Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

ШАРЛЬ РОБЕР РИШЕ, Франция

(CHARLES ROBERT RICHET)

1850–1935

1901

1905

1908

1913

1919

1930

1951

1960

1972

1980

1984

1987

1996

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «в знак признания работы по анафилаксии».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие того, что повторное введение в организм животного и человека чужеродных белков и некоторых других веществ приводит к повышению чувствительности к ним, и что при повторном контакте с тем же веществом может возникнуть анафилактический шок – тяжелая реакция всего организма, часто ведущая к смерти. Таким образом, было показано, что защитные иммунные механизмы могут вызывать болезнь.

ПРЕДЫСТОРИЯ

О том, что человек не болеет некоторыми болезнями дважды, знали с древних времен. Механизмы индивидуальной невосприимчивости не были известны даже в общих чертах. Само слово иммунитет (лат. immunitas) употреблялось только в его юридическом значении «свобода от податей или судебной ответственности».

В 1798 году Эдуард Дженнер (Edward Jenner, 1749–1823) продемонстрировал эффективность вакцинации — создания искусственной невосприимчивости к натуральной оспе путем заражения человека возбудителем менее опасной коровьей оспы. Тогда же он отметил повышение чувствительности пациента в случае повторного введения прививочного материала.

Благодаря работам Луи Пастера (Louis Pasteur, 1822–1895) в 1880-е годы распространилось представление о микробах как возбудителях инфекционных болезней. Теобальд Смит (Theobald Smith) показал, что в качестве вакцины можно использовать убитые микроорганизмы. В 1880 году Рише присутствовал на эксперименте Пастера и видел, как тот вводил цыплятам ослабленные микробы холеры. В связи с этим Рише заинтересовала идея о том, что инфекционные заболевания могут быть связаны с выработкой токсина. В 1881 году Рише предположил, что французских овец, подверженных сибирской язве, можно предохранять от этой болезни путем переливания им крови алжирских овец, устойчивых к сибирской язве. Эту идею Рише проверил в 1888 году, изучая кровь зараженных животных.

Фридрих Леффлер (Friedrich Loftier, 1852–1915) и Эмиль Ру (Emile Roux, 1853–1933) предположили, что не сам микроб-возбудитель, а выделяемый им токсин (яд) поражает организм человека. В 1888 году Ру и Александр Йерсен (Alexandre Yersin, 1863–1943) выделили такой токсин из культуры дифтерийной палочки.

Фон Беринг (Нобелевская премия 1901 года) и Сибасабуро Китасато (Shibasaburo Kitasato, 1852–1931) в 1890 году показали возможность создания у человека и животных пассивного иммунитета путем введения в их кровь готовых антител, полученных иммунизацией другого организма, и успешно приложили этот и метод к лечению дифтерии. При этом фон Беринг отметил, что дифтерийный токсин при повторном введении иногда вызывает больший токсический эффект. Однако и он не распознал строгой обязательности и повторяемости этого феномена.

Здесь необходимо напомнить, что Мечников и Эрлих разделили Нобелевскую премию 1908 года за открытие двух главных физиологических механизмов иммунитета: клеточного (фагоцитоз) и гуморального (антителообразование), лежащих в основе индивидуальной невосприимчивости к инфекционным болезням, что значительно позднее привело к открытию системы иммунного надзора за поддержанием генетической стабильности организма.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

Рише скромно утверждал, что его открытие было результатом не глубокого осмысления, но «простого наблюдения, почти случайного». «У меня нет другой заслуги, кроме того, что я не отказался увидеть факты, которые сами предстали передо мною совершенно очевидным образом, – говорил он в своей Нобелевской лекции. – В экваториальных морях можно встретить кишечнополостных животных, называемых Phys alia, известных также как «португальский кораблик». Эти животные в принципе состоят из мешка, наполненного воздухом, что позволяет им плавать подобно кожаному меху. С этим мешком соединена полость, украшенная очень длинными филаментами, в воде висящими вниз. Эти филаменты, иногда в 2–3 м длиной, вооружены маленькими выростами, которые прилипают, как присоски, к встречаемым ими предметам. А во внутренней части этих бесчисленных присосок есть маленькое острое жало, которое вонзается в прикоснувшееся к ним чужеродное тело… так что контакт с филаментами физалии равноценен множественным инъекциям яда.»

Далее Рише рассказывал, как он, путешествуя по Средиземному морю на яхте Альбера (Albert), князя Монако, получил от него и двоих общих друзей Жоржа Ришара (Georges Richard) и Поля Портье (Paul Portier) совет: изучить яд физалии. Этот яд хорошо растворялся в глицерине и введение такого раствора вызывало симптомы отравления ядом физалии. Вернувшись в Париж и не имея возможности работать с физалиями, Рише переключился на исследование актиний (Actiniae), которых было в избытке, так как они обитают в водах европейских побережий.

Экстракт щупалец актинии тоже оказался токсичным. Рише и Портье попытались определить токсическую дозу. Это было трудным делом, так как яд действовал медленно, и надо было ждать 3–4 дня, чтобы определить, была ли доза смертельной. Требовались 1 кг глицерина и 1 кг щупалец, чтобы получить (после фильтрования) жидкость, вызывающую смерть лабораторного животного в дозе 0,1 мл на 1 кг живого веса.

Что будет, если некто примет умеренную дозу яда и через несколько дней, восстановив свои силы полностью, вновь примет ту же дозу того же яда? – Такой вопрос задал себе Рише и предположил два возможных ответа. Первый и самый простой: ничто не изменится в организме и яд вызовет тот же эффект. Второй: произойдет некоторое привыкание (habituation), организм станет менее чувствительным или нечувствительным вовсе. Оба варианта развития событий были известны задолго до работ Рише. А потом случилось совершенно непредвиденное: у собаки, получившей ранее несмертельную инъекцию яда, после получения во второй раз чрезвычайно низкой дозы (5 мкл), немедленно проявились признаки острого отравления: рвота, кровавый понос, резкое нарушение сердечного ритма, потеря сознания, удушье и смерть. Так Рише впервые обнаружил существование третьего варианта развития событий – повышение чувствительности организма к яду. Для обозначения этого явления он в 1902 году предложил термин анафилаксия (от греч. ana— усиление действия и phylaxis — защита).

Повторяя в разных вариантах этот опыт, Рише и Портье выяснили три главных факта, касающихся анафилаксии: (1) животное, прежде получавшее яд, намного более чувствительно к нему при повторном введении, чем контрольное (интактное) животное; (2) повторная инъекция вызывает быстрое и полное угнетение нервной системы, симптомы которого совершенно отличны от имевших место после первого введения; (3) состояние анафилаксии вырабатывается за 3–4 недели (инкубационный период). Таким образом, то, что ранее считалось странным курьезом, Рише превратил в принцип общебиологического значения. Он также увидел, что анафилаксия не является простым усилением первоначальных симптомов, но имеет свои собственные признаки.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

После того, как основные факты, касающиеся анафилаксии, были твердо установлены, другие ученые расширили поле исследований. В 1903 году французский физиолог Николя Морис Артюс (Nicolas Maurice Arthus, 1862–1945) в Лозанне

показал, что если кролику вводить сыворотку крови, то первая инъекция является ана-филактогенной, то есть через три недели кролик становится чрезвычайно чувствительным ко второй инъекции сыворотки. Он наблюдал в месте введения локальное воспаление, которое с тех пор называется реакцией Артюса. Так понимание анафилаксии было расширено от реакции на белок-токсин до всех белков, в том числе и тех, которые при первом введении токсичными не были.

В 1905 году американцы Розенау (Rosenau) и Андерсон (Anderson) сообщили, что после того, как анафилаксия была выработана инъекциями молока, сыворотки крови, яичного белка или мясного экстракта, она при повторном введении проявлялась даже при столь малых дозах как 10 ил раствора. Они также установили специфичность этой реакции и показали, что из всех лабораторных животных наиболее чувствительна к анафилаксии морская свинка.

В 1907 году Рише провел эксперимент с целью выяснения патогенеза (механизма развития) анафилаксии: он ввел кровь животного, у которого уже была выработана анафилаксия, интактному животному и наблюдал развитие у него анафилаксии. Из этого следовало, что анафилактический токсин – вещество, содержащееся в крови.

Рише также разработал диагностические тесты для выявления повышенной чувствительности к различным веществам.

Значение открытия Рише для биологии и медицины огромно. Он первым показал, что защитные иммунные механизмы могут вызывать развитие болезни, притом смертельной. Например, анафилактический шок иногда возникал после введения противодифтерийной сыворотки, разработанной Берингом. Иногда причиной шока было введение лошадиной сыворотки для иммунизации против столбнячного токсина, и даже укусы пчел или инъекция пенициллина.

В широком понимании анафилаксия – реакция на повторное проникновение в организм чужеродного вещества, чаще всего – белка. Часто первое проникновение происходит случайно и даже незаметно (с пищей или с пылью во вдыхаемом воздухе). Источниками анафилаксии могут быть самые различные продукты белкового и растительного происхождения, бактерии или лекарства. Иногда повышенная чувствительность наследуется от родителей. Поэтому перед введением сывороток всегда проводится проба на возможное наличие анафилаксии: в кожу пациента инъецируют микроскопические количества сыворотки, и только если в месте введения не возникнет воспалительной реакции (покраснение, вздутие), производят лечение данной сывороткой. В случае возникновения воспаления, пытаются заменить сыворотку другой, обладающей тем же лечебным эффектом, но содержащей другой набор веществ. При нарушении этого правила может развиться анафилактический шок со смертельным исходом или, при более медленном течении, сывороточная болезнь.

Ученик Мечникова Александр Михайлович Безредка (1870–1940) разработал метод десенситизации (лат. de — снижение и sensitivus — чувствительный) или десенсибилизации (лат. de и sensibilis — чувствительный) – профилактики анафилактического шока путем введения сверхмалых и постепенно повышающихся доз сыворотки.

Современного человека окружает все большее количество новых искусственно созданных веществ, некоторые из которых обладают свойствами аллергенов (от греч. alios — другой, ergon — действие и genås — порождающий). Десятки миллионов людей в мире страдают от аллергических заболеваний — бронхиальной астмы, сенной лихорадки, контактных дерматитов и других недугов. Их лечение стало возможным благодаря развитию аллергологии, отправной точкой создания которой стала работа Рише, – одной из важнейших отраслей современных медико-биологических наук.

БИОГРАФИЯ

Рише родился в Париже 26 августа 1850 года, в семье профессора медицинского факультета Парижского университета Альфреда Рише (Alfred Richet) и Эжени Ренуар (Eugenie Renouard). По окончании начальной и средней школы Шарль поступил в Парижский университет, однако вскоре понял, что исследовательская работа интересует его больше, чем практическая медицина. Его привлекали также гуманитарные предметы, интерес к которым он сохранил на всю жизнь. Будучи студентом-медиком, Рише изучал гипноз, пищеварительные секреты и влияние боли на деятельность мышц и нервов. В 1877 году он получил медицинский диплом, а в 1878 году степень доктора наук, подтвердив в своей диссертации наличие соляной кислоты в желудочном соке животных. (Впервые это показал в 1824 году его соотечественник В. Пру – W. Prout). Уже в 1878 году он стал профессором медицинского факультета Парижского университета и занялся изучением механизмов мышечного сокращения. Рише занимался также микробиологией, в частности содержанием бактерий в жидких средах организма.

Еще Рише исследовал механизмы терморегуляции у теплокровных. До его работ (1885–1895) по теплоотдаче испарением со слизистых оболочек и холодовой дрожи немногое было известно о способах охлаждения у животных, не имеющих мощного аппарата потоотделения, и способах согревания организма. Он установил, что за регуляцию температуры тела отвечают особые отделы головного мозга, а теплоотдача организма зависит от размеров его тела.

Рише обнаружил существование особого стафилококка (Staphylococcus), вызывающего смертельное заболевание у кроликов, и не вызывающего у собак. Переливание крови собаки в вену кролика вместо передачи устойчивости к бактерии вызывало токсический эффект. Если же кровь собаки переливали кролику в полость брюшины (из которой кровь всасывается медленно), то передача устойчивости действительно происходила.

В эксперименте Рише доказал, что кровь животных, привитых против инфекции, действительно защищает от этой инфекции (ноябрь 1888 года). Затем было решено применить свою «гемотерапию» (названную впоследствии серотерапией) к заболеваниям человека и начать ее с туберкулеза. 6 декабря 1890 года Рише провел первый сеанс серотерапии на человеке. Как оказалось впоследствии, туберкулез был неудачным выбором: после 10 лет безуспешных попыток исследователи вынуждены были признать свое поражение. Вместо этого они обнаружили, что кормление сырым мясом и молоком приводит к улучшению состояния больных туберкулезом собак, на основании чего в 1900 году Рише предлагал лечение туберкулеза соком сырого мяса.

Во время Первой мировой войны Рише изучал осложнения, возникающие после переливания крови.

Рише имел разнообразные интересы: он был не только физиологом, бактериологом, патологом, но и психологом, статистиком, инженером и даже поэтом, драматургом и писателем. В 1890-е годы он пытался построить аэроплан. В 1923 г. в переводе на английский язык вышла его книга “Тридцать лет исследования психики” (Thirty Years of Psychical Research), в которой он описал свои опыты в этой области. Рише был убежденным пацифистом и написал несколько книг об ужасах войны.

Рише был членом Французской академии наук, кавалером ордена Почетного легиона (1926). В течение 17 лет был одним из издателей “Journal de Physiologic et Pathologic Generale” и в течение 24 лет (1878–1902) – издателем “Revue Scientifique”. С 1895 по 1912 годы Рише редактировал 9-томный “Dictionnaire Physiologic”.

Имя Рише сохранилось в названии правила теплоотдачи Рише– Рубнера (М. Rubner, 1854–1932, немецкий физиолог и гигиенист), согласно которому у теплокровных интенсивность обмена энергии прямо пропорциональна площади поверхности тела.

В 1877 году Рише женился на Амелии Обри (Amelie Aubry). У них было две дочери и пять сыновей, один из которых также стал профессором медицины Парижского университета.

Рише скончался в Париже 4 декабря 1935 года в возрасте 85 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

Recherches experimentalis et cliniques sur la sensibilite. Paris, 1877;

Physiology and Histology of the Cerebral Convolutions. New York, 1879;

La chaleur animate. Paris, 1889;

Traite de metapsychique. Paris, 1922.

О нем:

A Charles Richet: Ses amis, ses collegues, ses eleves. Paris, 1926;

Mayer A. Notice necrologique sur M. Charles Richet (1850–1935) //Bull. Acad. Med. 1936. V. 115. P. 51–64;

Dictionary of Scientific Biography. V. 11. New York, 1981. P. 425–432.

РОБЕРТ БАРАНИ, Австрия

(ROBERT BÁRÁNY)

1876–1936

1911

1914

1961

1967

1981 (б)

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за работу по физиологии и патологии вестибулярного аппарата».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за описание работы полукружных каналов внутреннего уха – части вестибулярного аппарата.

ПРЕДЫСТОРИЯ

В начале XIX века Мари Жан Пьер Флуранс (Marie Jean Pierre Flourans, 1794–1867) доказал, что стимуляция полукружных каналов внутреннего уха может вызвать нистагм — характерные ритмические движения глаз, а чех Ян Эвангелиста Пуркине (Jan Evangelista Purkyne, 1787–1869) показал, что вращение вызывает у человека головокружение. Проспер Меньер (Prosper Meniere, 1799–1862) был первым, кто сообщил, что головокружение могут вызывать и заболевания внутреннего уха. Позднее физиологи дали более полное описание физиологических процессов во внутреннем ухе.

Таким образом, в течение длительного времени врачи знали, что промывание ушей часто вызывает головокружение, и некоторые доктора даже наблюдали нистагм, однако причина этого явления была неизвестна.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В начале ХХ-го века Барани осуществил систематическое исследование физиологии вестибулярного аппарата – части внутреннего уха – и обнаружил, что промывание уха неизменно приводит к появлению нистагма определенного типа. Этот нистагм сопровождается ощущением головокружения. Объяснение этому факту пришло довольно случайно. Однажды пациент во время процедуры промывания ушей сказал Барани, что он испытал сильное головокружение оттого, что промывающая вода была слишком холодна. Тогда Барани использовал для промывания ушей очень теплую воду и пациент вновь пожаловался на сильное головокружение. Барани также отметил появление нистагма, но его направление было противоположным по отношению к тому, который наблюдался при использовании холодной воды. Решающим фактором была температура промывающей жидкости, и вскоре стало ясно, что причина этой тепловой реакции находится в полукружных каналах: охлаждение их вызывает увеличение плотности эндолимфы, и она течет вниз. Под действием тепла удельный вес лимфы снижается, жидкость становится легче и обнаруживает тенденцию к подъему. Движение эндолимфы полукружных каналов как раз и вызывает реакцию (нистагм и головокружение).

Как было установлено, характер нистагма зависел и от положения головы в момент термического воздействия (при этом меняется положение каналов по отношению к направлению действия силы земного притяжения).

Барани отметил, что нистагм появляется также после вращения пациента вокруг вертикальной оси (вращательный нистагм). Следствием такого вращения является нарушение способности поддерживать равновесие тела.

Кроме того Барани установил связь между направлением вращения тела, направлением нистагма и изменением тонуса скелетных мышц.

Попытки объяснить этот феномен приблизили Барани к пониманию функций мозжечка. Он думал, что разнонаправленные импульсы приходят из коры мозжечка ко всем скелетным мышцам и тем самым поддерживают их тонус.

Барани разработал тест, в котором пациент дотрагивался пальцем до фиксированного объекта, например, градуированного диска Бувье (Boivie). Здоровый человек при повторных испытаниях всякий раз дотрагивался до одной и той же точки объекта (в том числе и с закрытыми глазами). Если этот же тест повторить после стимуляции вестибулярного аппарата (промывания уха холодной или теплой водой), то с закрытыми глазами испытуемый укажет на другую точку.

Барани проиллюстрировал это яркой аналогией. Он предлагал вообразить себе лошадь, направляемую двумя натянутыми поводьями. Лошадь может быть отклонена с прямого пути либо сильным натяжением одной узды, либо ослаблением другой. В этом сравнении коре больших полушарий мозга Барани отвел роль активной силы («лошади»), в то время, как кора мозжечка обеспечивала соотношение мышечного тонуса в правой и левой половинах тела («натяжение поводьев»).

Благодаря тщательному изучению случаев локальных повреждений коры мозжечка и соответствующей доработки и адаптации метода Тренделенбурга (Trendelenburg), с помощью которого корковый центр может быть временно парализован замораживанием, Барани удалось установить наличие и расположение некоторых из этих центров в мозжечке и, тем самым, открыть многообещающий способ топической диагностики его нарушений.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Реакция Барани дала врачам метод исследования возбудимости вестибулярного аппарата. Выраженная реакция показывала, что полукружные каналы способны приходить в состояние возбуждения, следовательно, они сохранены или не полностью разрушены. При отсутствии реакции делали вывод о разрушении каналов (например, в результате воспаления внутреннего уха). Эта легко выполняемая проба стала основополагающей в практике исследования лабиринта (и оценки результатов лечения его заболеваний). Проба с вращением также стала неотъемлемой частью методов исследования в отологии и неврологии.

Достижения Барани позволили развить методы хирургии лабиринтов. Смертность, составлявшая в некоторых группах больных 30–50 %, упала почти до нуля.

После того, как Барани в 1905 году сообщил о своих наблюдениях теплового нистагма австрийскому Обществу отологов, в течение десяти лет (до начала Первой мировой войны) происходило бурное, почти революционное развитие отологии, в котором работа Барани заняла фундаментальное положение.

Отология как отрасль науки возникла из работ Барани. Его пробы повсеместно применяются при обследовании больных и сегодня.

Имя лауреата сохранилось в названиях метода исследования полукружных каналов (калорическая проба Барани) и вращающегося кресла, применяемого для исследования вестибулярного аппарата (кресло Барани).

БИОГРАФИЯ

Барани родился 22 апреля 1876 года в Вене. Его отец Игнац Барани (Ignaz Barany) был управляющим фермы, а мать Мария Хок (Marit Hock) – дочерью известного пражского ученого. Роберт был старшим из шестерых детей. В детстве он переболел костным туберкулезом, что привело к неподвижности коленного сустава. Вероятно, именно эта болезнь пробудила в нем интерес к медицине. Он был лучшим учеником в начальной и средней школе, а также выдающимся студентом в университете.

После завершения медицинского образования в Венском университете в 1900 году Барани год посещал лекции Карла фон Нордена (Carl von Noorden) во Франкфурте и затем совершенствовал свои знания в психиатрическо-неврологической клинике Э. Крепелина (Е. Kraepelin, 1856–1926) во Фрайбурге. Именно здесь впервые возник интерес Барани к проблемам неврологии. По возвращении в Вену он стал учеником хирурга Гуссенбауера (Gussenbauer) и в 1903 году принял пост демонстратора в клинике ушных болезней Политцера.

В начале Первой мировой войны Барани служил гражданским врачом при частях австрийской армии и вскоре осознал, что обычные методы, применяемые для лечения инфицированных черепно-мозговых ран дают весьма неудовлетворительные результаты. Почти во всех случаях, когда осколки проникали в мозг, занося с собой инфицированные частицы кожи и одежды, это приводило к смерти. Барани предложил открытый метод лечения таких ран. Лечение требовало много времени, но результаты были значительно лучше. После тщательной обработки раны ее закрывали первичным швом, препятствуя, таким образом дальнейшему попаданию инфекции извне. Новый метод (независимо от Барани) был принят тогда же и германскими, и французскими врачами.

Барани попал в русский плен и долгие месяцы в лагере для военнопленных он, лишенный доступа к библиотекам и лабораториям, заполнял свой досуг размышлениями об анатомо-физиологических основах сознания, чему в последствии посвятил большую часть своей работы.

Весть о присуждении ему Нобелевской премии также застигла Барани в лагере. По персональному ходатайству шведского короля через организацию Красного Креста, Барани был выпущен из лагеря в 1916 году, чтобы получить Нобелевскую премию в Стокгольме.

Он вернулся в Вену в тот же год и всецело посвятил себя ознакомлению австрийских хирургов с новым методом обработки ран головы. Сначала он столкнулся с непониманием, потом стал известен опыт других стран, и австрийские хирурги приняли новый метод. К тому же Барани по этому поводу опубликовал большую работу. Это был его второй научный триумф.

Коллеги упрекали Барани за то, что он делал неполные ссылки на чужие работы, данные из которых использовал в своих трудах. В результате он оставил Вену, чтобы принять пост руководителя Института отологии в Упсале, где и остался до конца своей жизни.

Именем Барани названы: операция Барани. опыт Барани. проба промахивания Барани. симптом Барани. синдром Барани. трещотка Барани.

В 1909 году Барани женился на Иде Бергер (Ida Berger). У них было двое сыновей; старший стал профессором фармакологии в Упсальском университете, а его брат доцентом медицины в Каролинском институте в Стокгольме. У супругов Барани также была дочь, которая вышла замуж за врача и жила в США.

Барани умер в Упсале 8 апреля 1936 года, не дожив трех недель до 60 лет.

ЛИТЕРАТУРА

Работы лауреата:

Untersuchungen iiber den vom Vestibularapparat des Ohres reflektorisch ausgelosten rhythmischen Nystagmus und seine Begleiterscheinungen. Berlin, 1906;

Physiologic und Pathologic des Bogengang-Apparates beim Menschen. Leipzig-Vienna, 1907; Die Radikaloperation des Ohres ohne Gehoergangsplastik. Leipzig, 1923.

О нем:

Воячек В. И. Роберт Барани (1876–1936) // Арх. сов. оторинолярингол. 1936. № 4. С. 339–340;

Prof. Robert Barany //Lancet. 1936. V. 230. N. 5878. P. 976;

Nylen C.O. Robert Barani//Arch. Otolaryng. 1965. V. 82. P. 316;

BurianK. Robert Barani / Osterreichische Nobelpreistrager. Vienna, 1961. S. 9;

Dictionary of Scientific Biography. V. 1. New York, 1981. P. 446–447.