Текст книги "Нобелевские премии по физиологии или медицине за 100 лет"

Физиология клетки и физиологическая химия

ЭРВИН НЕЙЕР, Германия

(ERWIN NEHER)

1944

БЕРТ САКМАН, Германия

(BERT SAKMANN)

1942

1910

1929

1931

1937

1943

1947 (а)

1953

1955

1964

1971

1974

1985

1991

1992

1994

1999

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся функционирования одиночных ионных каналов в клетках».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за создание метода регистрации токов в отдельно взятом ионном канале клеточной мембраны (метод пэтч-кламп).

ПРЕДЫСТОРИЯ

Каждая живая клетка окружена мембраной, которая отделяет ее цитоплазму (жидкость внутри клетки) от межклеточной жидкости. То, что это справедливо и для клеток нервной системы, в конце XIX века показали Гольджи и Рамон-и-Кахаль (оба – Нобелевская премия 1906 года)

Межклеточная жидкость и цитоплазма существенно различны по составу. К примеру, концентрации в цитоплазме Na⁺, К⁺и Cl сильно отличаются от таковых в межклеточной жидкости. Это приводит к возникновению разности электрических потенциалов на клеточной мембране, варьирующей от 30 до 100 мВ. Эту разность обычно называют мембранным потенциалом.

В клеточной мембране предполагалось существование каналов, посредством которых клетки сообщаются со своим окружением. Было общепризнанным (но в деталях недоказанным), что в основе возбуждения нервной клетки лежит открытие натриевых каналов в одном из участков клеточной мембраны. По этим каналам ионы Na⁺ очень быстро (за тысячные доли секунды) проходят из межклеточной среды в цитоплазму клетки. В результате электрический потенциал участка мембраны меняется на противоположный. Открытие, с некоторым запозданием К⁺ ионных каналов обеспечивает возврат потенциала мембраны к исходной величине. При выполнении некоторых условий такая перемена индуцирует снижение величины заряда в соседних участках клеточной мембраны, что приводит к открытию новых натриевых каналов. Дополнительные количества ионов Na⁺ входят в цитоплазму, меняют заряд мембраны и т. д., пока изменение заряда мембраны не достигнет окончания длинного отростка клетки. Там оно вызывает высвобождение в синаптическую щель особого вещества нейротрансмиттера, молекулы которого диффундируют через щель и связываются с рецепторами на мембране следующей клетки. Последнее чаще всего приводит к открытию в ней ионных каналов. Ионы Na⁺ проникают в цитоплазму, и весь процесс возбуждения повторяется в той же последовательности, что и в первом нейроне, а затем возбуждение через новый синапс передается третьему нейрону… Подробное описание процесса возникновения и передачи возбуждения в гигантском аксоне кальмара дали Ходжкин и Хаксли (оба – Нобелевская премия 1963 года). Синаптический механизм передачи возбуждения от одной клетки к другой еще в 1930-е годы открыли Лёви и Дейл (оба – Нобелевская премия 1936 года).

Нервная система состоит из огромного числа нервных цепей, каждая из которых выполняет свои функции. Как показал в 1960-е годы Кэйдел (Нобелевская премия 2000 года), новые следы в памяти возникают, благодаря изменению количества доступных для возбуждения (отрытия) ионных каналов в синапсах данной сети.

Таким образом, было известно, что существует быстрый обмен ионами через клеточную мембрану. Однако, чтобы объяснить, как именно работает ионный канал, необходимо было научиться регистрировать, как именно канал открывается и закрывается. Этот процесс казался неуловимым, так как ионный ток через единичный ионный канал чрезвычайно мал. К тому же, мелкие молекулы ионных каналов плотно встроены в клеточную мембрану и потому труднодоступны для изучения.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В 1970-е годы Нейер и Сакман добились успеха в преодолении этих трудностей. Они создали тончайший стеклянный микроэлектрод, диаметр кончика которого составлял всего несколько микрометров. Когда такой микроэлектрод входит в соприкосновение с клеточной мембраной, между ними возникает плотный контакт. После этого обмен ионами между внутренней и наружной частью пипетки может происходить только через ионный канал во фрагменте мембраны, охваченном кончиком микроэлектрода.

Внутреннюю часть пипетки через электронный усилитель соединяют с регистратором, который показывает электрический ток, протекающий по ионному каналу. Похожие устройства многократно создавали и до Нейера и Сакмана. Принципиальное отличие их методики состояло в том, что, благодаря применению метода фиксации потенциала (пэтч-кламп) они добились регистрирации чрезвычайно малых электрических токов (порядка 1 пА, и продолжительностью в несколько миллионных долей секунды), проходящих через одиночный ионный канал. Такая методика позволяла изучать изменение формы канала, то есть саму основу процесса, регулирующего ток ионов.

Ионные каналы состоят из единичных молекул или молекулярных комплексов, которые пронизывают клеточную мембрану насквозь. Диаметр канала так мал, что соответствует диаметру единичного иона (примерно 0,5 нм). Нейер и Сакман выяснили, что существуют различные типы ионных каналов. Некоторые из них пропускают только положительно заряженные ионы (Na⁺, К⁺, Са²⁺), другие – только отрицательно заряженные ионы (СГ). Нейер и Сакман открыли, чем именно обусловлено это различие. Одна из причин – диаметр ионного канала, который соответствует диаметру конкретного иона. В одном типе каналов имеются также два кольца, состоящие из положительно или отрицательно заряженных аминокислот. Они образуют ионный фильтр, пропускающий только ионы с противоположным зарядом.

Рядом с каналом может находиться рецептор, обращенный в межклеточную жидкость. Когда сигнальная молекула (например, нейротрансмиттер или гормон) связывается с этим рецептором, канал открывается. В канале может быть сегмент, чувствительный к изменению мембранного потенциала, он также может открывать ионный канал.

Нервные, железистые и некоторые другие клетки постоянно синтезируют различные сигнальные вещества (трансмиттеры, гормоны и др.) и запасают их в специальных везикулах (пузырьках), окруженных мембраной. При возбуждении клетки везикулы перемещаются к ее поверхности. Клеточная и везикулярная мембраны сливаются, после чего молекулы сигнального вещества выходят в межклеточную жидкость. В своем стремлении к совершенству Нейер дошел до того, что сумел зарегистрировать факт слияния одиночной везикулы с клеточной мембраной.

Нейер и Сакман также использовали микроэлектрод для введения в клетку различных веществ, и таким образом смогли исследовать звенья секреторного процесса в самой клетке. Так были определены механизмы, лежащие в основе секреции инсулина. Уровень глюкозы в крови отражается на концентрации глюкозы внутри инсулин-образующих клеток, которые, в свою очередь, регулируют уровень аденозинтрифосфата (АТФ) – богатого энергией вещества. Молекула АТФ непосредственно действует на определенный тип ионных каналов, который контролирует мембранный потенциал клетки. Затем изменение мембранного потенциала оказывает опосредованное влияние на другие ионные каналы, которые пропускают ионы кальция внутрь клетки, а те запускают секрецию инсулина. При диабете секреция инсулина нарушена. Лекарства, используемые для стимуляции инсулиновой секреции, действуют непосредственно на АТФ-зависимые ионные каналы.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Нейер и Сакман объяснили, как именно работают различные участки молекулы или молекул ионных каналов. Их методы используются тысячами ученых по всему миру. Строго говоря, эти методы произвели революцию в области клеточной биологии. Характерно и то, что практически все клетки функционируют сходным образом. Фактически сама жизнь человека и большинства животных начинается с изменения мембранного потенциала: как только сперматозоид сливается с яйцеклеткой, ее ионные каналы активируются. Возникающее при этом изменение заряда мембраны препятствует присоединению другого сперматозоида. Все клетки – нервные, железистые и клетки крови – имеют характерное именно для них сочетание ионных каналов, которое делает их способными выполнять свои специфические функции.

Работы Нейера и Сакмана изменили также понимание этиологии различных заболеваний, открыли путь к созданию новых, более специфических лекарственных препаратов. Как стало ясно механизм развития многих заболеваний связан полностью или частично с нарушением регуляции ионных каналов, а потому и лекарства, разрабатываемые для лечения этих недугов, должны оказывать прямое действие на ионные каналы. Так в 1980-е годы было выявлено участие натриевых и калиевых каналов – в развитии эпилепсии, кальциевых каналов – в некоторых заболеваниях сердечно-сосудистой системы. С помощью методики Нейера и Сакмана стало возможным создавать лекарственные препараты для достижения оптимального воздействия на определенные ионные каналы, играющие важную роль в возникновении данного заболевания. Так патологическую тревожность лечат препаратами, действующими на один из типов тормозных ионных каналов в головном мозгу. Алкоголь, никотин и другие яды действуют на другие группы ионных каналов.

БИОГРАФИИ:

НЕЙЕР

Нейер родился 20 марта 1944 года в Ландсберге, Германия, в семье Франца Ксавера Нейера (Franz Xaver Neher) и Элизабет Пфейффер (Elisabeth Pfeiffer); его отец был управляющим молочной компанией. Это имело значение для снабжения продовольствием в военное время, в результате чего он не был призван на военную службу. Большую часть жизни до 1963 года Эрвин провел в Бюле – маленьком баварском городке в 70 км к западу от Мюнхена. Во время обучения в гимназии Эрвин обнаружил, что интересуется не только живыми существами, но и техническими и аналитическими задачами. Довольно скоро физика и математика стали его любимыми предметами. Он жадно читал о кибернетике, само название которой было шикарным словом в те времена, и изучал теорию возбуждения нервной ткани Ходжкина и Хаксли (оба – Нобелевская премия 1963 года). Эрвин решил стать биофизиком. В 1963 году он принялся за изучение физики в мюнхенской Высшей технической школе. Эта школа отличалась от типичных немецких университетов и имела довольно плотный график занятий, где лекции дополнялись большим количеством самостоятельной изыскательской работы студентов. Такое обучение сильно помогло Нейеру в его последующей исследовательской работе.

В 1966 году Нейер выиграл стипендию Фулбрайта для учебы в Висконсинском университете в Мадисоне. Нейер вернулся в Мюнхен в 1967 году и в поисках темы для диссертации на соискание степени доктора философии по биофизике, предпочтительно связанной с возбуждением нерва, обратился в Институт психиатрии Макса Планка, где изучались синаптические механизмы и ионные токи в мотонейронах улитки. Нейер с готовностью согласился работать методом фиксации потенциала на нейронах улитки и предложил использовать присасывающиеся пипетки для местного измерения плотности тока.

В годы работы в этой лаборатории Нейер познакомился с Сакманом, который в то время работал над докторской диссертацией. Сакман очень интересовался фундаментальными нейронными механизмами, которые они тогда изучали. Следуя своим научным интересам, Сакман решил отправиться в Лондон работать в биофизической лаборатории Каца (Нобелевская премия 1970 года). Нейер и Сакман встретились снова в Геттингене в 1973 году, где Нейер работал в физико-химической лаборатории, пытаясь произвести опыт с регистрацией единственного канала в искусственных мембранах. Сакман привнес в работу свой опыт обращения с нервно-мышечным соединением. В 1976 году они опубликовали первые результаты регистрации токов в отдельных ионных каналах. Вместе с другими сотрудниками они завершили разработку метода и усовершенствовали методики регистрации. После 1983 года интересы Нейера переместились с каналов к вызванной секреции гормонов и нейротрансмиттеров.

Как раз перед получением собственной лаборатории Нейер встретил свою будущую жену Еву-Марию Рур (Eva-Maria Ruhr). Они поженились в 1978 году, и у них родилось три сына и две дочери.

САКМАН

Сакман (Закман) родился 12 июня 1942 года, во время Второй мировой войны, в Штутгарте, Германия, в семье Бертольда и Аннемарии Сакман (Bertold, Annemarie Sakmann). Из-за бомбежек часть детства он провел в сельской местности Линдау, на озере Констанц. Учился в начальной школе, затем вернулся в Штутгарт, где закончил гимназию. В школе он интересовался только физикой, строил радиоуправляемые модели самолетов. Там же узнал о кибернетике и ее возможном приложении к биологии. Интерес к физическому описанию живых систем привел его в Тюбингенский университет. Сакман защитил докторскую диссертацию в области электрофизиологии, которая, казалось, была самой близкой к технике частью физиологии. В то время биологическая кибернетика очаровывала многих студентов-биологов и физиков. Отто Крейтцфельдт (Otto Creutzfeldt) в Институте Крепелина в Мюнхене принял Сакмана в докторантуру для работы по электрофизиологическим основам распознавания изображений. После трех лет экспериментальной работы на кошках по нейрофизиологии адаптации к видимой части спектра Сакман понял, что центральная нервная система слишком трудна для понимания. На летних курсах Каца (Нобелевская премия 1970 года) по нервно-мышечной передаче Закман заинтересовался работой лаборатории и узнал от Нейера о методе фиксации потенциала в нейронах улитки. Он переехал в Лондон, чтобы поработать в Университетском колледже над механизмами нервно-мышечной передачи.

Жена Сакмана Кристиана (Christiane Sakmann) родила двух сыновей и дочь.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Нейера:

Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres // Nature. 1976. V. 260. N. 5554. P. 799–801 (with B. Sakmann);

Single-channel Recording. New York, 1995 (with B. Sakmann)

Работы Сакмана:

Single-channel currents recorded from membrane of denervated frog muscle fibres // Nature. 1976. V. 260. N. 5554. P. 799–801 (with E. Neher);

Single-channel Recording. New York, 1995 (with E. Neher).

О них:

Aldhous P. Nobel Prize: Patch clamp brings honour//Nature. 1991. V. 353. N. 6344. P. 487;

Barinaga M. Ion channel research win a physiology Nobel. Neher and Sakmann’s «patch clamp» method has revolutionized neuroscience and cell biology in the past 15 years // Science. 1991. V.254.N. 5030. P. 380;

Ezzell C. Cell channel finders gamer medical Nobel//Sci. News. 1991. V. 140.N. 15.P.231;

Dagani R. Ion channels: Discoverers win physiology Nobel // Chem. Eng. News. 1991. V. 69. N. 41. P. 4–5.

Физиология клетки и физиологическая химия

ЭДМОНД Х. ФИШЕР, США и Швейцария

(EDMOND H. FISCHER)

1920

ЭДВИН Г. КРЕБС, США

(EDWIN G. KREBS)

1918

1910

1929

1931

1937

1943

1947 (а)

1953

1955

1964

1971

1974

1985

1991

1992

1994

1999

ФОРМУЛИРОВКА НОБЕЛЕВСКОГО КОМИТЕТА: «за открытия, касающиеся обратимого фосфорилирования белков как биологического регуляторного механизма».

СУТЬ ОТКРЫТИЯ: за открытие роли фосфорилирования белков как связующего звена между вторичными посредниками и конкретными биохимическими реакциями.

ПРЕДЫСТОРИЯ

Белки, или протеины (греч. protos — первый), – одни из главных компонентов любого живого организма, от вируса до человека. Крупные (молекулярная масса десятки-сотни килодальтон) молекулы белков состоят из остатков аминокислот, соединенных в длинную цепочку, которая многократно закручена вокруг себя самой наподобие клубка ниток. Эта сложная форма белковой молекулы определяет ее функции: изменение структуры (конформации и электрического заряда молекулы) влечет за собою изменение ее химических свойств.

Ферменты (лат. fermentum — брожение), или энзимы (от греч. en — внутри и zyme – дрожжи, закваска) – биологические катализаторы химических реакций, по химической природе – белки. Каждый фермент катализирует превращение одного вещества или одной группы веществ. Тысячи таких белков-ферментов регулируют все реакции живого организма: скорость метаболизма, рост и деление клеток, высвобождение гормонов и сокращение мышц.

Чтобы мышца сократилась, она должна получить энергию в форме глюкозы. Запас глюкозы хранится в мышцах и в печени в виде полимера гликогена. Когда требуется энергия для мышечного сокращения, часть гликогена расщепляется до глюкозы, и та окисляется. Реакция расщепления гликогена катализируется (ускоряется) ферментом фосфорилазой, открытой Карлом и Герти Кори (оба – Нобелевская премия 1947 года). Было установлено, что активность фосфорилазы регулируется какими-то мелкими молекулами.

В 1960-е годы Сазерленд (Нобелевская премия 1971 года) открыл существование в клетке универсального регулятора (вторичного посредника) – циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Когда какой-либо гормон или другая сигнальная молекула связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеточной мембраны, в ней активируются G-белки, они активируют фермент аденилатциклазу. а та способствует образованию цАМФ. Циклический АМФ передает сигнал биохимическим реакциям внутри клетки, например, ускоряет синтез конкретного белка, вызывает сокращение клетки и т. и. Позднее были открыты и другие вторичные посредники: циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), инозитолтрифосфат, ионы кальция. Однако механизм передачи сигнала от вторичных посредников биохимическим процессам известен не был.

При инфекционных заболеваниях иммунная система активируется антигенами – чужеродными веществами. Макрофаги транспортируют составные части поглощенных ими антигенов. Бенасерраф, Доссе и Снелл (все – Нобелевская премия 1980 года) установили: чтобы распознать переносимые антигены, специализированные лимфоциты входят в контакт с макрофагами с помощью особого поверхностного белка, механизм действия этого контакта предстояло выяснить.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ

В середине 1950-х годов Фишер и Эдвин Кребс изучали энергетическое обеспечение процесса мышечного сокращения – превращение гликогена в глюкозу. Они установили, что от аденозинтрифосфата (АТФ) отделяется фосфатная группа и с помощью фермента протеинкиназы присоединяется к молекуле фосфорилазы, в результате чего фосфорилаза активируется и расщепляет гликоген до глюкозы. Фишер и Кребс также установили, что в клетке присутствует и протеин-фосфатаза — фермент, действующий в противоположном направлении: он ускоряет реакцию дефосфорилирования (отнятия фосфатной группы) фосфорилазы, что ведет к снижению ее активности. Таким образом, количество фосфатных групп, связаных в данный момент с белком, например, с фосфорилазой, определяется соотношением активностей киназы и фосфатазы.

Совокупность этих двух противоположно направленных процессов – фосфорилирования и дефосфорилирования – получила название обратимого фосфорилирования белков. Такая система реакций позволяет организму быстро и точно регулировать поступление глюкозы в кровь.

Позднее Кребс показал, что через специфическую протеинкиназу опосредуется и действие вторичного посредника – цАМФ. В результате этих открытий стала понятной последовательность событий, обеспечивающих начало мышечного сокращения. Мозг, посылая команды к скелетным мышцам на сокращение, одновременно стимулирует выброс гормонов в кровь и нейротрансмиттеров – в пространство синаптических щелей. Эти вещества связываются со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности мышечных клеток. В результате такого связывания в клеточной мембране активируются G – белки, они активируют аденилатциклазу, и та ускоряет образование цАМФ. Циклический АМФ активирует протеинкиназу, она переносит фосфатную группу от АТФ к фосфорилазе и тем самым ее активирует. Активная фосфорилаза ускоряет расщепление хранящегося в мышцах гликогена до глюкозы, глюкоза окисляется и дает энергию для мышечного сокращения.

Когда уровень глюкозы в крови увеличивается, высвобождение гормонов и нейротрансмиттеров затормаживается, стимуляция прекращается, протеинфосфатаза подавляет активность фосфорилазы и, тем самым, расщепление гликогена. Уровень глюкозы снижается – равновесие восстанавливается.

В мышечных клетках ионы кальция Са²⁺ являются фактором сопряжения между электрическим и механическим процессами: потенциалы действия, приходящие по нервному волокну, вызывают в мышце выход ионов кальция из специальных депо, изменение конформации тропонина, соединение головки фосфорилированного миозина с актином и его конформационному «сгибанию», в результате чего мышца сокращается. Одновременно ионы кальция также запускают реакции фосфорилирования, так что мышца получает требуемую энергию.

Шаг за шагом продвигались Фишер и Кребс в исследовании обратимого фосфорилирования белков и постепенно убедились, что открыли механизм, оказывающий влияние не только на расщепление гликогена, но и вообще на все функции клеток. Позднее другие исследователи находили все новые и новые протеинкиназы и соответствующее количество фосфатаз. Подсчитано, что примерно 1 % всего генома составляют гены, кодирующие протеинкиназы. Эти киназы и фосфатазы регулируют функцию большей части тех тысяч белков, что находятся в клетке.

В результате фосфорилирования/дефосфорилирования разнообразных белков в клетке могут измениться следующие свойства и процессы:

– чувствительность рецепторов к гормонам и трансмиттерам;

– форма клетки и ее двигательная активность;

– синтез белков в рибосомах;

– экспрессия генов;

– высвобождение гормонов и трансмиттеров из их запасов в везикулах;

– активность ферментов, управляющих метаболизмом;

– рост клеток.

Фишер показал, что белок в мембране лимфоцитов, с помощью которого они взаимодействуют с макрофагами в процессе распознавания переносимых последними антигенов, работает как фосфатаза, запускающая каскад новых фосфорилирующих ферментов (некоторые из них были открыты Эдвином Кребсом). В конечном счете, возросшее количество специфических лимфоцитов оказывается вовлеченным в борьбу с инфекцией.

Реакцию отторжения пересаженного органа, как известно, подавляют с помощью антибиотика циклоспорина, который вмешивается в реакцию фосфорилирования, инактивируя фосфатазный кальциневрин — фермент, необходимый для роста и развития лимфоцитов, атакующих трансплантат.

Таким образом, активация иммунного ответа представляет собой яркий пример действия системы обратимого фосфорилирования. Она показывает: (а) как каскад реакций фосфорилирования усиливает первоначальный сигнал; (б) насколько реакции фосфорилирования и дефосфорилирования тесно взаимосвязаны; и (в) как лекарственные препараты, влияющие на реакции фосфорилирования, используются для спасения трансплантатов от отторжения.

Иногда, например, при хронической миелолейкемии, процесс фосфорилирования белков участвует и в развитии злокачественной опухоли. Ядерная ДНК содержит сотни потенциальных онкогенов. В норме они производят белки, участвующие в регуляции роста клеток, однако мутация может вызвать образование белков, которые приводят к злокачественному росту, и в некоторых случаях за это ответственна неправильно регулируемая активность протеинкиназы.

ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА

Фишер и Эдвин Кребс открыли еще одно важнейшее звено в цепочке событий, с помощью которых гормоны и трансмиттеры управляют жизненными процессами. В 1994 году Нобелевской премии были удостоены Гилман и Родбелл за открытие в клеточной мембране G-белков, действующих как передатчики сигналов от рецептора к системе вторичных посредников. В результате появилась стройная система представлений, описывающая всю цепочку событий, которые происходят в клетке – от связывания гормона (трансмиттера) с мембранным рецептором до изменения формы клетки, экспрессии генов, синтеза белков и скорости обменных процессов.

Поскольку обратимое фосфорилирование имеет отношение почти ко всем жизненноважным процессам, дисбаланс между киназами и фосфатазами может вызвать нежелательные тканевые реакции и даже заболевания. Кровяное давление, воспаление и передача сигналов в нервной системе регулируются различными гормонами и трансмиттерами, а их действие на внутриклеточные процессы, в свою очередь, осуществляется при участии киназ и фосфатаз. Растет количество лекарственных препаратов – активаторов и ингибиторов фосфорилирования.

БИОГРАФИИ:

ФИШЕР

Эдмонд Генри Фишер родился 6 апреля 1920 года в Шанхае, Китай. Его отец Оскар Фишер (Oscar Fischer) прибыл туда из Вены после получения степени доктора права. Его мать Рени Таперно (Renee Tapernoux) приехала в Китай из Франции. В возрасте семи лет Эдмонд и двое его старших братьев были отправлены в швейцарскую школу-интернат Ла Шатьенери. В школе Эдмонд на всю жизнь подружился со совоим одноклассником У. Хауденшильдом (W. Haudenschild). Они вместе решили, что один из них должен пойти в науку, а другой в медицину, чтобы вместе они могли исправить все беды мира. Кроме того, Фишер вынес из школы любовь к классической музыке. Он хотел стать микробиологом, но ему отсоветовал Фернан Шода (Fernand Chodat), профессор бактериологии, который сказал, что у бактериологии в Швейцарии нет будущего, и посоветовал Фишеру изучать химию. Фишер поступил на химический факультет Швейцарского университета в начале Второй мировой войны. Два года изучения количественной неорганической химии показались ему бесконечными, пока, наконец, не начался курс органической химии, которая интересовала Фишера значительно больше. Он стремился получить две специальности – стать химиком и биологом. Диссертацию он подготовил в 1947 году под руководством Курта X. Мейера (Kurt Н. Meyer), заведующего кафедрой органической химии, который исследовал полисахариды ферментными методами. Однако, эта область была в те годы в Европе в зачаточном состоянии. Два события ускорили отъезд Фишера в США: безвременная кончина Мейера и риск упустить американскую иммиграционую визу. Он отправился в Калифорнийский политехнический институт в постдокторантуру и одновременно получил приглашение в Сиэтл от Ганса Нейрата (Hans Neurath), заведующего кафедрой биохимии в университете Вашингтона. Медицинская школа в Сиэтле находилась в живописном месте, напоминающем Швейцарию, и Фишер принял приглашение. Через шесть месяцев после прибытия он начал работу с Эдвином Кребсом по гликогенфосфорилазе и аденозинмонофосфату. Эту задачу решили не они, но, работая, Фишер и Эдвин Кребс осознали значение фосфорилирования/ дефосфорилирования.

У Фишера двое сыновей от первой жены Нелли Гагно (Nelly Gagnaux), умершей в 1961 году В 1963 году он женился на Беверли Буллок (Beverley Bullock) из Калифорнии.

КРЕБС

Эдвин Герхард Кребс родился 6 июня 1918 года в Лансинге, Айова, США, третьим из четырех детей Уильяма Карла Кребса (William Carl Krebs) и его жены Луизы Элен Штегеман (Louise Helen Stegeman). Когда Эдвину было шесть лет, его семья переехала в Гринвилл, Иллинойс. Он учился в местной школе, где отнюдь не считался способным ребенком. Неожиданная смерть отца ограничила финансовые возможности семьи и привела ее в 1933 году в Урбану, Иллинойс, где два старших брата Эдвина уже учились в университете. В период с 1933 до 1940 год в Урбане Эдвин закончил последние три года средней школы и тоже поступил в университет на химический факультет.

Решение стать ученым, как он сам говорил, возникло у него не из желания исследовать неизвестное, а из возможности иметь в будущем хорошую зарплату. К началу четвертого года обучения Кребс получил степень по органической химии и поступил в Медицинскую школу Вашингтонского университета в Сент-Луисе, Миссури, которая оказалась превосходным местом, где Кребс мог получать классическое медицинское образование и в то же время заниматься исследованиями. Там он начал работу с ферментом фосфорилазой. Годы учебы (1940–1943) пришлись на военное время, и хотя Кребс вел некоторую студенческую научную работу, его основным занятием должна была стать служба военного врача. После окончания медицинской школы он 18 месяцев обучался в отделении терапии в госпитале Барнса в Сент-Луисе, а затем служил врачом в военном флоте. После демобилизации в 1946 году Кребс возвратился Сент-Луис с намерением стать терапевтом, однако удачно попал в постдокторантуру к Карлу и Герти Кори (оба – Нобелевская премия 1947 года). Два года в их лаборатории Эдвин Кребс изучал взаимодействие протамина с фосфорилазой мышцы кролика и настолько заинтересовался биохимией, что решил остаться в этой области. В 1948 году Эдвин Кребс переехал в Сиэтл на должность профессора биохимии университета Вашингтона. В 1950 году Нейрат стал первым постоянным заведующим кафедрой биохимии в этом университете и начал создавать то, что должно было стать одной из самых больших кафедр в стране. Акцент был сделан на белковой химии и энзимологии, и это обеспечило превосходную среду для исследований. Через пять лет работы Эдвина Кребса на кафедре туда пришел Фишер, вместе с которым они начали работу с фосфорилазой, положив начало исследованиям, удостоенным Нобелевской премии.

В годы работы в госпитале Барнса Эдвин Кребс встретил свою будущую жену Виргинию Фреч (Virginia Freeh), которая была медсестрой. Они поженились в 1945 году. У них сын и две дочери.

ЛИТЕРАТУРА

Работы Фишера:

Cell signaling by protein tyrosine phosphorylation // Adv. Enzyme. Regul. 1999. V. 39. P. 359–369;

Cellular regulation by protein phosphorylation: a historical overview // Biofactors. 1997. V. 6. N 3.P. 367–374;

Protein tyrosine phosphatases: a diverse family of intracellular and transmembrane enzymes// Science. 1991. V. 253. N. 5018. P. 401–406.

Работы Кребса:

Protein Phosphorylation ⁄ V. 8. Book A and B. Cold Spring Harbor, New York, 1981 (with О. M. Roseu);

Intracellular Signal Transduction. San Diego, California, 1996 (with others).

О них:

Andersson К. Nobel Prize given for work on protein phosphorylation // Nature. 1992. V. 359. N. 6396. P. 570;

Marx J. Medicine: A signal contrbution to cell biology / Nobel Prizes: U. S. researches gather a bumper crop of laurels // Science. 1992. V. 258. N. 5082. P. 542–543.

Pendick D. Research on cell-control path gains Nobel // Sci. News. 1992. V. 142. N. 16. P. 263;

Baum R., Borman S. Marcus wins chemistry Nobel. Two biochemists take medicine prize // Chem. Eng. News. 1992. V. 70. N. 42. P. 6–7.