года) обратной транскриптазы подстегнуло исследования Бишопа и Левинсона. Среди их ранних достижений было описание механизмов копирования РНК в ДНК, описание вирусных ДНК и РНК в инфицированных клетках и через некоторое время был открыт ген src. вызывающий опухоли. Обнаружение и других вирусных онкогенов помогло исследователям объяснить, как нормальные гены преобразуются в гены, вызывающие рак.

В 1959 году Бишоп женился на Кетрин Патмэн (Kathryn Putman). В семье два сына.

ВАРМУС

Гарольд Элиот Вармус родился 18 декабря 1939 года, вскоре после начала Второй мировой войны, на южном побережье Лонг Айленда (США), куда в начале XX столетия переселилось множество Восточно-европейских евреев. За три года до рождения Вармуса его родители поселились во Фрипорте, где его отец Франк Вармус (Frank Varmus) начал медицинскую практику, а мать Беатрис Барах (Beatrice Barasch) работала в социальных службах в Нью-Йорке. С момента вступления США в войну отец Вармуса был назначен в госпиталь ВВС во Флориде, и первые воспоминания Вармуса связаны с рыбалкой на озере, где водились аллигаторы. Семья оставалась во Флориде до начала 1946 года. Основной упор в местных школах, которые он посещал, делался на атлетику, которая совсем не увлекала Вармуса, более склонного к чтению. Однако, его жизнь весьма обогащалась частыми пикниками в парке и семейными лыжными прогулками по Новой Англии. Решающий поворот в жизни Вармуса произошел осенью 1957 года, когда он поступил в Амхерст-колледж (Амхерст, Массачусетс) осуществлявщий подготовку в медицинские школы. Активная академическая жизнь сместила его интересы с науки на философию, а затем на английскую литературу. В это время Вармус активно участвовал в политике и журналистике местного масштаба в качестве редактора газеты колледжа.

После выпуска в 1961 году Вармус получил стипендию Вудро Вильсона, позволившую ему учиться на литературном факультете в Гарвардском университете. Через год он снова почувствовал тягу к медицине и поступил в Колумбийский колледж врачей и хирургов. Его начальный интерес к психиатрии скоро изменился. На него сильно повлияла и практика в больнице. В 1966–1968 годы Вармус работал врачом в Пресвитерианской больницы округа Колумбия, а затем пришел в лабораторию в Национальных институтах здоровья (NIH). Это открыло перед ним возможности экспериментальной работы. Работа над генной регуляцией циклического АМФ у бактерий подвигла Вармуса к продолжению исследований вирусологии опухолей. Глубокий интерес к этой проблеме привел в 1969 году его к Бишопу и в 1970 году Вармус стал аспирантом Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Он был назначен сначала лектором, а в 1972 году – сотрудником кафедры микробиологии и иммунологии. С университетом Вармус был связан почти два десятилетия. Его интересы лежали в области ретровирусов: различных аспектах их необычного жизненного цикла, природы трансформирующих их генов. Многое из этой работы было сделано в сотрудничестве с Бишопом, часто они с Вармусом работали, объединив средства и персонал. В течение 1980-х годов Вармус также изучал вирус гепатита В.

В 1969 году Вармус женился на Констанции Луизе Кэйси (Constance Louise Casey), репортере вашингтонской газеты. У них родилось два сына.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Бишопа:

DNA related to the transforming gene (s) of avian sarcoma viruses in present in normal avian DNA//Nature. 1976. V. 260. N. 5547. P. 170–173 (withD. Stehelin, H. E. Varmus, P. K. Vogt).

Работы Вармуса:

DNA related to the transforming gene (s) of avian sarcoma viruses in present in normal avian DNA//Nature. 1976. V. 260. N. 5547. P. 170–173 (withD. Stehelin, H. E., J. M. Bishop, P. K. Vogt);

Efficient in corporation of human CD4 protein into avian leukosis virus particles // Science. 1990. V. 250. N. 4986. P. 1421–1423 (with J. A. T. Young, P. Bates, K. Willert);

Genes and the Biology of Cancer. New York, 1993 (with R. A. Weinberg).

О них:

Newmark P Nobel for oncogenes //Nature. 1989. V. 341. N. 6242. P. 475;

Marx J. L. Cancer gene research win medicine Nobel. Two U.S. scientists are cited work that is helping to unravel the genetic changes that can lead to cancer // Science. 1989. V. 246. N. 4928. P. 326–327;

McKenzie A. Gene-tracking leads to Nobel Prize // Sci. News. 1989. V. 136. N. 16. P. 244;

Baum R. Nobel Prizes: Molecular biology wins two awards // Chem. Eng. News. 1989. V. 67. N. 42. P. 6–7.

ДЖОЗЕФ Э. МАРРИ, США

(JOSEPH E. MURRAY)

1919

Э. ДОННЭЛЛ ТОМАС, США

(E. DONNALL THOMAS)

1920

1902

1903

1907

1912

1926

1927

1928

1934

1939

1945

1948

1949 (б)

1952

1954

1966 (б)

1976

1979

1988

1990

1997

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся трансплантации органов и клеток при лечении болезней человека».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за первые успешные пересадки почки (Марри) и костного мозга (Томас), в которых реакция отторжения была подавлена с использованием достижений современной иммунологии.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Поскольку медицина древности и Средних веков почти все человеческие недуги связывала с изменениями крови и ввиду относительной легкости процедуры, кровь стала первой тканью, которую решились перенести от одного человека другому. Уже в 1666 году Жан.-Б. Дени (Jean.-B. Denis) сделал в этом отношении первую попытку. Результат был неудовлетворительным, тем не менее идея продолжала жить, и в течение последующих двух столетий то один, то другой энтузиаст пытался проверить ее. Наиболее решительные из них вообще переливали человеку кровь животных, при этом особой популярностью пользовалась кровь барана.

Борде (Нобелевская премия 1919 года) первым показал, что переливание животному крови животного другого биологического вида приводит к гемагглютинации – (от греч. haima — кровь и лат. agglutinatio — склеивание) – склеиванию эритроцитов, и объяснил это работой антител. В 1901–1902 годах году Ландштейнер (Нобелевская премия 1930 года) и его сотрудники предложили относить кровь каждого человека к одной из четырех групп: А, В, АВ или 0 — в соответствии с тем, какие антигены (участки белковых молекул, способные активировать чужую иммунную систему) находятся на поверхности эритроцитов человека. В плазме крови изначально присутствуют готовые антитела к чужим антигенам А и/или В. Если перелить человеку кровь иной группы, чем его собственная, возможна встреча антител с соответствующими им антигенами и как результат – гемагглютинация, закупорка капилляров и нарушение кровотока, иногда смертельное. Благодаря открытию Ландштейнера переливание крови стало рутинной медицинской процедурой.

На рубеже XIX и XX веков Каррель (Нобелевская премия 1912 года) добился выдающихся успехов в разработке техники сшивания сосудов и трансплантации (лат. transplantare — пересаживать) органов. После того, как большая часть чисто хирургических трудностей была разрешена, стало очевидным, что главная проблема заключается в другом: безупречно пересаженный орган сначала приживался, а через некоторое время – отторгался мощной реакцией иммунной системы. Каррель заключил, что есть некая биологическая сила, делающая невозможным успех пересадок органов. Еще в конце 1940-х годов Медавар (Нобелевская премия 1960 года) считал, что эта «биологическая сила» останется непреодолимым препятствием на пути пересадок органов.

В 1927 году К. Бауэр (К. Bauer) обнаружил, что при пересадке кожного лоскута от животного его монозиготному (от греч. monos — один, единый и zygotos – соединенный вместе; значение – происходящий из того же яйца) близнецу отторжения не происходит. Организм принимает трансплантат как собственную ткань. За этим последовало несколько успешных пересадок почек от животных их близнецам. Так была доказана генетическая детерминированность реакции отторжения. В конце 1930-х годов стало известно, что процесс отторжения трансплантата управляется несколькими генами. В 1937 году в Лондоне Питер Горер (Peter Gorer) описал белок, участвующий в реакции отторжения.

В 1945 году Р. Д. Оуэн (R. D. Owen) открыл явление химеризма (от греч. собств. Chimaira), то есть возможность существования генетически неоднородных организмов: например, у телят-близнецов еще в утробе матери происходит частичный обмен кровью, и чужие эритроциты потом длительно сохраняются в крови.

Бёрнет и Медавар (оба – Нобелевская премия 1960 года), экспериментируя с пересадками кожных лоскутов у телят и мелких лабораторных животных, установили, что способность организма отличать чужие антигены от своих не является полностью наследуемой, ее формирование иногда заканчивается уже после рождения. Таким образом, в течение внутриутробной жизни и иногда некоторое время после рождения индивид сохраняет способность принимать чужую ткань как свою – феномен иммунологической толерантности (лат. tolerantia – терпение).

В начале 1950-х годов Снелл (Нобелевская премия 1980 года) доказал существование у позвоночных главного комплекса гистосовместимости (англ, major histocompatibility complex — МНС) – системы генов, регулирующих ответ на пересадку чужеродной ткани. В 1954 году Доссе (Нобелевская премия 1980 года) обнаружил, что кровь пациентов, которым многократно производили переливание крови, содержит антитела против донорских лейкоцитов. Эти антитела агглютинировали лейкоциты большинства других людей, но не свои собственные. В конце 1950-х годов Доссе идентифицировал первый антиген гистосовместимости человека, а в 1965 году описал систему человеческих лейкоцитарных антигенов (англ, human leukocyte antigens — HLA) и соответстующие им HLA-гены — человеческий эквивалент МНС. Вскоре было выявлено сходство систем МНС и HLA. Бенасерраф (Нобелевская премия 1980 года) показал, как эти гены регулируют не только ответ на пересадку чужеродной ткани, но и в целом работу иммунной системы.

HLA-антигены на поверхности клетки пересаженных органов опознаются имунной системой реципиента (лат. recipiens — принимающий) как чужеродные, и его иммунологически активные клетки пытаются отторгнуть трансплантат. При пересадке самих иммунологически активных клеток (например, при трансплантации костного мозга) они тоже опознают клетки реципиента как чужеродные, и трансплантат действует против клеток реципиента так, что это может привести к смерти – реакция «трансплантат против хозяина» (англ, graft-versus-host — GVH). Была поставлена задача научиться подавлять эти реакции и сделать возможными пересадки органов и клеток. Открытие того, что ионизирующее излучение и цитотоксические вещества подавляют пролиферацию (развитие и деление) клеток, сделало возможным подавление деятельности имунных клеток на период приживления трансплантата.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В начале 1970-х годов Марри первым успешно пересадил почку человека его монозиготному близнецу. Тем самым он показал, что то же можно сделать и с органами, полученными от других людей. Для этого требовалось обеспечить подавление иммунной системы. Марри стал лидером в разработке метода общего облучения тела пациента для снижения риска отторжения пересаженного органа. Позднее он показал, что еще большего можно добиться применением цитотоксического лекарственного средства азатиоприна (azathioprine). Марри также «задавал тон» в трансплантации почек, полученных от умерших, и смог показать эффективность данного метода.

Из органа, подготовленного к пересадке, обязательно удаляют иммунологически активные клетки, которые все еще остаются в его сосудах. Затем его пересаживают хирургическим путем и побуждают к деятельности. В течение нескольких недель или месяцев после операции реакция отторжения подавляется, после чего орган часто приживляется и (при минимальном воздействии лекарствами на иммунную систему) остается толерантным (см. статью «I960»).

Соединение этих методов с предварительным (до пересадки) типированием (см. статью «1980») донора и реципиента по системе HLA значительно снижает риск отторжения трансплантата.

Что же касается Томаса, то он был заинтригован работами показавшими, что защита селезенки спасает мышей от последствий смертельного облучения. В последующем Эгон Лоренц (Egon Lorenz) и другие доказали, что пересадка костного мозга также оказывает защитное действие. Авторы объясняли это действием стимулирующих факторов. В 1955 году Мэйн (Main) и Преи (Prehn) сообщили, что мышь, защищенная против смертельного облучения пересадкой костного мозга, в последствии воспринимает кожный трансплантат от того же донора. Использование цитогенетической технологии донорских хромосом при работе с такими мышами позволило понять, что защита от облучения связана с выживанием клеток костного мозга.

В 1955 году Томас приехал в больницу в Купестауне, которая являлась филиалом Колумбийского университета, и начал работать над трансплантацией костного мозга людей и собак. Скоро было обнаружено, что аллогенные трансплантаты костного мозга человека приживаются плохо.

В 1963 году Томас перебрался в Сиэтл. Приглашение нескольких блестящих молодых сотрудников, опыты по иммунологии облучения на собаках, достижения Эймоса (Amos), Пейна (Payne) и Доссе (Нобелевская премия 1980 года) в области совместимости тканей человека – создали основу для доказательства того, что некоторые пациенты с преждевременным лейкозом, апластической анемией или генетическими болезнями могли быть вылечены трансплантацией костного мозга. Так была решена задача, которая иногда казалась им почти неразрешимой.

В 1975 году вся команда перебрась в Исследовательский центр рака, где ей были обеспечены превосходные условия и возможность расширить программу, сотрудничая со Шведским госпитальным медицинским центром. Продолжая лабораторные исследования на животных, они также провели более 4000 трансплантаций костного мозга человека.

Томас сумел уменьшить нежелательную реакцию, которую пересаженный костный мозг вызывает в организме реципиента, то есть реакцию «трансплантат против хозяина» (GVH). Это сделало практически выполнимой пересадку костного мозга даже при тяжелых заболеваниях системы крови. Метод не требует большой хирургической операции. Для этого клетки костного мозга аспирируют (вытягивают шприцем) из кости донора (наиболее часто – из гребня подвздошной кости) и хранят в специальной среде. Общим облучением всего тела или цитотоксическими лекарствами, например, метотрексатом (methotrexate), убивают костный мозг реципиента и его клетки иммунологической защиты. Взвесь донорского костного мозга вводят в вену, как при переливании крови. Донорские стволовые клетки (клетки-предшественники) заселяют пространство уничтоженного костного мозга реципиента и заново обеспечивают его клетками крови и иммунной защиты. В течение нескольких месяцев проводится иммуносупрессия (подавление иммунной системы), чтобы предупредить или уменьшить GVH-реакцию. Иммунологически активные донорские клетки в конечном счете станут толерантными, и после этого лечение можно прекратить.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Главной заслугой и Марри, и Томаса было то, что именно они первыми сумели довести открытия современной им иммунологии трансплантаций до реального применения в клинике.

Десятки тысяч пересадок почек производятся в мире каждый год, и выживание трансплантата было постепенно доведено примерно до 80 %. Работы Марри и Томаса открыли путь для трансплантации других органов – печени, поджелудочной железы и сердца. Открытия Марри и Томаса имели решающее значение для тех десятков тысяч тяжело больных пациентов, которым можно помочь или кому можно хотя бы обеспечить удовлетворительное существование, когда другие методы лечения безуспешны.

Так как пересаженный костный мозг непрерывно создает нормальные клетки крови, стало возможным лечить тяжелые генетические болезни системы крови: талассемию и наследственные иммунодефициты. Однако наиболее важные показания для трансплантации костного мозга сегодня – различные типы лейкемии. При хронической миелоидной лейкемии трансплантация костного мозга – единственный метод, который может спасти пациента.

Каждый год в мире производится несколько тысяч трансплантаций костного мозга.

БИОГРАФИИ:

МАРРИ

Джозеф Эдвадр Марри (Муррей) родился 1 апреля 1919 года в Милфорде, Массачусетс, в 30 милях к юго-западу от Бостона. Отец его Уильям Эндрью Марри (William Andrew Murray) был окружным судьей, мать Мери Депаскуале (Магу DePasquale) – школьным учителем. С самого раннего детства Марри хотел стать хирургом. При изучении химии на него произвела сильное впечатление периодическая система элементов. Порядок во Вселенной казался удивительным, и Марри захотел как можно больше узнать о естествознании. По окончании Холи-Кроссколледжа, где серьезно преподавали латынь, греческий, философию и английский язык, Марри поступил в Медицинскую школу Гарвардского университета, которая полностью отвечала его интересу к медицине. Он вспоминал годы учебы, как райские.

Интерес Марри к биологии трансплантации тканей и органов явился результатом его опыта в военном госпитале в Пенсильвании. После девятимесячной хирургической интернатуры младший лейтенант медицинской службы Марри был назначен в этот госпиталь – крупный центр пластической хирургии. Марри тратил все свое время на пациентов, страдавших от последствий ранений. Он любил говорить с пациентами, помогать при перевязках и наблюдать результаты восстановительных хирургических операций.

В госпитале всегда было много ожоговых больных. Некоторые пострадали так сильно, что кожи для аутотрансплантаций не хватало. В случае крайней необходимости кожу для пересадок брали от других людей и использовали ее для временного закрытия ран. Причины медленного отторжения чужеродных кожных лоскутов особенно занимали Марри.

Отделение поддерживало тесные связи с теоретиками, например, их лаборатории часто инспектировал Медавар (Нобелевская премия 1960 года). Элайон и Хитчингс (оба – Нобелевская премия 1988 года), тоже чувствовали себя как дома в лаборатории, где работал Марри.

Незадолго до окончания медицинской школы на концерте бостонского симфонического оркестра Марри познакомился с Вирджинией Линк (Virginia Link), учившейся музыке по классу вокала и фортепьяно. В июне 1945 года они поженились. У них родилось три мальчика и три девочки.

ТОМАС

Эдвард Доннэлл Томас родился 15 марта 1920 года в Мэрт, Техас. Его отец Эдвард Э. Томас (Edward Е. Thomas) получил степень доктора медицины в университете Луисвилля. Его первая жена умерла от туберкулеза, и Доннелл был единственным ребенком от второй жены. В средней школе Доннелл не был выдающимся учеником. Он поступил в Техаский университет в Остине в 1937 году. В первом семестре он учился средне, но время шло, курсы становились более трудными и интересными, и Томас увлекся химией и химическими методами. Он получил степени бакалавра (1941) и магистра (1943). Тогда же (1943) Томас поступил в Медицинскую школу Гарвардского университета и получил степень доктора медицины в 1946-м. Затем последовали: интернатура, год гематологической практики, два года службы в армии, год работы в Массачусетском технологическом институте (MIT), два года медицинской практики (из них второй – в качестве главного врача больницы Питера Бента Брайама в Бостоне). Томас работал с Марри и помогал ему в его заботах о первом пациенте с пересаженной почкой.

Еще в медицинской школе Томас заинтересовался физиологией костного мозга и проблемой лейкозов. Этот интерес возрос в процессе его работы. Томасу посчастливилось увидеть первого ребенка с острым лимфобластическим лейкозом, чье выздоровление стало возможным благодаря применению антифолатной терапии. Томас стал интересоваться факторами, которые стимулируют функцию костного мозга, из-за попыток Аллана Эрслева (Allan Erslev) доказать существование эритропоэтина. В MIT Томас работал над стимулирующими факторами, выделяемыми облученными дрожжами. Он надеялся применить результаты этих исследований к костному мозгу. К счастью, Томас оставил эту область, так как серьезные успехи в ней были достигнуты значительно позднее, с помощью рекомбинантных технологий.

В 1942 году Томас женился на Дороти Мартин (Dorothy Martin), которая родила ему двух сыновей и дочь.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Марри:

The Edward Jenner Lecture. Biological spinoffs of organ transplantation // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1993. V. 685. P. 388–399;

Forty years of transplantation – merely a prologue // Transplant. Proc. 1992. V. 24. N. 5. P. 1647–1649;

Human organ transplantation: background and consequences // Science. 1992. V. 256. N. 5062. P. 1411–1416.

Работы Томаса:

Historical markers in the development of allogeneic hematopoietic cell transplantation // Biol. Blood Marrow Transplant. 1999. V. 5. N. 6. P. 341–346;

Bone marrow transplantation: a review// Semin. Hematol. 1999. V. 36. N. 4. Suppl. 7. P. 95–103;

Pros and cons of stem cell transplantation for autoimmune disease // J. Rheumatol. 1997. V. 48. Suppl. P. 100–102;

Stem cell transplantation: past, present and future // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). 1997. V.45.N. l.P. 1–5.

О них:

Aldhous P. Nobel Prize: Transplantation wins again//Nature. 1990. V. 347. N. 6293. P. 507;

Palea J. Overcoming rejection to win a Nobel Prize. Work begun over 30 years ago has ushered in a new age of medical therapy using transplanted organs and tissues // Science. 1990. V. 250. N. 4979. P. 378;

Weiss R. Medical Nobel announced//Sci. News. 1990. V. 138. N. 15. P. 231;

Nobel in medicine goes to transplant pioneers // Chem. Eng. News. 1990. V. 68. N. 42. P. 7.